《遺傳性酶病》PPT課件

1、LOGO第第9章章 分子病與遺傳性酶病分子病與遺傳性酶病第第2節(jié)節(jié) 遺傳性酶病遺傳性酶病 又稱先天性代謝缺陷?。河址Q先天性代謝缺陷?。?-編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶構(gòu)造或數(shù)量改動(dòng)所引發(fā)合成的酶構(gòu)造或數(shù)量改動(dòng)所引發(fā)的機(jī)體代謝紊亂。的機(jī)體代謝紊亂。遺傳性酶病遺傳性酶病v廣義上，遺傳性酶病也屬于分子病，由于酶的廣義上，遺傳性酶病也屬于分子病，由于酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)。本質(zhì)是蛋白質(zhì)。v代謝過程來看，有本質(zhì)差別：分子病是蛋白質(zhì)代謝過程來看，有本質(zhì)差別：分子病是蛋白質(zhì)改動(dòng)直接引起機(jī)體功能妨礙的一類疾病，而遺改動(dòng)直接引起機(jī)體功能妨礙的一類疾病，而遺傳性酶病是經(jīng)過干擾酶促反響

2、間接產(chǎn)生的代謝傳性酶病是經(jīng)過干擾酶促反響間接產(chǎn)生的代謝妨礙。妨礙。 遺傳性酶病發(fā)病機(jī)制遺傳性酶病發(fā)病機(jī)制v 控制某一酶合成的基因發(fā)生突變，或者控制其構(gòu)造基因的調(diào)控基因發(fā)生突變，引起酶在質(zhì)或者量上發(fā)生改動(dòng)，其催化作用也隨之發(fā)生改動(dòng)，從而間接導(dǎo)致代謝紊亂，引起機(jī)體代謝妨礙。遺傳性酶缺陷引起的物質(zhì)代謝途徑受阻表示圖遺傳性酶缺陷引起的物質(zhì)代謝途徑受阻表示圖遺傳性酶病病例遺傳性酶病病例苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥半乳糖血癥半乳糖血癥白化病白化病一苯丙酮尿癥一苯丙酮尿癥(PKU)(PKU)n AR，我國(guó)發(fā)病率，我國(guó)發(fā)病率1/165000病病 因：苯丙氨酸羥化酶因：苯丙氨酸羥化酶PAH)基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致PA

3、H缺乏，使苯丙氨酸缺乏，使苯丙氨酸不能合成酪氨酸。不能合成酪氨酸。經(jīng)典型苯丙酮尿癥經(jīng)典型苯丙酮尿癥(PKU I)苯丙氨酸苯丙氨酸對(duì)中樞神經(jīng)對(duì)中樞神經(jīng)毒性作用毒性作用抑制大腦正常發(fā)育抑制大腦正常發(fā)育酪氨酸酪氨酸多巴神經(jīng)功能多巴神經(jīng)功能智力低下智力低下黑色素黑色素毛發(fā)皮膚變淺毛發(fā)皮膚變淺基基 因因 定定 位：位：PAH基因：基因：12q24.1突變類型廣泛，呈現(xiàn)明顯的遺傳異質(zhì)性突變類型廣泛，呈現(xiàn)明顯的遺傳異質(zhì)性一苯丙酮尿癥一苯丙酮尿癥(PKU)(PKU)臨臨 床床 表表 現(xiàn)：現(xiàn)：出生時(shí)正常，進(jìn)奶以后，普通在出生時(shí)正常，進(jìn)奶以后，普通在3-6個(gè)月時(shí)，即可個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)病癥，出現(xiàn)病癥，1歲時(shí)病癥明顯

4、。歲時(shí)病癥明顯。外貌外貌 因黑色素足，在生后數(shù)月毛發(fā)皮肝和虹膜因黑色素足，在生后數(shù)月毛發(fā)皮肝和虹膜色澤變淺，皮膚枯燥，有的伴有濕疹，色澤變淺，皮膚枯燥，有的伴有濕疹，由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味神經(jīng)系統(tǒng)病癥早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不神經(jīng)系統(tǒng)病癥早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安，多動(dòng)或嗜睡，精神萎靡安，多動(dòng)或嗜睡，精神萎靡.一苯丙酮尿癥一苯丙酮尿癥(PKU)(PKU)診斷v本病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，上述病癥經(jīng)飲食控制治療后可逆轉(zhuǎn)，但智能發(fā)育落后難以轉(zhuǎn)變，應(yīng)力求早期診斷治療，：以防止神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損傷。由于患兒早期病癥不典型，必

5、需借創(chuàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。1、新生兒期篩查新生兒喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)半定量測(cè)定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長(zhǎng)，以生長(zhǎng)圈的范圍測(cè)定血中苯病氨酸的含量。2、尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn)、尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn) 用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立刻出現(xiàn)綠色反響，那么為陽性，闡明尿液，如立刻出現(xiàn)綠色反響，那么為陽性，闡明尿中苯丙氨酸濃度增高。尿中苯丙氨酸濃度增高。3、血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析、血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 可為本病提供生化診斷根據(jù)，同時(shí)，也可鑒可為本病

6、提供生化診斷根據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。4、尿蝶呤分析、尿蝶呤分析 運(yùn)用高壓液相層析運(yùn)用高壓液相層析PHLC測(cè)定尿液中新蝶測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鑒別各類呤和生物蝶呤的含量，鑒別各類PKU。診斷v酶學(xué)診斷 PAH僅存在于肝細(xì)胞，需經(jīng)肝活檢測(cè)定，不適用于臨床診斷。其他3種酶的活性可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。vDNA分析 該技術(shù)近年來廣泛用于PKU診斷、雜合子檢出和產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性，分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。 治療v診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開場(chǎng)治療的年齡愈小，效果愈好。v低苯丙氨酸飲食主要適

7、用于典型PKU以及血苯丙氨酸繼續(xù)高于1.22mmol/L的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。預(yù)防v防止近親結(jié)婚。開展新生兒篩查，以早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療。v對(duì)有本病家族史的孕婦必需采DNA分析或檢測(cè)羊水中蝶吟等方法對(duì)其胎兒進(jìn)展產(chǎn)前診斷。白化病白化病AlbinismAlbinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：遺傳方式：ARAR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏素缺乏遺傳基因遺

8、傳基因OCA1OCA1定位：定位：11q14-q2111q14-q21 l 基因定位：基因定位：11q14-q21，含，含5個(gè)外顯子，編碼個(gè)外顯子，編碼529個(gè)氨基個(gè)氨基酸。酸。二白化病二白化病(albinism)(albinism)l AR，發(fā)病率：，發(fā)病率：1/100001/20000 l病因：酪氨酸基因突變導(dǎo)致酪氨病因：酪氨酸基因突變導(dǎo)致酪氨l 酸酶缺乏酸酶缺乏臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)白色皮膚、毛發(fā)白色畏光、眼球震顫、嚴(yán)注重力低畏光、眼球震顫、嚴(yán)注重力低下等下等易患皮膚癌易患皮膚癌留意區(qū)別與留意區(qū)別與PKU的表現(xiàn)的表現(xiàn)診斷與治療：診斷與治療：目前無有效方法目前無有效方法最根本戰(zhàn)略：

9、進(jìn)展遺傳咨詢最根本戰(zhàn)略：進(jìn)展遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷和產(chǎn)前診斷 白化病白化病 Albinism Albinism 三、半乳糖血癥galactosemia)AR1.病癥：對(duì)乳糖的不耐受性，生后幾天，嘔吐、拒吮、腹瀉。1周后：黃疸，肝腫大，腹水。12月內(nèi)：白內(nèi)障。幾個(gè)月后：智力發(fā)育妨礙，生長(zhǎng)緩慢，血、尿中半乳糖高。半乳糖醇半乳糖醇6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖二磷酸尿二磷酸尿苷半乳糖苷半乳糖2-磷酸尿磷酸尿苷葡萄糖苷葡萄糖1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖半乳糖半乳糖1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖ATP ADP2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 尿苷二磷酸半

10、乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶異構(gòu)酶半乳糖體內(nèi)代謝途徑半乳糖體內(nèi)代謝途徑半乳糖血癥半乳糖血癥型最多、最重型最多、最重 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位：基因定位：9p13 半乳糖血癥半乳糖血癥型白內(nèi)障型白內(nèi)障半乳糖激酶半乳糖激酶基因定位：基因定位：17q21-q22 半乳糖血癥半乳糖血癥型型 半乳糖尿苷二半乳糖尿苷二磷酸磷酸-4-4-異構(gòu)酶異構(gòu)酶基因定位：基因定位：1p35-p36可無病癥可無病癥半乳糖、1-磷酸半乳糖在血中聚集，部分經(jīng)尿排除，累積各個(gè)組織器官 型代謝途徑：乳糖半乳糖葡萄糖半乳糖 激酶1-磷酸半乳糖半乳糖半乳糖1-1-磷酸磷酸 尿苷轉(zhuǎn)移酶尿苷轉(zhuǎn)移酶6-P-G基因突變半乳糖酶診斷v、尿糖定性實(shí)驗(yàn)。斑氏實(shí)驗(yàn)陽性，而葡萄糖氧、尿糖定性實(shí)驗(yàn)。斑氏實(shí)驗(yàn)陽性，而葡萄糖氧化酶實(shí)驗(yàn)陰性，闡明尿中無葡萄糖，而有半乳糖化酶實(shí)驗(yàn)陰性，闡明尿中無葡萄糖，而有半乳糖存在。存在。v、血半乳糖測(cè)定。正常者血中半乳糖含量甚微，、血半乳糖測(cè)定。正常者血中半乳糖含量甚微，凡測(cè)定值增高，即作為診斷本病的根據(jù)。凡測(cè)定值增高，即作為診斷本病的根據(jù)。v、尿中半乳糖定性實(shí)驗(yàn)。正常人為陰性，結(jié)果、尿中半乳糖定性實(shí)驗(yàn)。正常人為陰性，結(jié)果為陽性者即可診斷此癥。為陽性者即可診斷此癥。v、紅細(xì)胞酶活力測(cè)定。抽取患兒靜脈血，測(cè)定、紅細(xì)胞酶活力測(cè)定。抽取患兒靜脈血，測(cè)定紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖轉(zhuǎn)移