論“體外溶出行為一致對于體內(nèi)生物利用度一致的重要性”(上海藥檢所謝沐風(fēng))

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗所上海市食品藥品檢驗所 謝謝您的配合謝謝您的配合 請大家將手機調(diào)至振動檔！請大家將手機調(diào)至振動檔！ 請勿在下面交頭接耳！請勿在下面交頭接耳！【聲聲 明明 】 本幻燈片內(nèi)容以學(xué)術(shù)交流為目的，本幻燈片內(nèi)容以學(xué)術(shù)交流為目的，僅代表個人認知與觀點，僅代表個人認知與觀點，絕不代表絕不代表任何官方與本單位觀點，任何官方與本單位觀點，旨在拋磚旨在拋磚引玉、集思廣益。引玉、集思廣益。本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 碩士研究生碩士研究生 1998年年至今至今 在上海市藥品檢驗所工作至今在上海市藥品檢

2、驗所工作至今 經(jīng)歷了經(jīng)歷了“1998年年2002年強仿期年強仿期”和和“20022006仿制藥瘋狂仿制藥瘋狂期期” 在在2003年赴日本進修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中年赴日本進修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對很多技術(shù)問題找不到出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對很多技術(shù)問題找不到科學(xué)合理的答案。科學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途帶著太多的疑問踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 單位公派赴日本單位公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制

3、藥與創(chuàng)新藥申報資料，通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點與審并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點與審評評“門檻門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失的一些技術(shù)缺失 如對口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求如對口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 連續(xù)連續(xù)3批、每批批、每批10萬片。萬片。 在有針對性的溶出度試驗條件下、在有針對性的溶出度試驗條件下、批批 批樣品多條溶出曲線均與原研品一致批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 今后市場抽查今后市場抽查只抽只抽“多條溶出曲線多條溶出曲線” (2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價指標與檢測方掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價

4、指標與檢測方法，法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗出來。檢驗出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法/檢測指標檢測指標能否能否“一針見血、切中要害一針見血、切中要害” 。 此處的質(zhì)量系指：此處的質(zhì)量系指：藥品內(nèi)在的技術(shù)層面質(zhì)藥品內(nèi)在的技術(shù)層面質(zhì)量，如不同來源的同一藥品間內(nèi)在品質(zhì)是否量，如不同來源的同一藥品間內(nèi)在品質(zhì)是否有差異？絕非低層次的、道德層面的有差異？絕非低層次的、道德層面的“非法非法添加添加”等。等。 片劑片劑/硬膠囊硬膠囊 ：多條溶出曲線多條溶出曲線/釋放曲線釋放曲線、崩崩解時限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、解時限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻

5、度、硬度含量均勻度、硬度/脆脆碎度碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面層次指標：表面層次指標：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、水分、pH值、無菌、熱原值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒內(nèi)毒素和不溶性微粒等等。(2) 深層次指標：深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等 復(fù)溶復(fù)溶/溶解時間溶解時間列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標(3) 系統(tǒng)學(xué)習(xí)系統(tǒng)學(xué)習(xí)ICH Q系列指導(dǎo)原則系列指導(dǎo)原則 該系列該系列指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則是本行業(yè)的精是本行業(yè)的精

6、髓與核心，髓與核心，可謂可謂“武林秘籍武林秘籍”和和“葵花葵花寶典寶典”，如能融會貫通、舉一反三，定如能融會貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！(4) 其時其時恰逢恰逢該國該國藥品品質(zhì)再評價工程如火藥品品質(zhì)再評價工程如火如荼開展如荼開展，導(dǎo)師是該項工程負責人，使得本人，導(dǎo)師是該項工程負責人，使得本人全面系統(tǒng)學(xué)習(xí)了全部實施細節(jié)與技術(shù)要素。全面系統(tǒng)學(xué)習(xí)了全部實施細節(jié)與技術(shù)要素。 日本采用日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研制劑一致性的再評價工固體制劑進行了與原研制劑一致性的再評價工作作” （這幾年該（這幾年該國也開始開展注射劑

7、的仿制藥國也開始開展注射劑的仿制藥質(zhì)量一致性評價工作：主要是比較質(zhì)量一致性評價工作：主要是比較“雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜”）。）?；貒笏龅闹饕ぷ鳎夯貒笏龅闹饕ぷ鳎阂?、一、撰寫了多篇撰寫了多篇藥品質(zhì)量評價文章（主要為藥品質(zhì)量評價文章（主要為溶出度溶出度 文章）文章），在國內(nèi)在國內(nèi)率先提出率先提出“采用體外多條溶出采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評價研發(fā)與品質(zhì)評價”的的 理念理念和和觀點觀點。二、二、于于2009年年和和2013年分別在年分別在丁香園開辦了丁香園開辦了“溶溶出度專欄出度專欄”和和“雜質(zhì)專欄雜質(zhì)專欄” ；其上各有；其上各有10多萬字多萬字的文章，迄

8、今為止已成為國內(nèi)做仿制藥研發(fā)的的文章，迄今為止已成為國內(nèi)做仿制藥研發(fā)的 必讀手冊必讀手冊，均是回國后的大量實踐所得。，均是回國后的大量實踐所得。三、三、2009年年5月月，擔任國家局市場監(jiān)督辦公室顧問，擔任國家局市場監(jiān)督辦公室顧問， 在在“全國評價性抽驗工作全國評價性抽驗工作”中全面引入了體外多中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢測手段，收到顯著效果條溶出曲線這一檢測手段，收到顯著效果。四、四、2010年年，為國家藥品審評中心翻譯了日本為國家藥品審評中心翻譯了日本 橙皮書橙皮書 近近700個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫。五、五、2012年年6月月起，作為專家組成員參與到國家起，作為

9、專家組成員參與到國家仿仿 制藥一致性評價制藥一致性評價工作中。負責撰寫工作中。負責撰寫如何測得如何測得 原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則和和如何比如何比 較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則 以及各品種具體測定法。以及各品種具體測定法。工作工作17年，十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕年，十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕針對口服固體制劑：針對口服固體制劑： 當仿制制劑體外溶出行為具有與原研制劑當仿制制劑體外溶出行為具有與原研制劑 一致性時一致性時 對于兩者體內(nèi)生物利用度一致性對于兩者體內(nèi)生物利用度一致性 對于兩者臨床療效一致性對于兩者臨床療效一

10、致性本人給出的概率：至少本人給出的概率：至少90%（很多同仁懷疑這個數(shù)值？覺得夸張（很多同仁懷疑這個數(shù)值？覺得夸張） 原料藥不是藥、只有制劑才是藥原料藥不是藥、只有制劑才是藥 在發(fā)達國家原料藥和輔料均以在發(fā)達國家原料藥和輔料均以DMF文件管理，文件管理，與藥品的注冊制相比天壤之別，其實就是化工品。與藥品的注冊制相比天壤之別，其實就是化工品。 仿制藥研發(fā)的重點就是制劑開發(fā)，仿制藥研發(fā)的重點就是制劑開發(fā)，只有將仿制只有將仿制藥做好，才能夯實好整個行業(yè)的制劑基礎(chǔ)。藥做好，才能夯實好整個行業(yè)的制劑基礎(chǔ)。 全球現(xiàn)狀全球現(xiàn)狀 發(fā)達國家早已不做原料藥、僅做制劑了。發(fā)達國家早已不做原料藥、僅做制劑了。首先闡述

11、幾個概念：首先闡述幾個概念： 如何冷靜看待我國如火如荼的創(chuàng)新藥研發(fā)如何冷靜看待我國如火如荼的創(chuàng)新藥研發(fā) 在下認為：在下認為：“沒學(xué)會走就想跑沒學(xué)會走就想跑”嚴重違反客觀規(guī)嚴重違反客觀規(guī)律。不要好高騖遠、甚至癡心妄想地律。不要好高騖遠、甚至癡心妄想地“炮制炮制”出一出一個個“重磅炸彈創(chuàng)新藥重磅炸彈創(chuàng)新藥”去獲取高額利潤！去獲取高額利潤！ 要腳踏實地、要壯士斷腕要腳踏實地、要壯士斷腕 印度仿制制劑的巨大成功給我們的啟迪與反思印度仿制制劑的巨大成功給我們的啟迪與反思 一個繞不開的一個繞不開的“對手對手”與與“話題話題” 據(jù)悉：據(jù)悉：印度藥企很少做創(chuàng)新藥。無藥可用時、可印度藥企很少做創(chuàng)新藥。無藥可用時

12、、可以練瑜伽；咱中國人可以練氣功！以練瑜伽；咱中國人可以練氣功！呵呵呵呵 制藥行業(yè)是一個極為特殊的行業(yè)，制藥行業(yè)是一個極為特殊的行業(yè)，“特殊特殊”之一在于完全受國家掌控，受之一在于完全受國家掌控，受“國家指國家指揮棒引導(dǎo)揮棒引導(dǎo)”，企業(yè)的自主性很低，企業(yè)的自主性很低。而而“國家指揮棒國家指揮棒”的專業(yè)性與客觀性太重的專業(yè)性與客觀性太重要了，國家應(yīng)扮演要了，國家應(yīng)扮演“監(jiān)、幫、促監(jiān)、幫、促”角色。角色。如指揮錯誤，整個行業(yè)就會誤入歧途、甚至南轅如指揮錯誤，整個行業(yè)就會誤入歧途、甚至南轅北轍。北轍。制藥行業(yè)的發(fā)展完全受制藥行業(yè)的發(fā)展完全受國家層面的專業(yè)性與決策性來引導(dǎo)國家層面的專業(yè)性與決策性來引導(dǎo)

13、 “部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”，由于官方未能找出并給出哪些品種是由于官方未能找出并給出哪些品種是“害群之馬害群之馬”，導(dǎo)致臨床醫(yī)生和患者對整體國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生不信任，導(dǎo)致臨床醫(yī)生和患者對整體國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生不信任，也自然引申至也自然引申至“國產(chǎn)創(chuàng)新藥國產(chǎn)創(chuàng)新藥”。 這種局面已持續(xù)很久，使得整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈問題重這種局面已持續(xù)很久，使得整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈問題重重（主要是藥品招標環(huán)節(jié)）。首要任務(wù)：重（主要是藥品招標環(huán)節(jié)）。首要任務(wù)：先將先將“處于處于產(chǎn)業(yè)鏈上游的國家藥監(jiān)局批準上市的仿制藥質(zhì)量提升產(chǎn)業(yè)鏈上游的國家藥監(jiān)局批準上市的仿制藥質(zhì)量提升至原研藥品質(zhì)

14、相當至原研藥品質(zhì)相當”，否則依舊是積重難返、只能誤，否則依舊是積重難返、只能誤打誤撞、盲人摸象。打誤撞、盲人摸象。我國仿制藥質(zhì)量現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)我國仿制藥質(zhì)量現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)制藥行業(yè)作制藥行業(yè)作為高科技行為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在業(yè)的體現(xiàn)在哪里？哪里？兩者為什么會有差異兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研仿制藥研發(fā)的瓶頸發(fā)的瓶頸在哪里？在哪里？懂研發(fā)懂研發(fā)才能會才能會評價！評價！療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣體內(nèi)生物利用度的差異體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優(yōu)優(yōu)劣劣核核 心心關(guān)鍵：工業(yè)制劑學(xué)的成敗決定一切！關(guān)鍵：工業(yè)制劑學(xué)的成

15、敗決定一切！對固體制劑的關(guān)注點與著眼點：對固體制劑的關(guān)注點與著眼點： 療效才是硬道理療效才是硬道理 即對于各種患者的生物利用度即對于各種患者的生物利用度 生物利用度與體外溶出度試驗息息相關(guān)，生物利用度與體外溶出度試驗息息相關(guān)，故溶出是口服固體制劑的靈魂與核心所在！故溶出是口服固體制劑的靈魂與核心所在！ ！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性 ！溶出度試驗占據(jù)口服固體制劑溶出度試驗占據(jù)口服固體制劑90%含金量含金量 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度是指：釋放度是指：在多在多pH值值溶出介質(zhì)中溶出曲線溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一

16、個限度的測定。一個時間點、一個限度的測定。 該測定已成為該測定已成為“剖析剖析”和和“肢解肢解”口服固口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進的重體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種一種“表象表象”、“映射映射”與與“載體載體”。消化道Tablet頭部頭部到達作用部位心臟崩解溶 液溶出進入血液循環(huán) 在美國在美國FDA 1997年頒布的年頒布的口服速釋制劑體口服速釋制劑體外溶出度試驗指導(dǎo)原則外溶出度試驗指導(dǎo)原則中有如下描述：中有如下描述： 藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：

17、1) 主成分從藥片中釋放出來主成分從藥片中釋放出來（決定性）（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）（非決定性） 由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第1和和2因素，故該試驗可因素，故該試驗可預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收行為。預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收行為。 日本在其日本在其口服固體制劑生物等效性口服固體制劑生物等效性試驗指導(dǎo)原則試驗指導(dǎo)原則中也明確指出：中也明確指出：1）進行仿制制劑與原研制劑體外多介質(zhì)進行仿制制劑與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為的比較，可以

18、很大程度上防止中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內(nèi)生物利用度不等效。兩者在各種患者體內(nèi)生物利用度不等效。2）所以，該指導(dǎo)原則中用了近所以，該指導(dǎo)原則中用了近2/3篇幅詳篇幅詳盡闡述盡闡述“如何比較體外溶出行為、如何判如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致定兩者溶出曲線一致”的內(nèi)容。的內(nèi)容。目前國際上流行的觀點是：目前國際上流行的觀點是：只有當建立起只有當建立起體內(nèi)外相關(guān)性的溶出度試驗才有意義體內(nèi)外相關(guān)性的溶出度試驗才有意義而日本人而日本人20年前就不這樣認為了，導(dǎo)師傳授如下：年前就不這樣認為了，導(dǎo)師傳授如下：這僅是理論上存在；這僅是理論上存在；極難建立，極難建立，因為

19、人體環(huán)境千差萬別；因為人體環(huán)境千差萬別；原研制劑最多也僅是針對健康成年人建立起相原研制劑最多也僅是針對健康成年人建立起相關(guān)性。關(guān)性。(1) 對于仿制藥研發(fā)而言，與其花費大量精力去建對于仿制藥研發(fā)而言，與其花費大量精力去建立，莫不如直接從立，莫不如直接從“原研制劑所具有的、規(guī)律原研制劑所具有的、規(guī)律性的體外特征溶出行為性的體外特征溶出行為”入手入手原研制劑所具有的多條特征溶出曲線原研制劑所具有的多條特征溶出曲線 是該品種的是該品種的 “指紋圖譜指紋圖譜” 。 是原研制劑的是原研制劑的“一根筋一根筋”！將其提煉將其提煉出出 來、仿制制劑研發(fā)便可做到來、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知知己知 彼、百戰(zhàn)不

20、殆彼、百戰(zhàn)不殆”、并具事半功倍效果、并具事半功倍效果！ 通過體外溶出行為的一致性，才能使通過體外溶出行為的一致性，才能使 仿制制劑品質(zhì)無限趨近于原研制劑。仿制制劑品質(zhì)無限趨近于原研制劑。那么，原研制劑所具有的什么樣的溶出曲線那么，原研制劑所具有的什么樣的溶出曲線是是(1)有區(qū)分力、有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？有體內(nèi)外相關(guān)性呢？ 為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，在此給出直截了當?shù)那€形態(tài)，在此給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些曲線都這些曲線都是在是在總結(jié)歸納、演繹推理總結(jié)歸納、演繹推理了大量已上市的原了大量已上市的原研制劑和本人接觸實踐了大量仿制藥研發(fā)案研

21、制劑和本人接觸實踐了大量仿制藥研發(fā)案例所得與體會。例所得與體會。 pH1.0介質(zhì)釋放太快介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）（沒有區(qū)分力） pH6.8介質(zhì)釋放太快介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）（沒有區(qū)分力） pH3.0介質(zhì)、介質(zhì)、45-60min達到達到85%以上以上（最合適）（最合適） pH4.5介質(zhì)、介質(zhì)、90-120min達到達到85%以上以上（較合適）（較合適）(1) pH 值依賴性藥物制劑（值依賴性藥物制劑（50rpm） 如一條曲線也未能在如一條曲線也未能在45120min達到達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內(nèi)樣品批內(nèi)/批間精密度為準，加入低濃度

22、表批間精密度為準，加入低濃度表面活性劑或加大轉(zhuǎn)速）直至達到上述要求、面活性劑或加大轉(zhuǎn)速）直至達到上述要求、且該曲線無突釋和拐點。此時，各介質(zhì)中均且該曲線無突釋和拐點。此時，各介質(zhì)中均應(yīng)加入表面活性劑進行比較。應(yīng)加入表面活性劑進行比較。(2) 難溶性藥物制劑（難溶性藥物制劑（50rpm）(3) 緩控釋制劑緩控釋制劑 歐美與我國允許歐美與我國允許“殊途同歸殊途同歸” 則當緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研則當緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同時、制劑不同時、無需強求體外釋放行為一致無需強求體外釋放行為一致。此時，只能通過大量的此時，只能通過大量的動物實驗動物實驗或或人體預(yù)人體預(yù)BE實驗實驗來驗證仿

23、制制劑處方與工藝的合理來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，性，但研發(fā)耗資將很大！但研發(fā)耗資將很大！(3) 緩控釋制劑緩控釋制劑 日本要求仿制制劑的制劑機理必須日本要求仿制制劑的制劑機理必須與原研制劑一致。如強求與原研制劑一致。如強求“殊途同殊途同歸歸”，則不允許做生物等效性試驗，則不允許做生物等效性試驗，必須進行臨床試驗予以驗證。必須進行臨床試驗予以驗證。 如此，仿制藥企業(yè)承擔不起、只能去如此，仿制藥企業(yè)承擔不起、只能去做制劑機理與原研制劑一致的仿制藥。做制劑機理與原研制劑一致的仿制藥。pH1.2 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試2h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致

24、制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例（ 共共9個條件均需一致個條件均需一致 ）pH5.0 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試4hpH7.5 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試22h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例水水 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試5h pH7.5 + 1.0%吐溫吐溫-80 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機

25、理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/100rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/200rpm)、測試、測試6hpH7.5 (籃法籃法/100rpm)、測試、測試14h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (籃法籃法/200

26、rpm)、測試、測試12h 為防止劑量傾瀉（為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或或200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋溶出介質(zhì)稀釋5倍后倍后的比對研究。的比對研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和和40%有機溶劑溶出介質(zhì)測定比對。有機溶劑溶出介質(zhì)測定比對。 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如收放自如”！ 已上市緩控釋制劑易發(fā)生已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象劑量傾

27、瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補、彌補BE試驗不足試驗不足某一原研制劑某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑 應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下 / 各介質(zhì)中各介質(zhì)中均應(yīng)進行比較均應(yīng)進行比較（還要附加（還要附加“劑量傾瀉試驗劑量傾瀉試驗”和和“添加消化酶試驗添加消化酶試驗”），且均應(yīng)與原研制，且均應(yīng)與原研制劑溶出行為一致，劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用以最大限度

28、地保障臨床用藥有效性和安全性。藥有效性和安全性。 溶出度工作量雖然較大，但值得且應(yīng)該！溶出度工作量雖然較大，但值得且應(yīng)該！(4) 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑酸性介質(zhì)（酸性介質(zhì)（1.0或或1.2）(100rpm)(5) 腸腸 溶溶 制制 劑劑pH6.8介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(100rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放?。?（5） ） 腸腸 溶溶 制制 劑劑（ （5） ） 腸腸 溶溶 制制 劑劑混合介質(zhì)：酸性介質(zhì)（混合介質(zhì)：酸性介質(zhì)（1.0或或1.2）

29、 + 6.8介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) 仿制制劑溶出行為也必須與原研制劑一致，否則退審！仿制制劑溶出行為也必須與原研制劑一致，否則退審！(1) 體外藥學(xué)一致體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）（主要指多條溶出曲線一致）(2) 體內(nèi)生物利用度一致體內(nèi)生物利用度一致（即（即BE試驗成功）試驗成功）(3) 臨床療效一致臨床療效一致（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認可）（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認可）體外藥學(xué)一致體外藥學(xué)一致臨床療效一致臨床療效一致體內(nèi)體內(nèi)BA一致一致仿制藥質(zhì)量評價的層次性仿制藥質(zhì)量評價的層次性 體內(nèi)外相關(guān)性理解體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗成功

30、率高！試驗成功率高！ 何謂何謂“體外一致體外一致”？（已回答：是在有針對性的（已回答：是在有針對性的溶出度試驗條件下的一致）溶出度試驗條件下的一致） 如何提高如何提高BE試驗成功率？試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！第第 一一 層層 理理 解：解：生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原原 研研 制制 劑劑生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿仿 制制 制制 劑劑相同相同相同相同不同不同90%企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)

31、的必由之路仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸殊途同歸” 體外溶出行為不一致體外溶出行為不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗成功率低。試驗成功率低。（排除緩控釋制劑釋放機（排除緩控釋制劑釋放機理不同的情形）理不同的情形）品質(zhì)評價時：品質(zhì)評價時：可作出可作出“兩者有差別、臨床療兩者有差別、臨床療效有差別效有差別”的結(jié)論的結(jié)論（關(guān)鍵的應(yīng)用之處）（關(guān)鍵的應(yīng)用之處） ！第第 二二 層層 理理 解：解：100 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00

32、.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具體實例：具體實例：兩兩吲哚美辛膠囊吲哚美辛膠囊溶出度溶出度與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)不相關(guān)相相 關(guān)關(guān)在身體機能虛弱者體內(nèi)在身體機能虛弱者體內(nèi)pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正?；颊呶杆嵴；颊哳A(yù)測體內(nèi)血藥濃度預(yù)測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏

33、患者不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即BE試驗成功試驗成功 并不意味著仿制并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。 越來越多的文獻報道，通過越來越多的文獻報道，通過BE試驗的部分仿制試驗的部分仿制藥臨床療效依然與原研藥有顯著性差距。藥臨床療效依然與原研藥有顯著性差距。 因為目前均采用年輕力

34、壯的男性作為受試者、因為目前均采用年輕力壯的男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大是人體最佳狀態(tài)、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗證的。差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗證的。第第 三三 層層 理理 解：解：02461000246中年婦女中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time (h)老年患者老年患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出度試驗曲線與不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較引申至轉(zhuǎn)速比較溶溶出出度度試試 驗驗不

35、同不同患者患者體內(nèi)體內(nèi)生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！彼此間就不相關(guān)了！人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍胃胃 pH1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表胃酸隨年齡變化統(tǒng)

36、計表（日本學(xué)者（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年年 齡齡胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 除非該實驗采用各年齡段、男除非該實驗采用各年齡段、男女各半進行，女各半進行，但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟上也承受不起！濟上也承受不起！日本早在日本早在1998年便已意識到，故制訂了年便已意識到，故制訂了“兩兩手都要抓、兩手都要硬手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求的技術(shù)要求 針對針對仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評價，嚴格要求體外溶出仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評價，嚴格要求體外溶出行為的一

37、致性，行為的一致性，故該國是全世界仿制藥審評最故該國是全世界仿制藥審評最為嚴格的國家！為嚴格的國家！所以說：所以說：(1)現(xiàn)今的現(xiàn)今的BE試驗根本不是試驗根本不是“金標準金標準” 只有通過該手段，只有通過該手段，才能盡可能地增加才能盡可能地增加仿制制劑在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者、仿制制劑在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者、以及所有患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑以及所有患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致概率；一致概率；也只有通過這一手段才能彌補也只有通過這一手段才能彌補“BE試驗的局限與不足試驗的局限與不足”！所以，該要所以，該要求絕非求絕非“過度過度”、而是合情合理、科學(xué)客、而是合情合理、科學(xué)客觀。觀。對

38、溶出度試驗嚴格要求的意義對溶出度試驗嚴格要求的意義 因為采用小伙子做實驗，是最因為采用小伙子做實驗，是最低要求，故本人才敢給出該數(shù)值。低要求，故本人才敢給出該數(shù)值。 “實踐是檢驗真理的唯一標準實踐是檢驗真理的唯一標準”、勿再紙上談兵！勿再紙上談兵！不信：請您做不信：請您做BE試驗試驗前，將體外溶出度比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我前，將體外溶出度比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來幫您預(yù)測來幫您預(yù)測（引申至（引申至“一致性評價一致性評價”）所以說：所以說：(2)BE試驗成功概率至少試驗成功概率至少90%使用該藥品的患使用該藥品的患者是特定人群嗎者是特定人群嗎?溶溶 出出 度度 試試 驗驗是是普通普通受試者受試者是是胃酸缺乏

39、的普通受試者胃酸缺乏的普通受試者否否體體 內(nèi)內(nèi) 研研 究究針對性受試者、即患者針對性受試者、即患者否否是是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎?否否在中性介質(zhì)條件下在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？溶出曲線一致嗎？使用該藥品的患使用該藥品的患者是特定人群嗎者是特定人群嗎?溶溶 出出 度度 試試 驗驗是是普通普通受試者受試者是是胃酸缺乏的普通受試者胃酸缺乏的普通受試者否否體體 內(nèi)內(nèi) 研研 究究針對性受試者、即患者針對性受試者、即患者否否是是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎?否否在在3.06.8介質(zhì)中介質(zhì)中溶出曲

40、線一致嗎？溶出曲線一致嗎？ 2014年年2月，媒體報道：月，媒體報道：FDA低調(diào)開展仿制藥一低調(diào)開展仿制藥一致性評價致性評價。（請注意：是低調(diào)哦。（請注意：是低調(diào)哦） 2014年年4月月4日國家藥審中心網(wǎng)站日國家藥審中心網(wǎng)站電子刊物：電子刊物：FDA以藥動學(xué)為終點評價指標的仿制藥生物等效以藥動學(xué)為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）介紹性研究指導(dǎo)原則（草案）介紹，明確了今后，明確了今后BE試驗受試者應(yīng)采用試驗受試者應(yīng)采用(1)各年齡段各年齡段(2)男女各半原則。男女各半原則。 這將對仿制藥企業(yè)帶來極大的震撼與挑戰(zhàn)！這將對仿制藥企業(yè)帶來極大的震撼與挑戰(zhàn)！美國美國FDA針對針對BE試

41、驗的試驗的“與時俱進與時俱進”體內(nèi)不一致、即體內(nèi)不一致、即BE試驗失敗試驗失敗 則則肯定會在體外某個溶出度條件下兩肯定會在體外某個溶出度條件下兩者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（溶出度研究的深度與程度了（已有已有愈來愈多的案例證明）愈來愈多的案例證明）第第 四四 層層 理理 解：解：只有通過體外溶出度試驗充分、多層次、只有通過體外溶出度試驗充分、多層次、多角度，多方面的比對研究，才能使仿多角度，多方面的比對研究，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無限趨近原研而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)

42、無限趨近原研制劑。該法制劑。該法簡便易行、科學(xué)合理、便于簡便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！重現(xiàn)、難以造假！結(jié)論：提升口服固體仿制制劑質(zhì)量手段結(jié)論：提升口服固體仿制制劑質(zhì)量手段 現(xiàn)階段唯有采用體外多條溶出曲線現(xiàn)階段唯有采用體外多條溶出曲線對我國已上市藥品的質(zhì)量評價對我國已上市藥品的質(zhì)量評價我國：我國：市場抽驗合格率市場抽驗合格率“居高不下居高不下”，因為目前因為目前質(zhì)質(zhì) 量標準擬定得太寬泛。出發(fā)點是為了讓既量標準擬定得太寬泛。出發(fā)點是為了讓既 有產(chǎn)品合格，導(dǎo)致有產(chǎn)品合格，導(dǎo)致“想不合格都難想不合格都難”！上！上市市 品抽查僅按質(zhì)量標準測試品抽查僅按質(zhì)量標準測試“三個一三個一”。日本：日本：

43、市場抽查多條溶出曲線，市場抽查多條溶出曲線，這如這如“緊箍咒緊箍咒”， 迫使制劑企業(yè)極大程度地對制劑生產(chǎn)的各迫使制劑企業(yè)極大程度地對制劑生產(chǎn)的各 個要素精準控制，充分貫徹個要素精準控制，充分貫徹QbD理念，確理念，確 保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！卡馬西平片（卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線規(guī)格）的四條溶出曲線完美制劑的完美表達！完美制劑的完美表達！槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和分鐘和45分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過過55%和不得少于和不得少于70%中國藥典（中國藥典（2015年版）：槳板法、年

44、版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸鹽酸1000ml、60min、70限度限度尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫的吐溫-80），60分鐘，限度均為分鐘，限度均為80%中國藥典（中國藥典（2015年版）：槳板法、年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，75%限度限度 標準就是生產(chǎn)力標準就是生產(chǎn)力 在目前國內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出在目前國內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標準、嚴要求的質(zhì)量標準和科學(xué)嚴謹?shù)脑u高標準

45、、嚴要求的質(zhì)量標準和科學(xué)嚴謹?shù)脑u價體系價體系（依據(jù)原研制劑溶出特性來制訂）（依據(jù)原研制劑溶出特性來制訂），才能撬動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)才能撬動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；范的生產(chǎn)；因為只有當產(chǎn)品按要求檢驗因為只有當產(chǎn)品按要求檢驗不合格時，不合格時，企業(yè)才知曉差距在何處、努力企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處的方向在何處! 背景背景 按目前質(zhì)量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床按目前質(zhì)量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻與原研制劑有差異。療效卻與原研制劑有差異。 目的目的 力爭通過力爭通過“探索性研究探索性研究”，找到我國已上，找到我國已上市的仿制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的

46、差距市的仿制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！，從而為臨床療效差距提供佐證?。ū救素撠熤笇?dǎo)（本人負責指導(dǎo)全國藥檢所開展全國藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作。經(jīng)過工作。經(jīng)過7年實踐，成果喜年實踐，成果喜人；學(xué)以致用、深感欣悅?。┤?；學(xué)以致用、深感欣悅！）國家藥品評價性抽驗工作（國家藥品評價性抽驗工作（2008年起）年起）國家藥監(jiān)總局網(wǎng)站國家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀十二五規(guī)劃解讀” 摘錄如下：摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對此情況，國

47、家食品藥品監(jiān)督管存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評價性驗證工作。結(jié)果理局開展了上市藥品的質(zhì)量評價性驗證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。重要指標。（這可謂是進行了（這可謂是進行了7年評價性抽驗的最年評價性抽驗的最大收獲?。┐笫斋@！） 2014年中國藥品質(zhì)量安全年會年中國藥品質(zhì)量安全年會（暨（暨2013年國家藥品評

48、價性抽驗經(jīng)驗交流會）年國家藥品評價性抽驗經(jīng)驗交流會） 主會場報告：化學(xué)藥品質(zhì)量共性問題分析主會場報告：化學(xué)藥品質(zhì)量共性問題分析 摘錄：摘錄：近年來各藥檢所在評價性抽驗中已近年來各藥檢所在評價性抽驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參多數(shù)國產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑比制劑/參比曲線存在較大差異，參比曲線存在較大差異，如何合理有如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經(jīng)成為評價固體效地解釋、評價溶出曲線已經(jīng)成為評價固體口服制劑有效性的瓶頸?？诜苿┯行缘钠款i。 本人的專業(yè)解讀本人的專業(yè)解讀 并非所有仿制藥，主要是那并非所有仿制藥，主要是那些有制劑難度的五大類產(chǎn)品，國內(nèi)已上市仿制些有制

49、劑難度的五大類產(chǎn)品，國內(nèi)已上市仿制藥藥體外多條溶出曲線與原研品體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂一致的可謂“鳳鳳毛麟角毛麟角”，很多很多相差甚遠相差甚遠、甚至慘不忍睹！、甚至慘不忍睹！ 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 pH值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示原研品原研品3個批號個批號 完美制劑的完美表達！完美制劑的完美表達！2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示國內(nèi)知名的國內(nèi)知名的5家企業(yè)產(chǎn)品多條溶出曲線家企業(yè)產(chǎn)品多條溶出曲線2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示

50、年國家評價性抽驗結(jié)果啟示國內(nèi)另國內(nèi)另6家知名企業(yè)產(chǎn)品家知名企業(yè)產(chǎn)品（引申至印度仿制藥）（引申至印度仿制藥）發(fā)達國家發(fā)達國家向向非發(fā)達國家非發(fā)達國家“發(fā)射的發(fā)射的3枚煙霧彈枚煙霧彈” 一枚是有關(guān)物質(zhì)：一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的是將我們引入歧途。目的是將我們引入歧途。 另一枚是溶出度：另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。在往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。在此條件下去研制仿制制劑，對于中老年患者就極有此條件下去研制仿制制劑，對于中老年患者就極有可能是可能是“安全無效、吃了白吃安全無效、吃了白吃”的藥物！的藥物！ 潛在雜質(zhì)潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：基因毒性雜質(zhì)：我們研究時一定要把我們研究時一定要把握好握好“度度”

51、，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！本行業(yè)的本行業(yè)的“四高性四高性”（高利潤、高附加值（高利潤、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：、高科技、高端制造業(yè)）決定了： 全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是 高科技。高科技。 所以，很多品種的各國藥典、進口質(zhì)量標準等收載所以，很多品種的各國藥典、進口質(zhì)量標準等收載 的檢測法要么是的檢測法要么是“煙霧彈煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就、要么就是是 “韜光養(yǎng)晦、瞞天過海韜光養(yǎng)晦、瞞天過海（溶出度試驗）（溶出度試驗）” 因此，我們決不能囿于其中便因此，我們決不

52、能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自沾沾自喜、夜郎自 大大，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖 析與解讀其關(guān)鍵指標，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo)析與解讀其關(guān)鍵指標，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo) 自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評價。自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評價。第一枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 既有公開的質(zhì)量標準很多均采用既有公開的質(zhì)量標準很多均采用高轉(zhuǎn)速高轉(zhuǎn)速或或高濃度表面活性劑高濃度表面活性劑或或高溶解性介質(zhì)高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗條件分力的溶出度試驗條件 國外公開的質(zhì)量標準國外公開的質(zhì)量標準 檢測原研制劑樣品檢測原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是發(fā)現(xiàn)：

53、很多都是1520min、85%以上，沒以上，沒有區(qū)分力。有區(qū)分力。第一枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 如英國藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對照品如英國藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗，緩控釋制劑更服固體制劑竟然沒有溶出度試驗，緩控釋制劑更是一個品種也沒有釋放度試驗！是一個品種也沒有釋放度試驗！ 難道英國人缺心眼、呵呵難道英國人缺心眼、呵呵 請記?。豪贤獠皇钦堄涀。豪贤獠皇恰岸底佣底印?！第一枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 再如：再如：ICH迄今都沒有專門針對溶出

54、度試迄今都沒有專門針對溶出度試驗的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個指導(dǎo)原驗的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個指導(dǎo)原則，因為他們早已不再生產(chǎn)原料藥，則，因為他們早已不再生產(chǎn)原料藥，給非發(fā)給非發(fā)達國家套上了技術(shù)枷鎖！達國家套上了技術(shù)枷鎖！ 歐美總是鼓吹：歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)試驗才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實情況呢性。而真實情況呢 FDA的的CDER部門屬下的仿制藥審評辦公室（部門屬下的仿制藥審評辦公室（OGD）于）于2006年推出了年推出了2個個原料藥原料藥+制劑制劑仿制藥申報模板，極賦仿制藥申報模板，極賦參考價值。網(wǎng)址

55、：參考價值。網(wǎng)址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁的，網(wǎng)頁的 Model Quality Overall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB)

56、 里面的溶出度試驗推翻了美國藥典條件！里面的溶出度試驗推翻了美國藥典條件！不信您去看看不信您去看看典型的典型的pH值依賴性藥物：值依賴性藥物：美國藥典采用沒有區(qū)美國藥典采用沒有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司改為，我公司改為4.5！ FDA的的CDER部門于部門于2012年下半年推出的年下半年推出的“質(zhì)量源于質(zhì)量源于設(shè)計設(shè)計”理念應(yīng)用于仿制藥申報理念應(yīng)用于仿制藥申報2個模板。個模板。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心 組織翻譯，購買網(wǎng)址：組織翻譯，購買網(wǎng)址： http:/ FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫采用溶出曲線數(shù)據(jù)庫采用2.0%SDS，經(jīng)剖析，經(jīng)剖析原研

57、制劑，原研制劑，20min已達已達95%，沒有區(qū)分力，改為，沒有區(qū)分力，改為1.0%SDS，使，使45min達達90%，最為理想！，最為理想！第二枚第二枚“煙霧彈煙霧彈”：雜雜 質(zhì)質(zhì) 舉例：鹽酸普拉克索片進口質(zhì)量標準舉例：鹽酸普拉克索片進口質(zhì)量標準（規(guī)格（規(guī)格0.1250.25mg） ：梯度洗脫、：梯度洗脫、3個波長、個波長、12個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對保留時間、限度等）。相對保留時間、限度等）。經(jīng)檢測數(shù)批原研經(jīng)檢測數(shù)批原研制劑樣品，幾乎全是未檢出，真能忽悠人！制劑樣品，幾乎全是未檢出，真能忽悠人！無無 獨獨 有有 偶偶 2015-08-14，在，在中國

58、藥促會中國藥促會發(fā)布的發(fā)布的對關(guān)于加快對關(guān)于加快解決藥品注冊申請積壓問題解決藥品注冊申請積壓問題 若干政策的研究意見若干政策的研究意見中有這樣一段闡述：中有這樣一段闡述： 4、有些原研藥公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)有些原研藥公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標準上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標準或增量標準上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標準或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無關(guān)的其它雜質(zhì)項目等；加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無關(guān)的其它雜質(zhì)項目等；。建議對此類原研藥的仿制品種制定相應(yīng)規(guī)定，并建議對此類原研藥的仿制品種制定相應(yīng)規(guī)定，并允許對原研藥標準進行修正。允許對原研藥標準進行修正。 GMP的實施與藥品品質(zhì)間關(guān)系的實施與藥品品質(zhì)間關(guān)

59、系 投入巨資后藥品品質(zhì)依舊差強人意。投入巨資后藥品品質(zhì)依舊差強人意。其中緣由何在？其中緣由何在？ 請允許本人作個比喻：請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭做藥好比做饅頭”、“GMP好好比廚房和制作饅頭的工藝比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是：。我國的現(xiàn)狀是： “用五星級用五星級廚房生產(chǎn)出死面疙瘩，但死面疙瘩也是有一定工序的，我廚房生產(chǎn)出死面疙瘩，但死面疙瘩也是有一定工序的，我們嚴格執(zhí)行們嚴格執(zhí)行” ；應(yīng)是；應(yīng)是“用三星級廚房生產(chǎn)出五星級饅頭用三星級廚房生產(chǎn)出五星級饅頭”。 因此可以說：因此可以說：我國的我國的GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只只有認知到這一點，我們才能

60、理性客觀地知曉努力的方向與有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處!從從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析 充分把握好充分把握好“多條特征溶出曲線多條特征溶出曲線”這一評價手段、這一評判標準，可最這一評價手段、這一評判標準，可最終起到終起到“牽一發(fā)而動全身牽一發(fā)而動全身”、“四兩四兩撥千斤撥千斤”的妙用；的妙用；因為它是撬動這個因為它是撬動這個“地球（本行業(yè)）地球（本行業(yè)）”的杠桿！的杠桿！結(jié)結(jié) 論論二、我國仿制藥為何做不好？二、我國仿制藥為何做不好？ 循序漸進闡述我國仿制藥的循