化學物質的毒理機制

1、第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 第二節(jié)第二節(jié) 化學毒物毒作用的分子機制化學毒物毒作用的分子機制 第三節(jié)第三節(jié) 化學物質的結構與毒性的關系化學物質的結構與毒性的關系第五章第五章 化學物質的毒理機制化學物質的毒理機制中毒是有毒化學物與機體交互作用，導中毒是有毒化學物與機體交互作用，導致機體的功能或結構產生不良改變的結致機體的功能或結構產生不良改變的結果，這些改變除與機體本身的屬性有關果，這些改變除與機體本身的屬性有關外，主要取決于化學物暴露的程度與途外，主要取決于化學物暴露的程度與途徑。徑。 研究毒性機制應明確以下幾點研究毒性機制應明確以下幾點1.毒性效應是由毒物引起正常細胞發(fā)生生理和毒性效應是由毒物引

2、起正常細胞發(fā)生生理和生化改變的結果生化改變的結果2.毒性效應的程度除毒物本身外，還與劑量及毒性效應的程度除毒物本身外，還與劑量及靶部位有關靶部位有關3.靶組織和靶器官具有代償能力，可超常發(fā)揮靶組織和靶器官具有代償能力，可超常發(fā)揮解毒功能解毒功能4.毒效應包括一般毒性效應和特殊毒性效應毒效應包括一般毒性效應和特殊毒性效應產生毒性可能的途徑產生毒性可能的途徑1 吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄2 與靶分子相互作用與靶分子相互作用3 細胞功能失調損傷細胞功能失調損傷4 細胞修復功能失調細胞修復功能失調化學毒物毒 性毒性機制涉及多個層次和步驟毒性機制涉及多個層次和步驟毒物被轉運到一個或多個

3、靶部位毒物被轉運到一個或多個靶部位毒物或代謝產物與內源性靶分子相互作用毒物或代謝產物與內源性靶分子相互作用細胞結構與功能紊亂細胞結構與功能紊亂啟動細胞或分子水平修復啟動細胞或分子水平修復毒物引起的靶分子結構改變或功能紊亂超過修復能毒物引起的靶分子結構改變或功能紊亂超過修復能力或修復本身障礙時，即產生毒性效應力或修復本身障礙時，即產生毒性效應第二節(jié)第二節(jié) 化學物質毒作用的分子機制化學物質毒作用的分子機制 一、細胞膜損傷一、細胞膜損傷Schematic of typical animal cell. Organelles: (1) nucleolus (2) nucleus (3) ribosom

4、e (4) vesicle,(5) rough endoplasmic reticulum (ER), (6) Golgi apparatus, (7) Microtubule, (8) smooth ER, (9) mitochondria, (10) vacuole, (11) cytoplasm, (12) lysosome, (13) centrioles l 許多環(huán)境因素作用于細胞膜，引起細胞膜結構和功能的改變。膜成分的改變膜成分的改變膜脂流動性的改變膜脂流動性的改變膜上酶的活性膜上酶的活性膜通透性的改變膜通透性的改變四氯化碳導致大鼠肝細胞膜四氯化碳導致大鼠肝細胞膜磷脂和膽固醇含量下

5、降磷脂和膽固醇含量下降DDT、對硫磷引起紅細胞膜、對硫磷引起紅細胞膜脂流動性降低；乙醇引起肝脂流動性降低；乙醇引起肝細胞線粒體膜脂流動性增高細胞線粒體膜脂流動性增高有機磷化合物與紅細胞膜上有機磷化合物與紅細胞膜上的乙酰膽堿酯酶共價結合的乙酰膽堿酯酶共價結合主要是膜蛋白的改變，如重主要是膜蛋白的改變，如重金屬與膜蛋白上的巰基、羰金屬與膜蛋白上的巰基、羰基、氨基、磷酸基等的作用基、氨基、磷酸基等的作用二、化學毒物對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響二、化學毒物對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響1.細胞內鈣穩(wěn)態(tài)細胞內鈣穩(wěn)態(tài) 離子鈣又分為細胞內離子鈣又分為細胞內Ca2+和細胞外和細胞外Ca2+。 在細胞靜息狀態(tài)下細胞內游離的在細胞靜息

6、狀態(tài)下細胞內游離的Ca2+僅為僅為10-7mol/L，而，而細胞外液細胞外液Ca2+則達則達10-3mol/L。當細胞處于興奮狀態(tài)，第。當細胞處于興奮狀態(tài)，第一信使轉遞信息，則細胞內游離一信使轉遞信息，則細胞內游離Ca2+迅速增多可達迅速增多可達10-5mol/L，此后再降低至，此后再降低至10-7mol/L，完成信息轉遞循環(huán)。，完成信息轉遞循環(huán)。認為認為Ca2+是體內第二信使是體內第二信使。上述。上述Ca2+濃度的變化過程呈濃度的變化過程呈穩(wěn)態(tài)狀，稱為穩(wěn)態(tài)狀，稱為細胞內鈣穩(wěn)態(tài)細胞內鈣穩(wěn)態(tài)。 一、細胞內鈣穩(wěn)態(tài)一、細胞內鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下，細胞內鈣穩(wěn)態(tài)是由質膜正常情況下，細胞內鈣穩(wěn)態(tài)是由質膜Ca

7、2+轉位轉位酶和細胞內鈣池系統共同操縱控制的。酶和細胞內鈣池系統共同操縱控制的。 激動劑刺激引起細胞激動劑刺激引起細胞Ca2+動員，可調節(jié)細胞的多動員，可調節(jié)細胞的多種生物功能，包括肌肉收縮、神經轉導、細胞分種生物功能，包括肌肉收縮、神經轉導、細胞分泌、細胞分化和增殖。泌、細胞分化和增殖。Ca2+在細胞功能的調節(jié)中在細胞功能的調節(jié)中起了一種信使作用，負責將激動劑的刺激信號傳起了一種信使作用，負責將激動劑的刺激信號傳給細胞內各種酶反應系統或功能性蛋白。給細胞內各種酶反應系統或功能性蛋白。鈣離子在細胞中有重要的生理意義。鈣離子在細胞中有重要的生理意義。 2.鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制 細胞內

8、Ca2+濃度不可控制地持續(xù)升高，即是細胞內的鈣穩(wěn)態(tài)失調，這種紊亂或失調將破壞正常生命活動所必需的細胞內外Ca2+的瞬變，破壞各種細胞器的功能和細胞骨架結構，最終激活不可逆的細胞成分的分解代謝過程。l在毒理學中，發(fā)現細胞損傷和死亡與胞在毒理學中，發(fā)現細胞損傷和死亡與胞內鈣濃度增高有關。內鈣濃度增高有關。 l 細胞內鈣濃度不可控制地增高，從而產細胞內鈣濃度不可控制地增高，從而產生一系列反應，導致細胞損傷或死亡。生一系列反應，導致細胞損傷或死亡。 l鈣的濃度變化，可通過下列途徑造成細胞損鈣的濃度變化，可通過下列途徑造成細胞損傷：傷： 正常的激素和生長因子刺激的正常的激素和生長因子刺激的Ca2+信號的

9、受信號的受損。損。 鈣依賴性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂鈣依賴性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸內切酶。酶和核酸內切酶。 損傷細胞骨架損傷細胞骨架 損害線粒體損害線粒體 與細胞凋亡有關與細胞凋亡有關 l 三、自由基與氧化損傷三、自由基與氧化損傷1.自由基的產生和特點自由基的產生和特點2.活性氧系統活性氧系統3.自由基與脂質過氧化自由基與脂質過氧化4.污染物對機體自由基防衛(wèi)系統的影響污染物對機體自由基防衛(wèi)系統的影響自由基是具有不成對電子的原子、分子或離自由基是具有不成對電子的原子、分子或離子。主要因為化合物的共價鍵的耗能子。主要因為化合物的共價鍵的耗能均裂均裂而而產生，也可以通過產生，也

10、可以通過俘獲電子俘獲電子而產生。而產生。CH3H CH3+HCCl4+e CCl3+Cl-均裂電子俘獲1.1.自由基的產生和特點自由基的產生和特點v一個共價鍵化合物一個共價鍵化合物A-B,當它受到熱、輻射及超當它受到熱、輻射及超聲波等能量的作用時，共價鍵可能要斷裂，斷聲波等能量的作用時，共價鍵可能要斷裂，斷裂方式有兩種。裂方式有兩種。v 1. 共價鍵異裂共價鍵異裂 A B A + BA B A + B形成陽離子和陰離子形成陽離子和陰離子2. 共價鍵均裂共價鍵均裂形成兩個自由基形成兩個自由基 O2+eO2- 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基 O2+2e+2H+ H2O2 O2+3e +3H+ H

11、2O+OH.羥自由基羥自由基 O2+4e+4H+ 2H2O 自由基可以帶正電荷，也可以帶負電荷，自由基可以帶正電荷，也可以帶負電荷，也可以不帶任何電荷而成中性。也可以不帶任何電荷而成中性。自由基的特性：順磁性，順磁性， 生物化學反應活性高，半衰期極短，一般僅能生物化學反應活性高，半衰期極短，一般僅能以以s計。計。搶奪其他自由基或非自由基的電子搶奪其他自由基或非自由基的電子對人體造成的影響對人體造成的影響: 壞的方面壞的方面: OH使脂質過氧化產生使脂質過氧化產生 ROORH +OH R+H2OR+ O2 ROO好的方面好的方面: O2-殺死入侵病菌，信號傳導等作用殺死入侵病菌，信號傳導等作用N

12、ADPH + 2O2 NADP+ + H+ + 2 . O2 有連鎖反應，一般可分為有連鎖反應，一般可分為引發(fā)引發(fā)(initiation)、增殖增殖(propagation)及終止及終止(termination)三三個階段。個階段。有未成對電子，自由基和自由原子非常有未成對電子，自由基和自由原子非常的活潑，的活潑，通常無法分離得到通常無法分離得到。不過在許。不過在許多反應中，自由基和自由原子以中間體多反應中，自由基和自由原子以中間體的形式存在，盡管濃度很低，存留時間的形式存在，盡管濃度很低，存留時間很短很短 。習慣上以習慣上以“”表示不成對電子。表示不成對電子。 常見的自由基常見的自由基:1.

13、 O2- 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基 (superoxide）2. OH 羥基自由基羥基自由基 (hydroxyl radical) 3. NO 一氧化氮一氧化氮 (nitric oxide )4. ROO 脂質過氧化脂質過氧化自由自由基基自由基自由基 百病之源百病之源2.活性氧系統（活性氧系統（reactive oxygen species，ROS） 是指由氧化還原反應產生，并在其分是指由氧化還原反應產生，并在其分子上含有氧的一類化學性質非?；顫娢镔|子上含有氧的一類化學性質非?；顫娢镔|的總稱。的總稱。含有氧原子的自由基含有氧原子的自由基Ex: O2- & OH經化學反應而產生自由基的含

14、氧衍生物經化學反應而產生自由基的含氧衍生物Ex: H2O2 & HOClFe2+ + H2O2 Fe3+ +OH + OH-HOCl +O2- O2 + Cl- +OH活性氧系統活性氧系統1. O2- 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基 (superoxide）2. H2O2 過氧化氫過氧化氫 (hydrogen peroxide)(非自由基非自由基) 3. OH羥基自由基羥基自由基 (hydroxyl radical) 4. 1O2 單線態(tài)氧單線態(tài)氧 (Singlet oxygen)氧分子依次單電子還原流程圖氧分子依次單電子還原流程圖機體雖有多種途徑產生自由基，但并不機體雖有多種途徑產生自由基

15、，但并不是產生自由基就會對機體有損害作用。是產生自由基就會對機體有損害作用。 自由基產生只有超過抗氧化能力或機體自由基產生只有超過抗氧化能力或機體抗氧化能力降低時，才會造成損害作用?？寡趸芰档蜁r，才會造成損害作用。 這是因為機體有相應的防御機制。這是因為機體有相應的防御機制。自由基自由基不成對電子不成對電子靶靶自由基自由基抗氧化劑抗氧化劑完整完整被減化被減化被氧化被氧化破壞破壞自由基形成自由基形成機體抗氧化功能機體抗氧化功能自由基超過了自由基超過了機體的清除能機體的清除能力力自由基過多自由基過多自由基自由基適量適量過多過多機體損害作用機體損害作用發(fā)揮重要生理功能發(fā)揮重要生理功能抗氧化物機制

16、:生物體消除自由基或其他生物體消除自由基或其他ROIs的防衛(wèi)系統：的防衛(wèi)系統：內生性機制內生性機制:超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(superoxidedismutase) 簡稱簡稱SOD過氧化氫酶過氧化氫酶(catalase)谷胱甘肽過氧化酶谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase)還原性谷胱甘肽還原性谷胱甘肽（GSH）、尿酸等）、尿酸等超氧化物歧化酶催化的反應2O2-+2H+H2O2+O2 O2-是生物體多種生理反應中自然生成的中間產物，具有極強的氧化能力，是生物氧毒害的重要因素之一。 主要存在于真核細胞的胞漿中，線粒體中主要存在于真核細胞的胞漿中，線粒體中也含有也含有

17、GSH-Px可催化可催化H2O2和有機氫過氧和有機氫過氧化物還原，此過程需以化物還原，此過程需以GSH為輔基。為輔基。 此酶含有四個具有催化活性的硒原子。此酶含有四個具有催化活性的硒原子。O2H2GSSG2GSHOH2PGSH22XOHROHGSSG2GSHROO2PGSHX谷胱甘肽過氧化物酶催化的反應谷胱甘肽過氧化物酶催化的反應外生性機制外生性機制:抗氧化物抗氧化物如如Vitamin A、E、C、胡蘿卜素、胡蘿卜素食品添加劑食品添加劑中的丁基羥基甲苯（中的丁基羥基甲苯（BHT）、沒食子）、沒食子丙酸或乙氧基喹啉（丙酸或乙氧基喹啉（ethoxyquin）等抗氧化劑）等抗氧化劑藥品藥品中的許多帶

18、有中的許多帶有N、S的雜環(huán)化合物如吩噻嗪的雜環(huán)化合物如吩噻嗪基團、去甲烏藥堿等基團、去甲烏藥堿等中藥中藥中的五味子、蘆丁、甘草等中的五味子、蘆丁、甘草等 (1) 對多不飽和脂肪酸（對多不飽和脂肪酸（PUFA）的攻擊）的攻擊(2)對蛋白質分子的攻擊對蛋白質分子的攻擊 (3)對核酸和其他大分子的影響對核酸和其他大分子的影響3.自由基對生物大分子的損害作用自由基對生物大分子的損害作用（1）脂質過氧化損害：）脂質過氧化損害： 由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。 自由基的形成與脂質過氧化的關系自由基的形成與

19、脂質過氧化的關系 啟動階段啟動階段：由一些脂鏈側鏈：由一些脂鏈側鏈亞甲基碳亞甲基碳上奪去一個氫的化合物所啟動。上奪去一個氫的化合物所啟動。OH是最是最重要的脂質過氧化的誘導物。重要的脂質過氧化的誘導物。 RH +OH R+H2O發(fā)展階段發(fā)展階段：已形成的自由基將作為啟動子而產生新的自由已形成的自由基將作為啟動子而產生新的自由基，使反應發(fā)展下去。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數?；?，使反應發(fā)展下去。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數保持不變，一種自由基團可經多種反應轉變成另一種形式的自持不變，一種自由基團可經多種反應轉變成另一種形式的自由基團。去氫后的碳原子形成由基團。去氫后的碳原子形成中心自由基中心

20、自由基(L)。與脂質過氧。與脂質過氧化反應關系最重要的是脂質化反應關系最重要的是脂質過氧化自由基（過氧化自由基（ LOO ）和和脂脂質過氧化物質過氧化物的形成的形成（ LOOH ）。 R+ O2 ROO終止階段終止階段：只有兩個自由基相互作用，才能使自由基反應只有兩個自由基相互作用，才能使自由基反應鏈終止，消除自由基。鏈終止，消除自由基。脂質過氧化的后果：脂質過氧化的后果： 細胞器和細胞膜結構的改變和功能障礙細胞器和細胞膜結構的改變和功能障礙。脂質過氧化物的分解產物具有細胞毒性，其中特別有害脂質過氧化物的分解產物具有細胞毒性，其中特別有害的是一些不飽和醛類的是一些不飽和醛類。對對DNA影響：影

21、響： 一是脂質過氧化自由基和烷基自由基可引起一是脂質過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基，堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化；特別是鳥嘌呤堿基的氧化； 一是脂質過氧化物的分解產物，丙二醛可以共價結合一是脂質過氧化物的分解產物，丙二醛可以共價結合方式導致方式導致DNA鏈斷裂和交聯。鏈斷裂和交聯。 對低密度脂蛋白對低密度脂蛋白(LDL)的作用。的作用。 自由基對生物膜的損傷自由基對生物膜的損傷脂質過氧化反應及其脂質自由基的生成（LOOH、LOO 、LO）（2）蛋白質的氧化損傷）蛋白質的氧化損傷對脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：對脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：在在-位置上將一個氫原子除去，形

22、成位置上將一個氫原子除去，形成C-中心中心自由基，再加氧其上，生成自由基，再加氧其上，生成過氧基衍生物過氧基衍生物。后者分解成后者分解成NH3及及-酮酸，或生成酮酸，或生成NH3、CO2與醛類或羧酸，破壞脂肪族氨基酸的結構。與醛類或羧酸，破壞脂肪族氨基酸的結構。芳香氨基酸很少出現芳香氨基酸很少出現-除氫，而多出現羥除氫，而多出現羥基衍生物。后者可將苯環(huán)打開或在酪氨酸處基衍生物。后者可將苯環(huán)打開或在酪氨酸處交聯成二聚體。交聯成二聚體。由過渡金屬介導出現氧化損傷，主要通由過渡金屬介導出現氧化損傷，主要通過過Fenton反應。其損傷特點為部位特異性。反應。其損傷特點為部位特異性。因為，在蛋白質結構內

23、只有某個或幾個金因為，在蛋白質結構內只有某個或幾個金屬結合部位的氨基酸受到影響。屬結合部位的氨基酸受到影響。脂質過氧化的自由基中間產物作用，如脂質過氧化的自由基中間產物作用，如烷氧自由基烷氧自由基(LO)和過氧自由基和過氧自由基(LOO)，可與過氧化脂質緊密聯系的蛋白質反應?？膳c過氧化脂質緊密聯系的蛋白質反應。后果后果氧化的后果是凝集與交聯，或是蛋白質的氧化的后果是凝集與交聯，或是蛋白質的降解與斷裂，這主要取決于蛋白質成分的降解與斷裂，這主要取決于蛋白質成分的特征及自由基的種類。特征及自由基的種類。 （3）核酸的氧化損傷：）核酸的氧化損傷：堿基損傷堿基損傷 活性氧攻擊活性氧攻擊DNA的靶位點是

24、腺嘌呤與鳥嘌的靶位點是腺嘌呤與鳥嘌呤的呤的C8，嘧啶的，嘧啶的C5與與C6雙鍵。其可能的機制雙鍵。其可能的機制為：為：氧自由基直接作用于雙鍵部位，使之獲得一氧自由基直接作用于雙鍵部位，使之獲得一個加合基而改變其結構。個加合基而改變其結構。OH使脫氧核苷脫嘌呤，即自由基可使使脫氧核苷脫嘌呤，即自由基可使DNA鏈上出現無嘌呤或無嘧啶部位。鏈上出現無嘌呤或無嘧啶部位。OH可以自動從胸嘧啶的甲基中除去可以自動從胸嘧啶的甲基中除去H原子。原子。DNA鏈斷裂：鏈斷裂： uOH對對DNA的攻擊，主要針對的攻擊，主要針對DNA分子中的分子中的核糖部分，可能的位置在核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的分子中

25、核糖的3和和4碳位上，造成碳位上，造成DNA鏈的斷裂。鏈的斷裂。u自由基對胸腺嘧啶堿基作用，造成的損害經自由基對胸腺嘧啶堿基作用，造成的損害經修復酶切除，可產生類似的單鏈斷裂。修復酶切除，可產生類似的單鏈斷裂。u氧化應激可啟動細胞內的一系列代謝過程，氧化應激可啟動細胞內的一系列代謝過程，激活核酸酶，導致激活核酸酶，導致DNA鏈的斷裂。鏈的斷裂。DNA鏈斷裂在基因突變的形成過程中有重要意義。鏈斷裂在基因突變的形成過程中有重要意義。DNA鏈斷裂后，有下列途徑產生突變：鏈斷裂后，有下列途徑產生突變：uDNA鏈斷裂造成鏈斷裂造成部分堿基的缺失部分堿基的缺失；uDNA鏈斷裂后，正常的細胞將啟動修復過程，

26、多種鏈斷裂后，正常的細胞將啟動修復過程，多種酶可以辨別酶可以辨別DNA內異常，并通過切割、再合成、重合內異常，并通過切割、再合成、重合等途徑使之修復。如酶也受自由基破壞或功能難以達等途徑使之修復。如酶也受自由基破壞或功能難以達到修復的要求，可能造成被修復的到修復的要求，可能造成被修復的DNA堿基的錯誤摻堿基的錯誤摻入和錯誤編碼入和錯誤編碼；u可能引起可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。癌基因的活化，或抑癌基因的失活。4.污染物對機體自由基防衛(wèi)系統的影響一些污染物可損害有些自由基防衛(wèi)系統，從而使自一些污染物可損害有些自由基防衛(wèi)系統，從而使自由基積累，氧化損傷作用加強。由基積累，氧化損傷作用加

27、強。（1）重金屬）重金屬Pb2+、Cd2+、Ni2+以下兩類：以下兩類：通過與通過與GSH反應，將反應，將GSH氧化為氧化為GSHG，并形成，并形成還原性金屬，如還原性金屬，如Cr6+。金屬與GSH形成穩(wěn)定的復合體，干擾GSH與GSHG之間的正常轉化，從而影響細胞維持較高水平的GSH。例如，Pb2+、Cd2+、Hg2+、Ni2+、Ag+、Cu2+、Co2+等金屬離子與GSH相互作用后，在GSH的巰基、氨基酸殘基、羥基、-氨基酸中心或甘氨酸羥基等處形成金屬-谷胱甘肽復合物。（2）有機毒物）有機毒物 乙醇在肝臟中的代謝可伴隨有乙醇在肝臟中的代謝可伴隨有OH的產生，的產生，并進一步轉化為乙醛。并進一

28、步轉化為乙醛。 OH攻擊乙醇可促使攻擊乙醇可促使之生成乙醇自由基，后者可與肝臟內的之生成乙醇自由基，后者可與肝臟內的GSH反應，使之氧化成反應，使之氧化成GSHG，進而引起細胞氧，進而引起細胞氧化性損傷?；該p傷。（3）有害氣體和粉塵自由基有害氣體如O3、NO2、SO2、光氣、香煙煙霧、汽車尾氣、煤煙等所產生的肺毒作用也是由于形成高活性的自由基造成的氧氣型肺損傷。四、DNA損傷與修復機制1.DNA損傷與修復機制 哺乳動物細胞的巨大基因組很容易受到內源性和環(huán)境中DNA損傷因子的攻擊。這就需要通過DNA修復途徑切除和替換損傷的核苷酸，以對抗?jié)撛诘耐蛔冃纬珊图毎拘浴ｋ婋x輻射電離輻射氧自氧自由基由基

29、烷化劑烷化劑復制錯誤復制錯誤堿基類似物堿基類似物紫外線紫外線電離輻射電離輻射氧自氧自由基由基烷化劑烷化劑復制錯誤復制錯誤堿基類似物堿基類似物紫外線紫外線（1）DNA損傷損傷堿基損傷堿基損傷a堿基錯配堿基錯配烷化作用烷化作用 烷化劑提供甲基或乙基等烷基與烷化劑提供甲基或乙基等烷基與DNA共共價結合的過程。價結合的過程。常見的烷化劑有常見的烷化劑有烷基硫酸酯、烷基硫酸酯、N-亞硝基化合物、氮亞硝基化合物、氮芥和硫芥等環(huán)狀烷化劑和鹵代亞硝基脲芥和硫芥等環(huán)狀烷化劑和鹵代亞硝基脲等。等。甲基化甲基化甲基化甲基化堿基烷基化堿基烷基化鳥嘌呤鳥嘌呤 G胞嘧啶胞嘧啶 CO6-乙基鳥嘌呤乙基鳥嘌呤胸腺嘧啶胸腺嘧啶

30、烷化劑對烷化劑對DNA的損傷的損傷烷化劑對烷化劑對DNA的損傷的損傷烷化鳥嘌呤的糖苷鍵不穩(wěn)定，容易脫落形成烷化鳥嘌呤的糖苷鍵不穩(wěn)定，容易脫落形成DNA上的無堿基位點，復制時可以插入任何核上的無堿基位點，復制時可以插入任何核苷酸，造成序列的改變。苷酸，造成序列的改變。b平面大分子嵌入DNA鏈有些化合物，如9-氨基吖啶的致突變作用插入DNA的堿基對中，在DNA復制時，由于吖啶分子式較為扁平的分子，能結合到DNA的分子上，摻入臨近的堿基對，使它們分開，造成DNA鏈的歪斜，引起排列參差，產生兩個重組子，一個堿基對增多，一個堿基對減少，即造成堿基對的缺失或額外堿基對的插入。嵌入劑嵌入劑 吖啶橙、原黃素、

31、吖黃素等吖啶類染料吖啶橙、原黃素、吖黃素等吖啶類染料 嵌合到嵌合到DNA堿基對之間導致單個堿基對的插入或缺失，引堿基對之間導致單個堿基對的插入或缺失，引起移碼突變。起移碼突變。c堿基類似物、修飾劑對堿基類似物、修飾劑對DNA的損傷的損傷 人工合成的堿基類似物人工合成的堿基類似物如如5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5-氟尿氟尿嘧啶、嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，其結構與正常堿基相似，氨基腺嘌呤等，其結構與正常堿基相似，進入細胞后能替代正常堿基摻入到進入細胞后能替代正常堿基摻入到DNA鏈中而干鏈中而干擾擾DNA復制合成，例如復制合成，例如5-溴尿嘧啶的結構與胸腺溴尿嘧啶的結構與胸腺嘧啶十分相近，在酮式結構時與嘧

32、啶十分相近，在酮式結構時與A配對，但更容配對，但更容易成為烯醇式結構而與易成為烯醇式結構而與G配對，在配對，在DNA復制時導復制時導致致A-T轉換為轉換為G-C。ATABUABU*ATGBU*ATATGCGBU*5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶引起的突變引起的突變酮式酮式烯醇式烯醇式d堿基化學結構的改變或破壞堿基化學結構的改變或破壞 有的化學物可對堿基產生氧化作用，有的化學物可對堿基產生氧化作用，從而改變或破壞堿基的化學結構，有時還從而改變或破壞堿基的化學結構，有時還可以引起鏈的斷裂?？梢砸疰湹臄嗔?。主要改變核酸中核苷酸的化學組成，其作主要改變核酸中核苷酸的化學組成，其作用與用與DNA復制無關。復制無關

33、。堿基的脫氨基作用堿基的脫氨基作用 堿基的環(huán)外氨基有時堿基的環(huán)外氨基有時會自發(fā)脫落，從而胞嘧會自發(fā)脫落，從而胞嘧啶啶(C)變成尿嘧啶變成尿嘧啶(U)，腺，腺嘌呤嘌呤(A)變成次黃嘌呤變成次黃嘌呤(H)、鳥嘌呤（鳥嘌呤（G）變成黃嘌呤）變成黃嘌呤(X)等。復制時等。復制時,U與與A配配對、對、H和和X都與都與C配對就配對就會導致子代會導致子代DNA序列的序列的錯誤變化。錯誤變化。CUDNA鏈損傷鏈損傷a二聚體的形成細胞或機體受到紫外線刺激，會使DNA發(fā)生化學變化，主要是由于產生了環(huán)丁烷嘧啶二聚體和光產物。這些損傷可阻止DNA的復制，引起細胞死亡。當當DNA受到最易被其吸收波受到最易被其吸收波長長

34、(260 nm)的紫外線照射的紫外線照射時，同一條時，同一條DNA鏈上相鄰的鏈上相鄰的嘧啶以共價鍵連成二聚體，嘧啶以共價鍵連成二聚體，相鄰的兩個相鄰的兩個T、或兩個、或兩個C、或或C與與T間都可以間都可以環(huán)丁基環(huán)環(huán)丁基環(huán)(cyclobutane ring)連成二聚連成二聚體，其中最容易形成的是體，其中最容易形成的是T-T二聚體二聚體。同一條同一條DNA鏈上相鄰的嘧啶以共價鍵連鏈上相鄰的嘧啶以共價鍵連成嘧啶二聚體成嘧啶二聚體 二聚體引起的突變二聚體引起的突變 bDNA加合物的形成 DNA加合物的形成是活性化學物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復合物，通常很難用一般的化學或生物學的方法使其分離

35、。c DNA-蛋白質交聯物的形成烷化劑有兩類，一類是烷化劑有兩類，一類是單功能基烷化劑單功能基烷化劑，如，如甲基甲烷碘酸，只能使一個位點烷基化；另甲基甲烷碘酸，只能使一個位點烷基化；另一類是一類是雙功能基烷化劑雙功能基烷化劑，如化學武器氮芥、，如化學武器氮芥、硫芥等，一些抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、苯丁酸硫芥等，一些抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、絲裂霉素等，某些致癌物如二乙基亞氮芥、絲裂霉素等，某些致癌物如二乙基亞硝胺等均屬此類，其兩個功能基可同時使兩硝胺等均屬此類，其兩個功能基可同時使兩個位點烷基化，結果就能造成個位點烷基化，結果就能造成DNA鏈內、鏈內、DNA鏈間或鏈間或DNA與蛋白質間的交聯。

36、與蛋白質間的交聯。交聯作用交聯作用（2）DNA的修復細胞有一系列的細胞有一系列的DNA修復機制，它們構修復機制，它們構成對成對DNA損傷危害的防衛(wèi)機制，如果修損傷危害的防衛(wèi)機制，如果修復機制的獲得性或遺傳性缺陷使細胞基復機制的獲得性或遺傳性缺陷使細胞基因突變和惡化轉化率升高。因突變和惡化轉化率升高。光修復、切除修復、重組修復、光修復、切除修復、重組修復、SOS修復修復等。等。光修復光修復通過光修復酶催化完成的，僅需通過光修復酶催化完成的，僅需300600nm波長的輻射即可活化，普遍存波長的輻射即可活化，普遍存在于各種生物當中。在于各種生物當中。光復活（光復活（photoreactivation

37、） 可見光（可見光（300600nm）/光修復酶光修復酶 機理：可見光激活光復活酶，分解因紫機理：可見光激活光復活酶，分解因紫外線導致外線導致DNA分子上形成的嘧啶二聚體。分子上形成的嘧啶二聚體。 photolyase （300-600nm）T-TTT切除修復 細胞內的最重要的修復機制，主要由DNA聚合酶和連接酶進行修復。553353535353UvrABCPol I (或或和和）DNA連接酶連接酶5533核苷酸切除修復（核苷酸切除修復（NER）堿基切除修復（堿基切除修復（BER） -糖基化酶修復糖基化酶修復（1）糖基化酶切斷糖苷鍵，）糖基化酶切斷糖苷鍵，釋放出損傷堿基，產生釋放出損傷堿基，產

38、生AP位位點點（2）AP內切酶在內切酶在AP位點切位點切開磷酸二酯鍵開磷酸二酯鍵（3）外切酶進一步切割）外切酶進一步切割（4）DNA聚合酶、聚合酶、DNA連連接酶填充缺口接酶填充缺口5353B*53AP siteAP site53DNA glycosylaseDNA glycosylase53APAP內切核酸酶內切核酸酶5353535533進一步酶切進一步酶切Pol Pol RecAAB 受損傷的受損傷的DNA鏈復制時，產生的子代鏈復制時，產生的子代DNA在損傷的對應部位出現缺口。在損傷的對應部位出現缺口。 重組修復重組修復Recombination repairingAB 完整的另一條母鏈完

39、整的另一條母鏈DNA與有缺口的子鏈與有缺口的子鏈DNA進行重組交換，將母鏈進行重組交換，將母鏈DNA上相應的片上相應的片段填補子鏈缺口處，而母鏈段填補子鏈缺口處，而母鏈DNA出現缺口。出現缺口。DNA pol、ligase 以另一條子鏈以另一條子鏈DNA為模板，經為模板，經DNA聚合酶聚合酶催化合成一新催化合成一新DNA片段填補母鏈片段填補母鏈DNA的缺口，的缺口，最后由最后由DNA連接酶連接，完成修補。連接酶連接，完成修補。使損傷限制在原來使損傷限制在原來的鏈上，不至影響的鏈上，不至影響新合成的新合成的DNA重組修復重組修復SOS修復（修復（SOS response） 一種能夠引起誤差的緊急

40、修復，是在無模板一種能夠引起誤差的緊急修復，是在無模板 DNA情況下誘導產生的修復作用。情況下誘導產生的修復作用。 特點：特點：1、DNA受到嚴重損傷、細胞處于危急狀態(tài)時所誘導的一受到嚴重損傷、細胞處于危急狀態(tài)時所誘導的一種種DNA修復方式修復方式2、修復結果只是能維持基因組的完整性，提高細胞的生、修復結果只是能維持基因組的完整性，提高細胞的生成率，但留下的錯誤較多，故又稱為錯誤傾向修復成率，但留下的錯誤較多，故又稱為錯誤傾向修復（error-prone repair），使細胞有較高的突變率。），使細胞有較高的突變率。 母鏈SOS修復復制過程中的SOS修復基因是遺傳信息的儲藏、傳遞基因是遺傳信

41、息的儲藏、傳遞與實現單位。與實現單位。所有生物基因組中的所有生物基因組中的DNA并不并不穩(wěn)定，很容易發(fā)生各種各樣的、穩(wěn)定，很容易發(fā)生各種各樣的、可以遺傳的改變，即基因突變可以遺傳的改變，即基因突變（Gene mutation）。）。2.基因突變機制基因突變機制由于核苷酸的增加或缺失，或在DNA復制或修復過程中一種核苷酸和另一種核苷酸的替換，都可導致DNA序列的改變，任何一種引起單個基因功能改變的上述分子變化成為基因突變。發(fā)生在生殖細胞的突變可以遺傳給下一代，發(fā)生于體細胞的突變可以遺傳給該細胞有絲分裂而產生的子代細胞。攜帶突變的生物個體或群體（或株系）成為突變體（mutant）。正是由于突變體中

42、DNA堿基序列的變化，因而產生了突變體的表型。突變點可能在基因內，該基因就稱為突變基因（mutant gene）。沒有發(fā)生突變的基因稱為野生型基因。基因突變的后果基因突變的后果功能喪失功能喪失 功能喪失可能是部分的或全部的。功能喪失可能是部分的或全部的。功能獲得功能獲得 很多機制可以產生功能獲得的顯性表現型。很多機制可以產生功能獲得的顯性表現型。癌癥發(fā)生癌癥發(fā)生 并非所有的突變都會導致疾病，一個正常細并非所有的突變都會導致疾病，一個正常細胞轉變成惡性腫瘤需要以多種特異性的突變胞轉變成惡性腫瘤需要以多種特異性的突變同時發(fā)生為條件。同時發(fā)生為條件。（1）單點突變（點突變）和多點突變）單點突變（點突

43、變）和多點突變單點突變單點突變 只有一個堿基對發(fā)生突變只有一個堿基對發(fā)生突變多點突變多點突變 兩個或兩個以上堿基對兩個或兩個以上堿基對轉換轉換：嘌呤和嘌呤之間的替換，或嘧啶和嘧啶：嘌呤和嘌呤之間的替換，或嘧啶和嘧啶之間的替換。之間的替換。顛換顛換：嘌呤和嘧啶之間的替換：嘌呤和嘧啶之間的替換 原因：原因：1、DNA復制過程中的自發(fā)突變。此類引起突變的頻復制過程中的自發(fā)突變。此類引起突變的頻率很低。率很低。2、誘導突變。由于物理、化學原因，導致、誘導突變。由于物理、化學原因，導致DNA發(fā)生發(fā)生了改變。例如射線（紫外線，倫琴射線等）。了改變。例如射線（紫外線，倫琴射線等）。 Ex：鐮刀型紅細胞貧血鐮

44、刀型紅細胞貧血（ sickle-cell disease）是典）是典型的由于點突變引起的疾病型的由于點突變引起的疾病 鐮刀型紅細胞貧血血紅蛋白病血紅蛋白病鐮刀形細胞貧血癥鐮刀形細胞貧血癥（2）移碼突變）移碼突變是指是指DNA分子中分子中插入或缺失一個或兩個堿基插入或缺失一個或兩個堿基后引起后引起其后整個閱讀框架的改變。其后整個閱讀框架的改變。移碼突變不但改變了產物等的氨基酸組成，而且可移碼突變不但改變了產物等的氨基酸組成，而且可能使氨基酸的合成過早的終止。能使氨基酸的合成過早的終止。如果移碼突變發(fā)生在如果移碼突變發(fā)生在必需氨基酸必需氨基酸上，則發(fā)生此類突上，則發(fā)生此類突變的細胞或早期發(fā)育階段的

45、生物個體常常是致死性變的細胞或早期發(fā)育階段的生物個體常常是致死性的。如果插入或缺失三個堿基，則閱讀框不變，其的。如果插入或缺失三個堿基，則閱讀框不變，其產物常常有活性或部分活性。產物常常有活性或部分活性。TACGA ATCGGGTATTATGCT TAGCCCATAATACGA ATCGGGTATTATGCT TAGCCCATAACG染料分染料分子嵌入子嵌入復制復制插入一個堿基對插入一個堿基對移碼突變移碼突變（3）大段損傷）大段損傷也稱也稱DNA重排（重排（DNA rearrangement），指），指DNA序列上有較長的一段序列重排，包括大序列上有較長的一段序列重排，包括大段（一至數千個堿基

46、）的插入、缺失、取代、段（一至數千個堿基）的插入、缺失、取代、放大、復制和倒位。放大、復制和倒位。同義突變(same sense mutation)：密碼子發(fā)生改變, 但所編碼的氨基酸不變。例如：CUU CUC 亮氨酸 CUG（4）同義、錯義與無義突變）同義、錯義與無義突變錯義突變錯義突變（missense mutation）指DNA改變后mRNA中相應密碼子發(fā)生改變，編碼另一種氨基酸，使蛋白質中的氨基酸發(fā)生改變。錯義突變結果產生異常蛋白質和酶。但也有不少基因由于錯義突變產生部分降低活性和異質組分的酶，不完全抑制了催化反應，這種基因稱為漏出基因漏出基因（leaky gene）。）。有些錯義突變

47、不影響蛋白質或酶的生物活性，不表現出明顯的表型效應。由于一對或幾對堿基對的改變而使決定某一氨基酸的密碼子變成一個終止密碼子的基因突變叫無無義突變義突變 (nonsense mutation) 。酪氨酸的密碼子是UAC，置換突變使UAC變?yōu)槊艽a子UAG后翻譯便到此停止。亮氨酸的密碼子UUA，中間的U變?yōu)锳這樣一個堿基變化就會成為（終止密碼子）UAA。（5）正向突變和回復突變正向突變正向突變 野生型野生型突變體突變體回復突變回復突變:使突變體所失去的野生型性狀得到恢復使突變體所失去的野生型性狀得到恢復的第二次突變的第二次突變 野生型野生型突變體突變體野生型野生型就一個基因而言，回復突變率通常要比正

48、向突變率就一個基因而言，回復突變率通常要比正向突變率低，有的突變基因完全不發(fā)生回復突變，這樣的基低，有的突變基因完全不發(fā)生回復突變，這樣的基因認為是由于原來的基因發(fā)生缺失造成的。因認為是由于原來的基因發(fā)生缺失造成的。 （6）不以）不以DNA為靶的間接突變?yōu)榘械拈g接突變化學物的間接致突變可能是通過對紡錘體作用或干擾與DNA合成和修復有關的酶系統。紡錘體抑制一些化學物能作用于紡錘體、中心粒或其它核內細胞器，從而干擾有絲分裂過程。誘發(fā)這種作用的物質稱為有絲分裂毒物，又稱干擾劑。秋水仙堿 抗有絲分裂劑對酶促過程的作用對DNA合成和復制有關的酶系統作用也可直接影響遺傳物質。五、致癌的分子機制多數致癌物具

49、有遺傳毒性，皆為親電子劑，即分子結構中有正碳原子等親電子基團的一類化合物。而細胞中的大分子化合物都具有親核基團，即富含電子的部位，易與細胞大分子的親核中心共價結合。DNA、RNA和蛋白質等大分子化合物的親核基團就是致癌物的結合部位。外源化學物、物理因素（輻射、創(chuàng)傷等）、生物因素（病毒等）。1.DNA加合物的形成與致癌加合物的形成與致癌 有致癌活性的終致癌物，含有親電子結構基團的化合物，它能與細胞靶分子發(fā)生共價結合，形成加合物使這些生物大分子烷基化，導致DNA的突變。與與DNA形成加合物是啟動致癌作用的化合物的形成加合物是啟動致癌作用的化合物的一個重要特征一個重要特征DNA加合物形成的后果取決于

50、加合物在加合物形成的后果取決于加合物在DNA鏈鏈上的位置和加合物的性質上的位置和加合物的性質G（鳥嘌呤）（鳥嘌呤）-C（胞嘧啶）（胞嘧啶）N1（G）氫鍵氫鍵N3（C）加合物位于加合物位于G的的O6位置位置N2（G）氫鍵氫鍵N1（T）G（鳥嘌呤）（鳥嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（錯配）（胸腺嘧啶）（錯配）2.DNA修復與化學致癌正確修復，使機體內受損的DNA完全回復原有的結構和功能。錯誤修復，經修復的DNA部分仍可能在結構和功能上有缺陷。DNA損傷的修復損傷的修復正常細胞有正常細胞有DNA修復系統，使受損傷的修復系統，使受損傷的DNA分子迅分子迅速恢復正常，使細胞的遺傳穩(wěn)定性和正常功能得以速恢復正常，

51、使細胞的遺傳穩(wěn)定性和正常功能得以保持而不致發(fā)生惡變保持而不致發(fā)生惡變化學致癌物作用于機體能否引發(fā)癌癥既取決于它們化學致癌物作用于機體能否引發(fā)癌癥既取決于它們對體內生物大分子尤其是對體內生物大分子尤其是DNA的損傷，也取決于機的損傷，也取決于機體對損傷體對損傷DNA的修復能力的修復能力DNA損傷修復缺陷在化學致癌機制中也起重要作用損傷修復缺陷在化學致癌機制中也起重要作用 在自然或實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉化在自然或實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉化的潛在基因，是化學致癌物作用的主要靶分的潛在基因，是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起著關鍵作用。子，在細胞癌變過程中起著關鍵作用。是一是一類被激活

52、的基因，所指導合成的蛋白質能夠類被激活的基因，所指導合成的蛋白質能夠促成細胞惡性表型的形成。促成細胞惡性表型的形成。 癌基因癌基因 (oncogene)3.癌基因、原癌基因與抑癌基因癌基因、原癌基因與抑癌基因 機體內正常細胞所具有的能致癌的遺機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止狀態(tài)，對細傳信息。正常情況下它呈靜止狀態(tài)，對細胞無害且具有重要生物學功能（調控細胞胞無害且具有重要生物學功能（調控細胞生長分化，促進細胞分裂、增殖等）生長分化，促進細胞分裂、增殖等） 原癌基因在進化過程中高度保守原癌基因在進化過程中高度保守 。原癌基因原癌基因 (proto-oncogene) 當發(fā)

53、生突變、缺失、病毒整合、染色體易位、基因擴增或促長劑插入時，原癌基因發(fā)生改變，失去正常的調控細胞生長和分化功能，使細胞發(fā)生惡性轉化。發(fā)生惡性轉化的原癌基因即是癌基因 化學、物理或生物等致癌因素作用于細胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉變成癌基因后才會導致細胞癌變 正常細胞分裂生長的負性調節(jié)因子，其編碼的蛋白質能夠降低或抑制細胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、腫瘤易感基因(tumor susceptibility gene) 抑癌基因對細胞的生長、增殖和分化起負調節(jié)作用，即抑癌作用。抑癌基因 (anti-oncogene) 抑癌基因正常時可抑制腫瘤細胞

54、的腫瘤性狀的表達。當其自身不能表達或其產物去活化才允許腫瘤性狀的表達 正常細胞轉化為腫瘤細胞最少涉及兩類基因的遺傳學改變，即癌基因和抑癌基因的改變 基因學說：癌變是由于基因的改變基因學說：癌變是由于基因的改變 基因外學說：基因表達調控失常基因外學說：基因表達調控失常 理論統一理論統一4.基因表達調控異常與腫瘤發(fā)生基因表達調控異常與腫瘤發(fā)生5.非遺傳性致癌機制非遺傳性致癌機制部分致癌物用目前常用致突變試驗不能檢部分致癌物用目前常用致突變試驗不能檢出其致突變性。出其致突變性。常見的非遺傳毒性致癌物：石棉、激素、常見的非遺傳毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯苯及免疫抑制劑、多氯聯苯及TCDD

55、。 細胞間隙連接通訊細胞間隙連接通訊 （gap junction intracellular communication，GJIC） 信號傳導系統信號傳導系統 紡錘絲系統紡錘絲系統 DNA修復系統修復系統 基因表達調控系統基因表達調控系統非遺傳毒性致癌機制非遺傳毒性致癌機制l在正常體重不至于過輕的情況下，越瘦越好在正常體重不至于過輕的情況下，越瘦越好l每天最少鍛煉每天最少鍛煉30分鐘分鐘l多喝水，少喝含糖飲料多喝水，少喝含糖飲料l多吃各種蔬菜、水果、全麥和豆類多吃各種蔬菜、水果、全麥和豆類l少吃紅肉，避免食用加工肉制品少吃紅肉，避免食用加工肉制品l喝酒精飲品男士別超過兩杯，女士只限一杯喝酒精飲

56、品男士別超過兩杯，女士只限一杯l限制鹽腌食品或用鹽加工的食品限制鹽腌食品或用鹽加工的食品l不用營養(yǎng)補充劑預防癌癥不用營養(yǎng)補充劑預防癌癥l母乳喂養(yǎng)至少堅持母乳喂養(yǎng)至少堅持6個月個月l癌癥幸存者也應癌癥幸存者也應“守紀律守紀律” 125第三節(jié)第三節(jié) 化學物質的結構與毒性的關系化學物質的結構與毒性的關系一、官能團與毒性的關系一、官能團與毒性的關系1.烴類化合物及其烴基烴類化合物及其烴基烴類化合物大部分溶于脂肪而難溶于水。一烴類化合物大部分溶于脂肪而難溶于水。一種化合物中凡含有烴基結構者均可增高其脂種化合物中凡含有烴基結構者均可增高其脂溶性，因而滲透力增高，毒性也相應的增強。溶性，因而滲透力增高，毒性

57、也相應的增強。分子中不飽和鍵增多可使化學物活性增大，毒性增強。分子中不飽和鍵增多可使化學物活性增大，毒性增強。乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷芳香烴毒性大于脂肪烴芳香烴毒性大于脂肪烴丙烯醛對眼結膜的刺激作用大于丙醛丙烯醛對眼結膜的刺激作用大于丙醛丁烯醛毒性大于丁醛。丁烯醛毒性大于丁醛。2.鹵素鹵素鹵素元素具有強烈的吸電子效應，結構中增鹵素元素具有強烈的吸電子效應，結構中增加鹵素就會使分子的極化程度增加，更易與加鹵素就會使分子的極化程度增加，更易與酶系統結合，使毒性升高。如鹵化烴的麻醉酶系統結合，使毒性升高。如鹵化烴的麻醉作用，按其作用強弱，依次為作用，按其作

58、用強弱，依次為3.羥基羥基脂肪族化合物引入羥基后，麻醉作用增強，毒性增高。脂肪族化合物引入羥基后，麻醉作用增強，毒性增高。芳香族化合物引入羥基后，毒性增高。芳香族化合物引入羥基后，毒性增高。多羥基的芳香族化合物毒性更高。多羥基的芳香族化合物毒性更高。如苯引入羥基后成為苯酚，后者具弱酸性，如苯引入羥基后成為苯酚，后者具弱酸性，易與蛋白質中的堿性基團結合，與酶蛋白有較強的親和力。易與蛋白質中的堿性基團結合，與酶蛋白有較強的親和力。毒性增大。毒性增大。4.巰基巰基硫的電負性為硫的電負性為2.5，低于氧（，低于氧（3.5），氫鍵具有較弱），氫鍵具有較弱的極性，故硫醇化合物的水溶性較相應的醇化合物的極性

59、，故硫醇化合物的水溶性較相應的醇化合物低，脂溶性增高，因而比醇化合物更易滲入組織；低，脂溶性增高，因而比醇化合物更易滲入組織；易與多種金屬離子生成硫醇鹽；易與多種金屬離子生成硫醇鹽；易與帶雙鍵的化合物之間進行加成反應，故化學易與帶雙鍵的化合物之間進行加成反應，故化學活性較高；活性較高；易氧化生成二硫化合物，可干擾蛋白質中半胱氨易氧化生成二硫化合物，可干擾蛋白質中半胱氨酸與胱氨酸之間的氧化還原作用。酸與胱氨酸之間的氧化還原作用。5.醚鍵醚鍵ROR，氧的未公用電子對有吸引氫離子，氧的未公用電子對有吸引氫離子的傾向，所以具有親水性。的傾向，所以具有親水性。醚中的烴基是拒水而親脂的，故醚介于水油醚中的

60、烴基是拒水而親脂的，故醚介于水油二相之間。醚具有定向排列的性質，氧有親二相之間。醚具有定向排列的性質，氧有親水性而烴基有親油脂性，易滲入到組織中去。水性而烴基有親油脂性，易滲入到組織中去。6.酸基和酯基酸基和酯基包括羧基（包括羧基（-COOH）和磺酸基（）和磺酸基（-SO3H），當引入），當引入化合物后，可使其理化性質發(fā)生很大的變化。水溶化合物后，可使其理化性質發(fā)生很大的變化。水溶性及離解度增加，而脂溶性降低，難以在體內滲入性及離解度增加，而脂溶性降低，難以在體內滲入到組織中去，從而使毒性降低。如苯甲酸的毒性較到組織中去，從而使毒性降低。如苯甲酸的毒性較苯低，人工合成的染料中引入磺酸基也可以降