T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答實(shí)用教案

1、 免疫應(yīng)答：指抗原特異性淋巴細(xì)胞對抗原分子的識別免疫應(yīng)答：指抗原特異性淋巴細(xì)胞對抗原分子的識別（自己、非己），而后自身活化（平時淋巴細(xì)胞處于相（自己、非己），而后自身活化（平時淋巴細(xì)胞處于相對靜止?fàn)顟B(tài)），增殖，分化（或失去活性潛能），并產(chǎn)對靜止?fàn)顟B(tài)），增殖，分化（或失去活性潛能），并產(chǎn)生免疫效應(yīng)（細(xì)胞免疫生免疫效應(yīng)（細(xì)胞免疫/ /體液免疫）的一系列復(fù)雜的生物體液免疫）的一系列復(fù)雜的生物學(xué)過程學(xué)過程(guchng)(guchng)?？乖菃用庖邞?yīng)答的引火器。抗原是啟動免疫應(yīng)答的引火器。免疫(miny)應(yīng)答概述（1）第1頁/共50頁第一頁，共51頁。免疫免疫(miny)應(yīng)答應(yīng)答 非特異性免疫：先

2、天具有非特異性免疫：先天具有(jyu)(jyu)，無針對性，第，無針對性，第一道屏障，應(yīng)答迅速，能啟動和協(xié)同特異性免疫應(yīng)一道屏障，應(yīng)答迅速，能啟動和協(xié)同特異性免疫應(yīng)答。答。 特異性免疫：后天獲得，有針對性，作用強(qiáng)大。免特異性免疫：后天獲得，有針對性，作用強(qiáng)大。免疫記憶，識別異已，特異性，擴(kuò)大性，限制性，多疫記憶，識別異已，特異性，擴(kuò)大性，限制性，多樣性。樣性。免疫(miny)應(yīng)答概述（2）第2頁/共50頁第二頁，共51頁。正常(zhngchng)免疫應(yīng)答異常(ychng)免疫應(yīng)答正應(yīng)答(yngd)負(fù)應(yīng)答體液免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答自身耐受自身免疫超敏反應(yīng)免疫缺陷免疫耐受免疫應(yīng)答類型免疫應(yīng)答概述（3

3、）第3頁/共50頁第三頁，共51頁。免疫免疫(miny)應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和場所應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和場所 物質(zhì)基礎(chǔ)：免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞與免疫分子間相互作用物質(zhì)基礎(chǔ)：免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞與免疫分子間相互作用 場所場所(chn su)：外周免疫器官：外周免疫器官免疫應(yīng)答(yngd)概述（4）第4頁/共50頁第四頁，共51頁。共同共同(gngtng)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 特異性特異性-特異性識別特異性識別 - -特異性記憶特異性記憶 細(xì)胞間相互作用受細(xì)胞間相互作用受MHCMHC限制限制 遵循再次應(yīng)答遵循再次應(yīng)答(yngd)(yngd)規(guī)律：二次比第一次迅速而加強(qiáng)規(guī)律：二次比第一次迅速而加強(qiáng) 可分三個階段：可分三個階段

4、： 抗原識別和遞呈；抗原識別和遞呈； 活化、增殖和分化；活化、增殖和分化； 效應(yīng)階段：產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴效應(yīng)階段：產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞。細(xì)胞。免疫應(yīng)答(yngd)概述（5）第5頁/共50頁第五頁，共51頁。細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫(miny)（廣義）（廣義） 原始的吞噬作用原始的吞噬作用(zuyng)(zuyng)：單核吞噬細(xì)胞，：單核吞噬細(xì)胞，粒細(xì)胞，非粒細(xì)胞，非T T淋巴細(xì)胞（淋巴細(xì)胞（NKNK）的非特異性細(xì)胞）的非特異性細(xì)胞毒作用毒作用(zuyng)(zuyng)。 T T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（狹義）細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（狹義）: :單核細(xì)胞浸潤單核細(xì)胞浸潤為 主 的 炎 癥 反 應(yīng)

5、和 特 異 性 細(xì) 胞 毒 作 用為 主 的 炎 癥 反 應(yīng) 和 特 異 性 細(xì) 胞 毒 作 用(zuyng)(zuyng)。第6頁/共50頁第六頁，共51頁。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(miny)應(yīng)答q T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(yngd)：細(xì)胞免疫應(yīng)答(yngd) T細(xì)胞特異性識別抗原階段； T細(xì)胞活化、增殖和分化(fnhu)階段； 效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段。 三個階段：第7頁/共50頁第七頁，共51頁。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(miny)應(yīng)答q T淋巴細(xì)胞(xbo)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答：細(xì)胞(xbo)免疫應(yīng)答基本過程第8頁/共50頁第八頁，共51頁。 誘導(dǎo)細(xì)胞免疫(miny)的抗原：TD-Ag 參與

6、細(xì)胞免疫(miny)的細(xì)胞：APC，免疫(miny)調(diào)節(jié)細(xì)胞（TH，Tr），效應(yīng)細(xì)胞(CTL，CD4+Th1，NK，M)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(miny)應(yīng)答第9頁/共50頁第九頁，共51頁。q 抗原識別(antigen recognition)：q 初始T細(xì)胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細(xì)胞 (APC)表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異的結(jié)合(jih)；q 這是T細(xì)胞特異活化的第一步。 q MHC限制性(MHC restriction) TCR在特異性識別APC所提呈的抗原多肽的過程中， 必須同時識別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子。第10頁/共50頁第十頁，共51頁。第11頁/共50頁

7、第十一頁，共51頁。q APC向T細(xì)胞提呈抗原(kngyun)的過程 外源性抗原(kngyun) 被APC攝取、加工和處理，以MHCII分子-肽復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細(xì)胞識別。 內(nèi)源性抗原 病毒感染細(xì)胞所合成的病毒蛋白和腫瘤細(xì)胞所合成的腫瘤抗原，主要被宿主的APC類細(xì)胞加工處理及提呈； 感染的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞凋亡，被APC細(xì)胞吞噬，進(jìn)行抗原處理及提呈，以抗原肽-MHC-類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識別。 第12頁/共50頁第十二頁，共51頁。第13頁/共50頁第十三頁，共51頁。第14頁/共50頁第十四頁，共51頁。MHC

8、-肽復(fù)合物APCCD8+ T細(xì)胞(xbo)ICAM-1(CD54)LFA-1(CD11a/CD18)CD80CD28CD8TCRLFA-3CD48CD2q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 第15頁/共50頁第十五頁，共51頁。q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 T細(xì)胞(xbo)與APC的非特異結(jié)合 T細(xì)胞粘附分子(IFA-1、CD2)與APC表面相應(yīng)配基 (ICAM-1、IFA-3)結(jié)合。 這種結(jié)合是可逆而短暫的，僅是為T細(xì)胞表面TCR提供特異性 識別和結(jié)合抗原肽的機(jī)會，即由T細(xì)胞從APC表面大量抗原肽 -MHC分子復(fù)合物中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽。 未能識別相應(yīng)的特異性抗原肽的T細(xì)胞隨

9、即與APC分離， 并再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞循環(huán)。第16頁/共50頁第十六頁，共51頁。q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 T細(xì)胞與APC的特異(ty)結(jié)合 T細(xì)胞TCR特異性識別、結(jié)合可與APC抗原肽-MHC復(fù)合物 特異性識別信號，導(dǎo)致LFA-1分子構(gòu)象改變并增強(qiáng)其與ICAM的 親和力，從而穩(wěn)定并延長APC與T 細(xì)胞間結(jié)合的時間（可持續(xù)數(shù) 天），以便有效地誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增殖。 在T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合中，CD4和CD8可分別識別和結(jié)合 APC或靶細(xì)胞表面的MHC-和MHC-類分子，增強(qiáng)TCR與特 異性抗原肽與MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力。第17頁/共50頁第十七頁，共51頁。Re

10、cognition by T cells of peptide/MHC on dendritic cell leads to stronger adhesion and a more prolonged interaction.第18頁/共50頁第十八頁，共51頁。q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 免疫(miny)突觸(immunological synapse) APC和T細(xì)胞相互作用過程中，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個特殊的結(jié)構(gòu)，稱T細(xì)胞突觸(T cell synapse)，又被稱為免疫突觸(immunological synapse)； 有助于增強(qiáng)TCR與MHC-多肽復(fù)合物相互作

11、用的親和力和促進(jìn)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號通路的激活及細(xì)胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，從而參與T細(xì)胞的激活和細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮。 第19頁/共50頁第十九頁，共51頁。q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 T細(xì)胞(xbo)TCR/CD4LFA-1T細(xì)胞T細(xì)胞MHC-peptideICAM-1APCAPCAPCLFA-1LFA-1TCR/CD4TCRTCRLFA-1 免疫突觸(immunological synapse)第20頁/共50頁第二十頁，共51頁。q APC與T細(xì)胞(xbo)的相互作用 免疫(miny)突觸(immunological synapse)Science. 2002;295

12、(22):1539第21頁/共50頁第二十一頁，共51頁。q T細(xì)胞(xbo)活化涉及的分子 T細(xì)胞(xbo)活化的第一信號 T細(xì)胞活化的第二信號 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化 TCR特異性識別結(jié)合在MHC分子槽中的抗原肽，啟動抗原 識別信號 (即第一信號)：CD3、輔助受體(CD4或CD8) B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 第22頁/共50頁第二十二頁，共51頁。q T細(xì)胞活化(huhu)涉及的分子 第23頁/共50頁第二十三頁，共51頁。q T細(xì)胞活化(huhu)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑signal transduc

13、tion 第24頁/共50頁第二十四頁，共51頁。q T細(xì)胞(xbo)活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑signal transduction Science. 2002;295(22):1539第25頁/共50頁第二十五頁，共51頁。 CD4+ effector T cells form one mature synapse with B cells within 530 minutes after initial cell contact.Nature Reviews Immunology. 2003; 3(12):973q T細(xì)胞活化(huhu)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑signal transduction 第2

14、6頁/共50頁第二十六頁，共51頁。q 抗原(kngyun)特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化 被活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量(dling)增殖，并進(jìn)一步分化，成為效應(yīng)細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血液循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集部位。 第27頁/共50頁第二十七頁，共51頁。 T細(xì)胞活化信號啟動(qdng)的靶基因原癌基因(jyn)、CK基因(jyn)、CKR基因(jyn)、分化抗原基因(jyn)、MHC基因(jyn)（IL-2、IL-2R基因）第28頁/共50頁第二十八頁，共51頁。q 抗原特異性T細(xì)胞克隆(k ln)性增殖和分化 CD4+T細(xì)胞的增殖(zngzh)分化 IL-12等細(xì)胞

15、因子可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞極化； IL-4等細(xì)胞因子可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞極化。 Th0細(xì)胞的極化方向決定機(jī)體免疫應(yīng)答的類型， Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答， Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。 第29頁/共50頁第二十九頁，共51頁。q 抗原特異性T細(xì)胞(xbo)克隆性增殖和分化 CD8+細(xì)胞(xbo)的增殖分化 Th細(xì)胞非依賴性：主要是指高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，可無需Th細(xì)胞輔助而直接刺激CD8+T細(xì)胞合成IL-2，促使CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞。 Th細(xì)胞依賴性：CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞一般低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子，不能有效激活初始CD8+T細(xì)胞

16、，而需要APC和CD4+T細(xì)胞的輔助。 第30頁/共50頁第三十頁，共51頁。q 抗原(kngyun)特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化 CD8+細(xì)胞的增殖(zngzh)分化 病毒抗原、腫瘤抗原、同種異體MHC抗原從宿主細(xì)胞表面脫落，以可溶性抗原的形式被APC攝取，并在細(xì)胞內(nèi)分別與MHC-類分子或MHC-類分子結(jié)合形成復(fù)合物，表達(dá)于APC細(xì)胞表面。 交叉遞呈(cross-presentation)Target cellsAgpAPC/MHC I-peptideCD8 T cells第31頁/共50頁第三十一頁，共51頁。第32頁/共50頁第三十二頁，共51頁。q Th1細(xì)胞(xbo)的生物學(xué)活性 第

17、33頁/共50頁第三十三頁，共51頁。 IL-2IL-2：可促進(jìn)：可促進(jìn)CD8+TcCD8+Tc細(xì)胞增殖分化為致敏細(xì)胞增殖分化為致敏TcTc細(xì)胞；促進(jìn)細(xì)胞；促進(jìn)CD4+TH1CD4+TH1細(xì)胞合細(xì)胞合成分泌成分泌IL-2IL-2、TNF-TNF-和和IFN-IFN-等效應(yīng)性細(xì)胞因子，經(jīng)正反饋機(jī)制而擴(kuò)大等效應(yīng)性細(xì)胞因子，經(jīng)正反饋機(jī)制而擴(kuò)大免疫效應(yīng)。免疫效應(yīng)。 TNF-TNF-：促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，誘導(dǎo)血液中的中：促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，誘導(dǎo)血液中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等向炎癥局部遷移并發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)；性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等向炎癥局部遷移并發(fā)

18、生慢性炎癥反應(yīng)；激活中性粒細(xì)胞并增強(qiáng)其吞噬殺菌能力；導(dǎo)致局部組織發(fā)生損傷和壞死。激活中性粒細(xì)胞并增強(qiáng)其吞噬殺菌能力；導(dǎo)致局部組織發(fā)生損傷和壞死。 IFN-IFN-：促進(jìn)：促進(jìn)APCAPC表達(dá)表達(dá)MHC-IIMHC-II類分子以使其抗原呈遞作用增強(qiáng)；活化類分子以使其抗原呈遞作用增強(qiáng)；活化M M，增強(qiáng)其吞噬和胞內(nèi)殺傷能力，使之獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；促進(jìn)增強(qiáng)其吞噬和胞內(nèi)殺傷能力，使之獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；促進(jìn)M M產(chǎn)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（生多種細(xì)胞因子（IL-1,2,6IL-1,2,6等）和炎性介質(zhì)（等）和炎性介質(zhì)（PEGPEG等）來調(diào)節(jié)等）來調(diào)節(jié)(tioji)(tioji)免疫效應(yīng)；活化免疫效應(yīng)；

19、活化NKNK細(xì)胞，增強(qiáng)殺瘤和抗病毒作用，提高機(jī)體的免疫監(jiān)視細(xì)胞，增強(qiáng)殺瘤和抗病毒作用，提高機(jī)體的免疫監(jiān)視機(jī)能。機(jī)能。CD4+Th1細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制主要是通過釋放(shfng)的三種細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的第34頁/共50頁第三十四頁，共51頁。q Th2細(xì)胞(xbo)的生物學(xué)活性 輔助體液免疫應(yīng)答 Th2細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子，協(xié)助(xizh)和促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。參與超敏反應(yīng)性炎癥 Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。 第35頁/共50頁第三十五頁，共51頁。q CTL細(xì)胞(xb

20、o)的效應(yīng) 第36頁/共50頁第三十六頁，共51頁。q CTL細(xì)胞(xbo)的效應(yīng) 第37頁/共50頁第三十七頁，共51頁。1.穿孔素(Perforin)：在Ca+參與下可以(ky)插入靶細(xì)胞膜內(nèi)形成管狀孔道（類似于補(bǔ)體的攻膜復(fù)合物結(jié)構(gòu)），最后導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓改變，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，細(xì)胞死亡。2.絲氨酸蛋白酶：即顆粒酶類，由Tc釋放并經(jīng)穿孔素通道進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，通過激活靶細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)切酶系統(tǒng)使后者DNA斷裂，細(xì)胞發(fā)生凋亡。3.Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡：活化Tc可高表達(dá)FasL，在Tc同靶細(xì)胞結(jié)合時可釋出FasL同靶細(xì)胞表面的Fas分子結(jié)合，進(jìn)一步啟動凋亡信號通路，導(dǎo)致靶細(xì)

21、胞的凋亡。致敏CTL的效應(yīng)(xioyng)機(jī)制：第38頁/共50頁第三十八頁，共51頁。第39頁/共50頁第三十九頁，共51頁。第40頁/共50頁第四十頁，共51頁。q CTL細(xì)胞(xbo)的效應(yīng) 第41頁/共50頁第四十一頁，共51頁。q CTL細(xì)胞(xbo)的效應(yīng) 第42頁/共50頁第四十二頁，共51頁。Dead target cellPerforin :creates a hole in the target membraneq CTL細(xì)胞(xbo)的效應(yīng) 第43頁/共50頁第四十三頁，共51頁。 只能(zh nn)殺傷攜帶有特異性抗原的靶細(xì)胞或微生物； 殺傷靶細(xì)胞時受MHC-I類分子的限制； Tc細(xì)胞在分化為致敏Tc時有部分細(xì)胞可以成為記憶性Tc細(xì)胞，參與再次應(yīng)答時的細(xì)胞免疫反應(yīng)； 致敏Tc細(xì)胞在殺傷靶細(xì)胞后，可以繼續(xù)殺傷帶有相應(yīng)抗原的其它靶細(xì)胞，即Tc細(xì)胞的再循環(huán)。致敏Tc細(xì)胞(xbo)的功能特征：第44頁/共50頁第四十四頁，共51頁。q 記憶性T細(xì)胞(xbo)的形成 記憶性T細(xì)胞(memory T cell，Tm)是指對特異性抗原有記憶能力(nngl)、壽命較長的T淋巴細(xì)胞。 第45頁/共50頁第四十五頁，共51頁。 抗感染 胞內(nèi)感染的病原體 抗腫瘤 Tc細(xì)胞作用 免疫損傷 參與DTH、移植排斥反應(yīng)(fnyng)、自身免疫病T細(xì)胞(