藥物化學(xué)-5消化系統(tǒng)藥物

1、 第五章第五章 消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents根據(jù)臨床治療目的，消化系統(tǒng)藥物可分為：根據(jù)臨床治療目的，消化系統(tǒng)藥物可分為：抗?jié)兯幙節(jié)兯幹雇滤幒痛咄滤幹雇滤幒痛咄滤幋賱恿λ幋賱恿λ?肝膽疾病輔助治療藥物肝膽疾病輔助治療藥物第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Anti-ulcer Agents) 發(fā)病原因：發(fā)病原因：1、消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，、消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。2、發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過多，胃、發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過多，胃粘膜抵抗力下降，

2、或兩者兼而有之。粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之。潰瘍潰瘍非潰非潰瘍瘍?nèi)?lián)療法三聯(lián)療法抗生素抗生素制酸劑制酸劑 粘膜保護(hù)劑粘膜保護(hù)劑胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程：胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程：HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ss根據(jù)胃酸分泌機制：根據(jù)胃酸分泌機制：1、抗膽堿能藥、抗膽堿能藥2、 H2-受體拮抗劑受體拮抗劑3、抗胃泌素藥、抗胃泌素藥4、質(zhì)子泵抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑5、中和過量胃酸的抗酸藥、中和過量胃酸的抗酸藥

3、H2-受體拮抗劑受體拮抗劑一、藥物發(fā)展一、藥物發(fā)展NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNHNHNSSNHNHNHNNSCN*法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃類呋喃類噻唑類噻唑類NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3H2-受體拮抗劑受體拮抗劑咪唑類（第一代）：咪唑類（第一代）：呋喃類（第二代）呋喃類（第二代） ：噻唑類（第三代）噻唑類（第三代） ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3二、構(gòu)

4、效關(guān)系：二、構(gòu)效關(guān)系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2堿性芳雜環(huán)或堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代堿性基團取代的芳雜環(huán)的芳雜環(huán)中間為易繞曲中間為易繞曲的四原子鏈的四原子鏈平面的平面的“脒脲基脒脲基團團”三、代表藥物：三、代表藥物：西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 第一個上市的第一個上市的H2-受體拮抗劑，一問世受體拮抗劑，一問世很快就成為治療潰瘍病的很快就成為治療潰瘍病的首選藥物首選藥物。NHNHNHNSNCN性質(zhì)性質(zhì) ： 1. 呈弱堿性，稀礦酸中溶解；呈弱堿性，稀礦酸中溶解； 2. 氰基在鹽酸中水解生成胍；氰基在鹽酸中水解生成胍； 3

5、.Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀；結(jié)合生成蘭灰色沉淀； 4.經(jīng)灼熱，放出經(jīng)灼熱，放出HS氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。副作用：副作用： 與雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用男子乳腺與雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用男子乳腺發(fā)育，陽痿；女性溢乳。同時與其它藥物合用時發(fā)育，陽痿；女性溢乳。同時與其它藥物合用時影響其它藥物的代謝。影響其它藥物的代謝。NHNHNHNSNCN合成：合成：H3COOOSOCl2H3COOOClH3COOHOClHCONH2H2OOOClHNCHOH3CCOOC2H5HNNH3CCH2OHHNNH2OHSCH2CH2NH2H3CH2CHNNSCH2CH2NH2C

6、H3SH2H3CSCNSCH3CNH3CH2CHNNSCH2CH2NHCNSCH3CNCH3NH2CH3SH2H3CH2CHNNSCH2CH2NHCNNHCH3CN雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3NO21251212N1結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個上市的第二個上市的H2-受體拮抗劑受體拮抗劑優(yōu)點：優(yōu)點：1.高效，速效，長效。高效，速效，長效。2.副作用小，無抗雄性激素作用。副作用小，無抗雄性激素作用。理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 本品經(jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶櫛酒方?jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。的醋酸鉛試

7、紙顯黑色。 H+K+-ATP酶酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行，因此斷循環(huán)進(jìn)行，因此H+K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。酶又稱為質(zhì)子泵。 質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點與質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點與H2受受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，與興奮胃酸分酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關(guān)，可以治療各

8、種原因引起的泌的類型、途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。消化性潰瘍。 并且作用最強、選擇性高，副作用并且作用最強、選擇性高，副作用小。小。質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑一、藥物發(fā)展一、藥物發(fā)展NNH2SNSNHNNSNHNCH3CH3COOCH3NHNOSNOOCH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512二、代表藥物二、代表藥物：奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán) 亞磺?；瑏喕酋；?，S有旋光性有旋光性理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1.弱堿性弱堿性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對強酸不穩(wěn)定。水溶液不穩(wěn)定，對強酸不穩(wěn)定。作用機制：作用機制：

9、奧美拉唑奧美拉唑H+螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸結(jié)構(gòu)改造：結(jié)構(gòu)改造：F CH3OSNNHNOCH3F F 蘭索拉唑蘭索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.均為不均為不可逆質(zhì)可逆質(zhì)

10、子泵抑子泵抑制劑，制劑，該類藥該類藥物不易物不易長期連長期連續(xù)使用。續(xù)使用。3.Why可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：NH2ONNCH3SCH32651OCH3CH3NHNCH3OSK&F96067 已發(fā)現(xiàn)一些化合物與已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同由于該類化合物與酶的結(jié)合不同Omeprazole類的二硫鍵結(jié)合，對酸的抑制作用可逆，稱類的二硫鍵結(jié)合，對酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。 第二節(jié)第二節(jié) 止吐藥止吐藥(

11、antiemetic)抗組胺受體止吐藥抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥5HT3受體拮抗劑受體拮抗劑副作用較大副作用較大一、藥物發(fā)展一、藥物發(fā)展NHHONH2昂丹司瓊昂丹司瓊格拉司瓊格拉司瓊托烷司瓊托烷司瓊止吐藥止吐藥ClH2NONHON西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利達(dá)佐必利達(dá)佐必利促動力藥促動力藥昂丹司瓊昂丹司瓊代表藥物代表藥物命名命名 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點:NONN1245913-位手性碳位手性碳合成路線合成路線BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O合成路線合成路線B

12、rNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2OMannich反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)）反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)） 具有活潑具有活潑H的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活潑潑H被氨甲基取代的反應(yīng)，叫被氨甲基取代的反應(yīng)，叫Mannich反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物稱為稱為Mannich堿。堿。RCH3OHNR2HCOHRCH2OH2CNRRMannich反應(yīng)在有機合成中的用途反應(yīng)在有機合成中的用途1、合成氨甲基化產(chǎn)物、合成氨甲基化產(chǎn)物2、Mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成堿可作

13、為中間體，合成用一般方法難合成的化合物。的化合物。（1）消除反應(yīng)）消除反應(yīng)烯酮烯酮Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。RCH2OH2CNRRRCHOCH2（2）消除加成反應(yīng)）消除加成反應(yīng) 碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行Michael加成。加成。（3）氫解反應(yīng)）氫解反應(yīng)比原有反應(yīng)物多一個碳的產(chǎn)物比原有反應(yīng)物多一個碳的產(chǎn)物RCH2OH2CNRRRCH2OCH3H2 / Ni（4）置換反應(yīng)）置換反應(yīng)可被強的親核試劑置換可被強的親核試劑置換RCH2OH2CNRRRCH2OH2CNaCNCNRCH2OH2CC

14、OOH其它止吐藥其它止吐藥n鹽酸地芬尼多鹽酸地芬尼多 命名命名 HONHCl1n合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClHONHClMgO12n合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClMgO12HONHCl格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)RClMgRMgCl1、格氏試劑、格氏試劑有機鹵代烴與金屬有機鹵代烴與金屬Mg在無水乙醚中可生成在無水乙醚中可生成有機鎂化合物。有機鎂化合物。3、格氏反應(yīng)機理、格氏反應(yīng)機理2、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。RMgXCRROCRRROMgXHCRRROHMgOHX格氏反應(yīng)的應(yīng)用格氏反

15、應(yīng)的應(yīng)用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇馬來酸硫乙拉嗪馬來酸硫乙拉嗪SNNNSOHOHOO2SNClN第三節(jié)第三節(jié) 促動力藥促動力藥 (prokinetics)早期：甲氧氯普胺（多巴胺早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑）受體拮抗劑） 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑）受體拮抗劑）發(fā)展：比利類，如西沙比利發(fā)展：比利類，如西沙比利ClH2NONHON甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451命名命名性質(zhì)：性質(zhì)：（1）顯色反應(yīng)）顯色反應(yīng)（2）重氮化偶合反應(yīng)）重氮化偶合反應(yīng)代表藥物代表藥物n多潘立酮（又名嗎丁啉）多潘立酮（又名嗎丁啉） （1）對胃腸道多巴胺）對胃腸道多巴胺D2選擇性高；選擇性高；（2）極性較大，不能通過血腦屏障，無錐體外）極性較大，不能通過血腦屏障，無錐體外系系 副反應(yīng)；副反應(yīng)；缺點缺點：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘 發(fā)作等，但停止服藥后，發(fā)作等，但停