廈門大學(xué)天然藥物化學(xué)第9章生物堿

1、F一、概述十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中從鴉片中分離出嗎啡堿分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種種全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全中收載的藥物及其中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：性如：一、概述 鴉片中的嗎啡嗎啡鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿麻黃堿止喘作用 長(zhǎng)春花中的長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿抗癌活性 黃連中的小檗堿小檗堿抗菌消炎作用 山莨菪堿山莨菪堿抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線

2、索，如：索，如：一、概述 植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮NOOC2H5C2H5NH2普魯卡因procaine(合成品)局麻藥NCH3HCOOCH3OO古柯堿cocaine（可卡因）h指天然產(chǎn)的一類含氮含氮的有機(jī)化合物；h多數(shù)具有堿性有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；h大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)氮原子在雜環(huán)內(nèi)；h多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性生理活性。h含負(fù)氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機(jī)體中的環(huán)狀化合物一、概述生物堿的定義生物堿的定義h結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)氮原子h一般不包括相對(duì)分子量大于 的肽類化合物。h具有堿性、中性h氮原子源于氨基酸或嘌呤母

3、核或甾體與萜類的氨基化h排除上述簡(jiǎn)單定義中所有例外的化合物一、概述（二）分布（二）分布：1、在系統(tǒng)發(fā)育較低級(jí)的類群中，生物堿分布較少、在系統(tǒng)發(fā)育較低級(jí)的類群中，生物堿分布較少一、概述（二）分布（二）分布：2、生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級(jí)的植物類群、生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級(jí)的植物類群一、概述（二）分布（二）分布：3、富含萜類和揮發(fā)油的植物類群中基本不含生物堿、富含萜類和揮發(fā)油的植物類群中基本不含生物堿一、概述（二）分布（二）分布：4、越是特殊類型的生物堿，其分布的植物類群就、越是特殊類型的生物堿，其分布的植物類群就越窄越窄一、概述（二）分布（二）分布：5、含生物堿的植物中，一般會(huì)有數(shù)種或

4、數(shù)十種生、含生物堿的植物中，一般會(huì)有數(shù)種或數(shù)十種生物堿物堿（二）分布（二）分布：6、其他來(lái)源其他來(lái)源一、概述1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成 鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等；無(wú)機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.苷 類：以苷的形式存在于植物中；4.酯 類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。6.氮雜縮醛氮雜縮醛：存在形式存在形式一、概述命名規(guī)則命名規(guī)則1. 類型的命名基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；以來(lái)源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名以植物來(lái)源的屬、種的名稱命名；如 一葉萩堿也有以

5、生理活性或藥效命名，如：?jiǎn)岱?使睡眠)以人名命名的；如：pelletierine一、概述分類方法分類方法1.按植物來(lái)源分類；按植物來(lái)源分類； 如：石蒜生物堿，長(zhǎng)春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類； 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；按生源結(jié)合化學(xué)分類； 如：來(lái)源于鳥氨酸的吡咯生物堿。本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容F結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、分類有機(jī)胺類有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。CHCHOHCH3NHCH3CHCHO HC H3N HC H3麻 黃 堿偽 麻 黃 堿(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻

6、黃堿的特點(diǎn)麻黃堿的特點(diǎn): :二、分類有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕棕或或黃黃色色沉沉淀淀二、分類有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙堿colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用益母草堿leonurine對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用二、分類吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。 NHNH吡咯四氫吡咯 簡(jiǎn)單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西

7、啶衍生物二、分類吡咯衍生物簡(jiǎn)單的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe紅古豆堿cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無(wú)活性）（有活性）似阿托品藥物的散瞳等作用二、分類吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合堿monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物兩個(gè)吡咯烷共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物，大多由氨基醇和有機(jī)酸縮合形成，結(jié)構(gòu)中多以雙內(nèi)酯形式存在，少數(shù)以單內(nèi)酯形式存在百部類生物堿 以氮雜薁環(huán)為基本母核，異辛烷側(cè)鏈以不同方式成環(huán)，大部分生物堿在吡咯烷的位有一個(gè)唱甲基-內(nèi)酯環(huán)二、分類吡咯衍生物 吲哚里西啶（indolizid

8、ine）：由哌啶和吡咯共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine二、分類（三）哌啶衍生物（三）哌啶衍生物由吡啶或六氫吡啶（哌啶）衍生的生物堿。分：簡(jiǎn)單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）、哌啶衍生物NN吡啶喹諾里西啶二、分類（三）哌啶衍生物（三）哌啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO獼猴桃堿蓖麻堿金雀花堿actinidinericininecytisine二、分類NNONNOO苦參堿氧化苦參堿matrineoxymatrine（三）哌啶衍生物（三）哌啶衍生物（三）哌啶衍生物（三）哌啶衍生物二、分類（四）莨菪烷（四）莨

9、菪烷（tropane）衍生物）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca alkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分類 莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合二、分類顛茄生物堿（belladonna alkaloids）莨菪堿hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH

10、3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine二、分類古柯生物堿（coca alkaloids）NCH3HOHCOOH愛(ài)康寧ecgonine古柯堿cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分類喹啉衍生物喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開(kāi)環(huán)成鹽溶于水二、分類異喹啉衍生物異喹啉衍生物分：芐基異喹啉型芐基異喹啉型 雙芐基異喹啉型雙芐基異喹啉型 原小檗堿型原小檗堿型 阿樸啡型阿樸啡型 原阿樸啡型原阿樸啡型 嗎啡烷型嗎啡烷型 原托品堿型原托品堿

11、型N67123458異喹啉isoquinoline二、分類異喹啉衍生物 1-苯甲基異喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可待因相似，但無(wú)成癮性，可替代可待因。N1-苯甲基異喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分類雙芐基異喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草堿thalicarpine二、分類原小檗堿型 protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine二、分類 原小檗堿型NOOOONMeO

12、MeOOMeOMe四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B二、分類 阿樸啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine二、分類 原阿樸啡型NMeONHOMeOMeO原阿樸啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）二、分類嗎啡烷型N12345678910111213141516嗎啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine二、分類 原托品堿型NOOOOOCH3原托品堿protopine二、分類菲啶（菲啶（phenanthrid

13、ine）衍生物）衍生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類NN苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶二、分類菲啶（phenanthridine）衍生物 苯駢菲啶類 吡咯駢菲啶類NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜堿chelidonine石蒜堿lycorine二、分類吖啶酮（吖啶酮（acridone）衍生物）衍生物N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑堿acronycine具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。二、分類吲哚（吲哚（yinduo）衍生物）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麥角新堿ergonovin

14、eergometrine二、分類吲哚（yinduo）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹堿ellipticine抗癌作用，低毒。二、分類 咪唑（咪唑（imidazole）衍生物）衍生物NNONNOMe咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼二、分類(十一十一) 喹唑酮（喹唑酮（quinazolidone）衍生物）衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山堿b-dichroinefebrifugine抗瘧作用二、分類(十二十二) 嘌呤（嘌呤（purine）衍生物）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOH

15、OHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分類(十三十三) 甾體生物堿類甾體生物堿類NHHOHHHHHHOHHOHH貝母堿peimineverticine二、分類(十四十四) 萜生物堿類萜生物堿類NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine二、分類(十五十五) 大環(huán)生物堿類大環(huán)生物堿類ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登堿maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分類(十六十六) 其他類型生物堿其他類型生物堿NNMeMeMeM

16、eOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine蓮氏花烷hasubanane間千金藤堿metaphanine短防已堿acutumine本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容F三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)（一）一般性質(zhì)1.形態(tài)形態(tài)多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。 少數(shù)常溫下液體（多不含氧，若含多成酯鍵）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜?jí)Adl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)2.顏色顏色多為無(wú)色或白色，少數(shù)有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗堿四

17、氫小檗堿（黃色）（黃色）（無(wú)色）三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)3.味味 覺(jué)覺(jué)多具苦味。4.揮發(fā)性揮發(fā)性多無(wú)揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性旋光性多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸堿 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)*酸、堿均為1%。6.溶解度溶解度 (1)游離堿 類別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-非酚性 較弱 脂溶性 + + 季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + + + 氮氧化物 半極性 中等水溶 + + +兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 + + + -COOH 強(qiáng) 水溶性 + + +三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì) 6.溶解度 (1

18、)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已堿由于空間位阻且能所以不溶于堿水所以不溶于堿水Ar-OH形成分子內(nèi)氫鍵三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)6.溶解度 (2)成鹽Alk 多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好。三、理化性質(zhì)（二）堿性 （二）堿性 1.堿性的來(lái)源堿性的來(lái)源N:N:H+ H+生物堿生物堿鹽2.堿性強(qiáng)弱的表示方法堿性強(qiáng)弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +三、理化性質(zhì)（二）堿性 2.堿性

19、強(qiáng)弱的表示方法BH BpKapHlg+ 游離堿濃度成鹽堿濃度pKa = - lgKa; pKb = - lgKb; pKa + pKb = 14pKa: 11極弱堿 弱 堿 中強(qiáng)堿 強(qiáng)堿 三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP3 )三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式（季胺堿例外季胺堿例外）三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）誘導(dǎo)效應(yīng)NH

20、3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）誘導(dǎo)效應(yīng)（應(yīng)考慮空間因素應(yīng)考慮空間因素）pKa : 11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）誘導(dǎo)效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團(tuán)（芳環(huán)、酰基、醚基、雙鍵、羥基），堿性減弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88三、理化性質(zhì)（二）堿性以氮雜縮醛形式存在的生物堿結(jié)構(gòu)

21、由于易于質(zhì)子化而顯以氮雜縮醛形式存在的生物堿結(jié)構(gòu)由于易于質(zhì)子化而顯示強(qiáng)堿性示強(qiáng)堿性 三、理化性質(zhì)（二）堿性 若氮雜縮醛體系中氮原子處于稠環(huán)若氮雜縮醛體系中氮原子處于稠環(huán)“橋頭橋頭”時(shí)時(shí), , 則則不能發(fā)生質(zhì)子化而呈強(qiáng)堿性；相反不能發(fā)生質(zhì)子化而呈強(qiáng)堿性；相反, , 卻因卻因RO(RO(如羥基如羥基R RH)H)基的吸電性堿性減弱?；奈娦詨A性減弱。 三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)：同時(shí)存在2個(gè)氮原子時(shí)，堿度總有差異，一個(gè)N質(zhì)子化后產(chǎn)生的 +NHR2具有誘導(dǎo)作用和靜電場(chǎng)效應(yīng)。MeNNORORNNN2N1MeMeMeHNCOONNHHOMeOMeMeOOMeH.金雀

22、花堿 毒扁豆堿二乙酰阿馬林 R= AcR= H阿馬林 吐根堿MeNNORORNNN2N1MeMeMeHNCOONNHHOMeOMeMeOOMeH.金雀花堿 毒扁豆堿二乙酰阿馬林 R= AcR= H阿馬林 吐根堿pKa = 0.89pKa = 8.1三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)氮原子孤電子對(duì)處于Pp共軛體系時(shí)，堿性強(qiáng)烈減弱。21苯胺苯胺三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)烯胺烯胺+NRRCCH+OH-RA B CNCCHNCHCR.三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)NCOR.酰胺結(jié)構(gòu)OONO

23、NNONNMeMeOMe胡椒堿咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）酰胺酰胺三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）空間效應(yīng)三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）空間效應(yīng)叔胺分子堿性降低但如：苦參堿使堿性增強(qiáng)NNO161苦參堿N.三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（6）分子內(nèi)氫鍵 若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）7+HCOOMe HONHNHHEtOMe H+HNHHEtHNOCOOMe OMe 和鉤藤堿 異和鉤藤堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（6）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeMe

24、OOC14蛇根堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeMeOOC14蛇根堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根堿異構(gòu)化pKa=10.8三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NOOOHOMeOMe醇胺型小檗堿 pKa=11.53NOOOMeOMe+.OH-季銨型異構(gòu)化三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素堿性強(qiáng)弱：Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季銨銨仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供電-堿性共軛、誘導(dǎo)吸電-堿性H2NNH

25、2NH三、理化性質(zhì)（二）堿性 比較堿性強(qiáng)弱：NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吳茱萸堿B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麥角新堿ergonovineN2 1 3三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理） 生物堿與酸成鹽，對(duì)質(zhì)子化來(lái)說(shuō)，仲胺、叔胺生物堿成鹽時(shí)，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。 季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）1.季胺堿的成鹽NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺堿鹽水質(zhì)子與OH-結(jié)合成水三、

26、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）2.含氮雜縮醛Alk的成鹽質(zhì)子與RO-結(jié)合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH ?HOR+X-+R氮雜縮醛生物堿亞胺鹽醇或水三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）2.含氮雜縮醛Alk的成鹽NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亞胺鹽）（內(nèi)脂環(huán)開(kāi)裂，質(zhì)子與COO 結(jié)合）-三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽NCCNCCH.a+H+烯胺亞胺鹽Alk質(zhì)子化多在碳上，而非氮原子三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽NONHHMeOOCNONHHMeO

27、OCH+HClOH-二氫奧斯冬寧亞胺鹽三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成鹽N原子孤電子對(duì)空間上靠近酮基時(shí)，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成的鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphylline三、理化性質(zhì)（四）涉及氮原子的氧化NR(CH3)NN CHNab O +? ? ? ? ?( ? ? ) O o( ? ? ? ? )亞胺鹽離子氮氧化物亞

28、胺三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)用途： 鑒別試管、TLC或PPC顯色劑； 提取分離檢查是否提取完全。主要內(nèi)容： 1.沉淀試劑 2.反應(yīng)原理 3.反應(yīng)條件 4.結(jié)果判斷三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑金屬鹽類碘碘-碘化鉀碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀碘化鉍鉀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI 紅棕色紅棕色沉淀碘化汞鉀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI 類白色類白色沉淀 若加過(guò)量試劑，沉淀又被溶解三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑酸類硅鎢酸硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸類苦味酸苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三

29、硝基苯酚黃色黃色復(fù)鹽 雷氏銨鹽雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難溶性復(fù)鹽 紫紅色紫紅色三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng) 2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物堿鹽碘化鉍鉀NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物堿鹽+ -苦味酸三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng) 3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行； （若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量50%； （當(dāng)醇含量50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。 （如：過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）三、理

30、化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng) 4.結(jié)果的判斷（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑； （沉淀試劑對(duì)各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對(duì)中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則 陽(yáng)性結(jié)果不能判定Alk的存在 陰性結(jié)果可判斷無(wú)Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等 + 沉淀試劑沉淀三、理化性質(zhì)常規(guī)提純方法（排除水溶性成分的干擾）中草藥水提液CHCl3H2OH+/H2OOH- / CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白質(zhì)多糖、鞣質(zhì)等本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容F四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法酸水提取法 （離子交換樹脂法、沉淀法） 2.醇類溶劑提取法醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法與水不相混溶的

31、有機(jī)溶劑提取法四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)水溶性Alk脂溶性Alk四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （1）離子交換樹脂法 （2）沉淀法四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 （1）離子交換樹脂法RSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氫離子型陽(yáng)生物堿鹽陽(yáng)離子交換樹脂的銨鹽游離生物堿OH-如：有機(jī)溶劑提取Alk離子交換樹脂四、提取分

32、離（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提堿沉法適用于堿性弱的生物堿藥 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加堿堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法 雷氏銨鹽沉淀法適用于季銨堿B+ NH4Cr(NH3)2(SCN)4(BCr(NH3)2(SCN)4)Ag2SO4B2SO4+ AgCr(NH3)2(SCN)4BaCl2BaSO4+ B . Cl四、提取分離（一）提取水溶液水溶液沉淀沉淀(雷

33、氏復(fù)鹽雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀雷氏銨鹽沉淀沉沉 淀淀濾濾 液液濾液濾液 (B2SO4)硫酸鋇沉淀硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）四、提取分離（一）提取 2.醇類溶劑提取法 生 藥H+ / H2O藥 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱的堿堿性較弱的堿親水性親水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3四、提取分離（一）提取 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法生生 藥藥殘殘 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O堿化（如堿化（如NH4OH）（使）（使Alk游

34、離）游離）滲濾（或浸漬）（如滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀親水性親水性Alk堿性較弱的堿性較弱的Alk四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二）分離 溶解性重結(jié)晶法 堿性強(qiáng)弱pH梯度萃取 色譜法四、提取分離（二）分離生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用總 堿單體Alk的分離類別指酸堿性強(qiáng)弱部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)四、提取分離（二）分離 1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離 （1）已知成分查文獻(xiàn)選擇結(jié)晶溶劑 （2）未知成分色譜方法進(jìn)行溶劑的選擇 2.Alk堿性不

35、同pH梯度萃取法 首先考慮的問(wèn)題： 所選溶劑pH值多少為宜？ 萃取幾次能完全？ 萃取溶劑的最佳體積？四、提取分離（二）分離 2.Alk堿性不同pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法 緩沖紙色譜pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8? ? 四、提取分離（二）分離 2.Alk堿性不同pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+? ? 四、提取分離（二）分離 2.Alk堿性不同pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+? ? 選選擇擇最最佳佳p pH H的的緩緩沖沖溶溶液液進(jìn)進(jìn)行行萃萃取取堿

36、性堿性B A四、提取分離（二）分離 2.Alk堿性不同pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法pHNo. 1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+? ? 該該化化合合物物具具有有何何特特性性？?jī)蓛尚孕曰虾衔镂顲+四、提取分離（二）分離 3.色譜法吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁氧化鋁（偶用硅膠）；展開(kāi)劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫化合物極性判斷：相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多則極性大在含氧官能團(tuán)中：-COOH Ar-OH R-OH -CHO R=O-COOR R-O-R C=C C-C四、提取分離 提取分離實(shí)例長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿(醛基長(zhǎng)春堿)NHNOHHCOOMeNNOCOMeHR

37、MeOCOOMeOHR= - CH3R= - CHO長(zhǎng)春堿?醛基長(zhǎng)春堿?長(zhǎng)春新堿兩個(gè)化合物堿性比較如何？極性如何？ 四、提取分離長(zhǎng)春花全草長(zhǎng)春花全草(干粉80目)苯滲漉液苯滲漉液藥藥 渣渣苯苯 液液H+/H2O苯滲漉pH=46%酒石酸水溶液萃取過(guò)濾，氨水堿化至pH=67 CHCl3提除水雜除水雜除脂雜除脂雜除堿性較強(qiáng)的成分除堿性較強(qiáng)的成分四、提取分離H2OCHCl3弱堿Alk硫酸鹽硫酸鹽回收氯仿，蒸干溶于無(wú)水乙醇H2SO4調(diào)pH=3.84.1Alk沉淀溶于H2O，氨水堿化至pH=89 CHCl3萃取除脂雜除水雜精精制制四、提取分離H2OCHCl3游離游離Alk長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿回收氯

38、仿溶于苯:氯仿(1:2)液中通過(guò)Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脫色譜分離四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二）分離 溶解性重結(jié)晶法 堿性強(qiáng)弱pH梯度萃取 色譜法本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容F五、結(jié)構(gòu)鑒定 （一）色譜法 測(cè)定理化常數(shù)（如：熔點(diǎn)），與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，與對(duì)照品共薄層，測(cè)定其衍生物的理化數(shù)據(jù)等。 1.薄層色譜法 2.紙色譜法五、結(jié)構(gòu)鑒定 （二）譜學(xué)法 紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振UV反映分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR利用特征吸收峰，鑒定結(jié)構(gòu)中主要官能團(tuán)；NMR各種技術(shù)圖譜測(cè)定結(jié)構(gòu)；MS依據(jù)文獻(xiàn)，結(jié)合主要生物堿類型

39、的質(zhì)譜特征進(jìn)行解析。1.難于裂解或由取代基或側(cè)鏈的裂解產(chǎn)生特征離子五、結(jié)構(gòu)鑒定生物堿MS的一般規(guī)律： 特點(diǎn)：特點(diǎn)：M+或或M+-1多為基峰或強(qiáng)峰。多為基峰或強(qiáng)峰。 一般觀察不到由骨架裂解產(chǎn)生的特征離子。主要包括兩大類： 芳香體系組成分子的整體或主體結(jié)構(gòu)； 如喹啉類、吖啶酮類等 具有環(huán)系多、分子結(jié)構(gòu)緊密的生物堿； 如苦參堿類、秋水仙堿類等五、結(jié)構(gòu)鑒定2.主要裂解受氮原子支配 主要裂解方式是以氮原子為中心的-裂解，且多涉及骨架的裂解。 特征：基峰或強(qiáng)峰多是含氮的基團(tuán)或部分。特征：基峰或強(qiáng)峰多是含氮的基團(tuán)或部分。 主要類型生物堿：金雞寧類、甾體生物堿類等。五、結(jié)構(gòu)鑒定3.主要由RDA裂解產(chǎn)生的特征離

40、子 特點(diǎn)：裂解后產(chǎn)生一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)離子，由此可特點(diǎn)：裂解后產(chǎn)生一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)離子，由此可確定環(huán)上取代基的性質(zhì)和數(shù)目。確定環(huán)上取代基的性質(zhì)和數(shù)目。 主要有：四氫原小檗堿類、無(wú)N-烷基取代的阿樸菲類等。 四氫原小檗堿類型的生物堿，主要從環(huán)裂解，發(fā)生逆Diels-Alder反應(yīng)(RDA反應(yīng))。如：輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）的裂解過(guò)程表示如下：五、結(jié)構(gòu)鑒定輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）的裂解過(guò)程N(yùn)MeOOHOHMeOMe NMeOOHMeOHOMe-CH2-CH3NHMeOOHOHO+m/e 342+m/e 192m/e 150+m/e 178m/e 135五、結(jié)構(gòu)鑒定4.主要由芐基裂解產(chǎn)生特征離子 特點(diǎn)：同特點(diǎn)：同3。即裂解后產(chǎn)生一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)離子。即裂解后產(chǎn)生一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)離子 如：芐基四氫異喹啉類、雙芐基四氫異喹啉類等。 如異喹啉類型中的1-苯甲基-四氫異喹啉類型的生物堿，其在裂解過(guò)程中易失去苯甲基，得到以四氫異喹啉碎片為主的強(qiáng)譜線。 五、結(jié)構(gòu)鑒定1-苯甲基-四氫異喹啉類型的生物堿的裂解：NHOHOHMeONHMeOOH+m/e 285 (M ) +m/e 178練練 習(xí)習(xí) 題題練