細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病

1、Signal Transduction and the Related DisordersThe process in which cells sense the extracellular stimuli through membranous or intracellular receptors, transduce the signals via intracellular molecules, and thus regulate the biological function of the cellsBasic Concept of Cell Signal Transduction(tr

2、ans-membranous signaling) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction) 細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（transmenbrane signal transduction) 不能穿過細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體不能穿過細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體結(jié)合才能進(jìn)一步激活細(xì)胞

3、內(nèi)的信息分子，經(jīng)過結(jié)合才能進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信息分子，經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外的信息傳遞至胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外的信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，這一過程漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，這一過程稱為跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。稱為跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 1.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述General process for transmembrane signal transduction 一一.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成1 能接收信號的特定受體：膜受體能接收信號的特定受體：膜受體 核受體核受體2 受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3 信號的生物學(xué)效應(yīng)

4、信號的生物學(xué)效應(yīng) 二二.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑Major pathways for cell signaling G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1. 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑2. IP3、Ca 2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑3. DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑(一一) G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 G-protein-mediated pathw

5、ayG-protein-Mediated Pathway 1. 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑 adenylyl cyclase pathway Activation of Adenylate Cyclase by Gs 腎上腺素能受體腎上腺素能受體 胰高血糖素受體胰高血糖素受體激活激活Gs增加增加AC活性活性cAMPPKA促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟增加肝臟糖原分解糖原分解進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄激活靶基因轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑2腎上腺素能受體M2 膽堿能受體血管緊張素受體激活與Gi偶聯(lián)AC活性下降cAMP活性下降與Gi偶聯(lián)腺苷

6、酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑受體2受體 M受體Gs Gi腺苷酸環(huán)化酶 cAMP PKA 靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因轉(zhuǎn)錄CRE +-cAMP-response element binding protein 通過通過Gq蛋白，激活蛋白，激活PLC1受體Ang II受體Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2釋放PKC靶基因 轉(zhuǎn)錄靶蛋白磷酸化2. IP3、Ca2+鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑與Gq結(jié)合PLC質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2）IP3DG肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開放釋放鈣離子作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)1腎上腺素能受體內(nèi)皮素受體血管緊張

7、素受體3. DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑DG+Ca2+PKC活化細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（AP-1、NF-B）H+外流增加、Na+內(nèi)流增加促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄 (二二)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑(receptor tyrosine kinases passway)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑(receptor tyrosine kinases passway) 激活磷脂酰肌激活磷脂酰肌醇醇-3激酶激酶經(jīng)磷脂酶經(jīng)磷脂酶C 激活激活蛋白激酶蛋白激酶C 經(jīng)經(jīng)Ras蛋白活化絲裂蛋白活化絲裂原蛋白激酶原蛋白激酶活化受體活化受體TPK結(jié)合生長因子后，

8、受體TPK 二聚化 導(dǎo)致自身磷酸化Grb2含有SH2區(qū)的生長因子連接蛋白SH3SOS吸引到細(xì)胞膜吸引到細(xì)胞膜RasGDP 活化活化Raf(MAPK、K、K)激活激活MEK(MAPKK)胞漿蛋白磷酸化胞漿蛋白磷酸化進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄EGF、PDGF等生長因子等生長因子RasGTP(有活性有活性)1.經(jīng)經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶蛋白活化絲裂原蛋白激酶(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑示意圖示意圖MAPKMAPK家族酶的激活家族酶的激活機(jī)制都通過磷酸化的機(jī)制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)三級酶促級聯(lián)反應(yīng) 2. 經(jīng)經(jīng)PLC 激活蛋白酶激活蛋白酶C活化受體活化

9、受體TPK激活激活PLCPIP2 IP 3 DGCa2+PKCRaf(MAPK、K、K)ERK 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑3.激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K 因可催化因可催化PI3位的磷酸化而得名該酶為位的磷酸化而得名該酶為85KD的的調(diào)節(jié)亞單位和調(diào)節(jié)亞單位和110KD的催化亞單位組成的異二聚體的催化亞單位組成的異二聚體。PI3K能促進(jìn)細(xì)胞由細(xì)胞周期能促進(jìn)細(xì)胞由細(xì)胞周期G1期進(jìn)入期，期進(jìn)入期， PI3K的的110KD的的催化亞單位能與催化亞單位能與Ras-GTPRas-GTP結(jié)合，參與細(xì)胞生長調(diào)結(jié)合，參與細(xì)胞生長調(diào)節(jié)節(jié)

10、(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)激活胞漿可溶性激活胞漿可溶性心鈉素心鈉素腦鈉素腦鈉素激活膜顆粒性激活膜顆粒性GTP cGMP激活激活PKG磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng) 核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑類固醇激素受體家族類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族甲狀腺素受體家族類固醇激素受體家族類固醇激素受體家族糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素性激素受體受體（位于胞漿，未與配體結(jié)合前與（位于胞漿，未與

11、配體結(jié)合前與HSP結(jié)合存在，結(jié)合存在，無活性）無活性）激活激活與核內(nèi)激素反應(yīng)元件結(jié)合（與核內(nèi)激素反應(yīng)元件結(jié)合（HRE）增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺素體家族甲狀腺素體家族甲狀腺素甲狀腺素維生素維生素維甲酸維甲酸受體受體（位于核內(nèi)，不與（位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合）結(jié)合）激活激素反應(yīng)元件（激活激素反應(yīng)元件（HRE）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄2.2.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 主要介紹受體調(diào)節(jié)主要介紹受體調(diào)節(jié)1.1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制：機(jī)制： 受體合成速度和受體合成速度

12、和/ /或分解速度變化或分解速度變化 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán)膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露受體的位移或活性部位的暴露 2.受體親和力調(diào)節(jié)受體親和力調(diào)節(jié) 受體磷酸化與脫磷酸化受體磷酸化與脫磷酸化P PP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受體去磷酸化受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞內(nèi)吞再循環(huán)再循環(huán)溶酶體溶酶體降解降解 當(dāng)體內(nèi)某種激素當(dāng)體內(nèi)某種激素/ /配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩沖激素沖激素/ /配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對細(xì)胞的損害。但過度或長時(shí)間刺

13、激，使靶細(xì)胞對配體反細(xì)胞的損害。但過度或長時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可造成長期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。造成長期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。 脫敏：脫敏：受體接觸激素受體接觸激素/ /配體一定時(shí)間后其功能減退，配體一定時(shí)間后其功能減退， 對特定配體的反應(yīng)性減弱。對特定配體的反應(yīng)性減弱。 高敏：高敏：受體接觸激素受體接觸激素/ /配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)，配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)， 對特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。對特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。3.3. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因 生物學(xué)因素生物學(xué)因素p通

14、過通過TollToll樣受體介導(dǎo)樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用要作用p干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病病一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因腸腸 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+Gs 201Arg核糖化核糖化霍亂霍亂 (Cholera) 理化因素理化因素 體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn) 機(jī)械刺激機(jī)械刺激 電離輻射電離輻射 遺傳因素遺傳因素l染色體異常染色體異常l信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)

15、量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變失活性突變 如如TSHR的失活性突變的失活性突變 TSH抵抗征抵抗征 功能獲得性突變功能獲得性突變 如如TSHR的激活性突變的激活性突變 甲亢甲亢免疫學(xué)因素免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。起的疾病。 重癥肌無力重癥肌無力 自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的類型：抗受體抗體的類型： 刺激型抗體刺激型抗體 阻斷型抗體阻斷型抗

16、體刺激型抗體刺激型抗體可模擬信號分子或配體的作用，激活特可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如如Graves病。病。該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。如橋本病、重癥肌無力。內(nèi)環(huán)境因素內(nèi)環(huán)境因素二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié) 無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)

17、節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。導(dǎo)致疾病。 以尿崩癥為例以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí) 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制 尿量減少 ADH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction of ADH)ADHV2受體受體激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激

18、活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2尿崩癥的發(fā)生至少可由尿崩癥的發(fā)生至少可由ADHADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致： ADHADH分泌減少分泌減少 中樞性尿崩癥中樞性尿崩癥 ADH-VADH-V2 2受體變異受體變異 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）異常）異常集合管上皮細(xì)胞對集合管上皮細(xì)胞對ADHADH的反應(yīng)性降低的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥家族性尿崩癥不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在cross-talk 并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

19、蛋白異常都能導(dǎo)致疾病并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病4.4.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：是指由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白量或結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過強(qiáng)或過弱，并由此引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡或機(jī)能代謝的改變。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病一一 受體異常與疾病受體異常與疾病二二 G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病三三 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病四四 多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病一一 .受體異常與疾病受體異常與疾病 受體病亦稱受體異常癥受體病亦稱受體異常癥 是由于受體是由于

20、受體數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致受體功能數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致受體功能異常，使之不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞異常，使之不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所致的疾病。中應(yīng)有的效應(yīng)所致的疾病。受體病按病因可分為：受體病按病因可分為：（一）遺傳性受體病（一）遺傳性受體病 1.家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 2. 家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥 3.激素抵抗綜合征激素抵抗綜合征（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病 1.重癥肌無力重癥肌無力 2.自身免疫性甲狀腺病病自身免疫性甲狀腺病病 （三）繼發(fā)性受體?。ㄈ├^發(fā)性受體病 心衰心衰 1.家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥（famili

21、al hypercholesterolemia,FH） 家族性高膽固醇血癥是由于基因突變引起的家族性高膽固醇血癥是由于基因突變引起的LDL受體受體異常癥，為常染色體顯性遺傳。異常癥，為常染色體顯性遺傳。 按受體突變的類型及分子機(jī)制可分為：按受體突變的類型及分子機(jī)制可分為： （1）受體合成障礙）受體合成障礙 最常見，約占50 （2）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的受體前體不能正常轉(zhuǎn) 運(yùn)至高爾基體 （3）受體與配體結(jié)合障礙）受體與配體結(jié)合障礙 受體的配體結(jié)合區(qū)缺乏或變異 （4）受體內(nèi)吞障礙）受體內(nèi)吞障礙與LDL結(jié)合后不能內(nèi)吞入細(xì)胞（一）遺傳性受體?。ㄒ唬┻z傳性受體病關(guān)于關(guān)于LDL受體受體

22、 在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜廣泛存在低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。 在細(xì)胞內(nèi)受體與LDL解離，再回到細(xì)胞膜， 而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。 人LDL受體為160000的糖蛋白，由839個(gè)氨基酸殘基組成，其編碼基因位于19號染色體上。3.激素抵抗癥激素抵抗癥 因靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性降低或喪失而引起的一系列病理變化稱為激素抵抗綜合征（hormone resistance syndrome),臨床表現(xiàn)以相應(yīng)激素作用減弱為特征，但血中該激素水平升高。 人類有和兩型甲狀腺素受體，分別獨(dú)

23、立基因編碼。目前已發(fā)現(xiàn)編碼型受體的基因突變使外周組織對甲狀腺素抵抗?；颊叩呐R床表現(xiàn)取決于突變受體的數(shù)量，可從輕微的甲狀腺素不足到嚴(yán)重的甲狀腺功能減退，甚至影響生長發(fā)育，血中T3和T4水平升高（一）遺傳性受體?。ㄒ唬┻z傳性受體病 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機(jī)制：原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變減少和失活性突變AISAIS可分為：可分為：男性假兩性畸形男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥特發(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮延髓脊髓性肌萎縮（二）自身免疫性受體病（二）自身免疫性受體病 定義：定義：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引

24、起的疾病。抗受體的抗體有兩類：抗受體的抗體有兩類：阻斷型：阻斷型：它與受體結(jié)合后，可干擾受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能下降。刺激型：刺激型：它與受體結(jié)合后，可模擬配體的作用，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 1.重癥肌無力重癥肌無力 在患者的胸腺上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有一種與n- Ach受體結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，可能作為自身抗體而引起胸腺產(chǎn)生抗n- Ach受體的抗體，體內(nèi)的抗N型Ach受體的抗體通過阻斷運(yùn)動(dòng)終板運(yùn)動(dòng)終板與Ach的結(jié)合， 導(dǎo)致重癥肌無 力。（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢 Ach受體受體抗抗 n-Ach受體抗體受體抗體Na+內(nèi)流內(nèi)流肌纖

25、維收縮肌纖維收縮表現(xiàn)表現(xiàn)(manifestations)受累橫紋肌稍受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲行活動(dòng)后即疲乏無力，休息乏無力，休息后恢復(fù)。后恢復(fù)。2.自身免疫性甲狀腺病病自身免疫性甲狀腺病病 促甲狀腺素（TSH）是腺垂體合成和釋放的糖蛋白激素，它與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體相結(jié)合，經(jīng)Gs激活A(yù)C，增加cAMP生成；亦可經(jīng)Gq介導(dǎo)的PLC增加DG和。IP3生成，其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長和甲狀腺細(xì)胞分泌。 TSH受體抗體分為 （1）刺激性抗體： 與受體結(jié)合后，模擬TSH的作用，稱為Graves病。 （2）阻斷性抗體：其與受體的結(jié)合減少TSH與受體結(jié)合，造成甲狀腺功能下降，稱為橋本病。（二）自

26、身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病TSHTSH受體受體ACPLCcAMPDAG和和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺素分泌 甲狀腺細(xì)胞增殖甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq彌漫性甲狀腺腫彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease)v 刺激性抗體模擬刺激性抗體模擬TSH 的作用的作用v 促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長v 女性女性男性男性v 甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations)橋本病橋本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻斷性抗體與阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合受體結(jié)合v 減弱或消除減弱或消除了了TSH的

27、作用的作用v 抑制甲狀腺素分泌抑制甲狀腺素分泌v 甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫黏液性水腫黏液性水腫(myxedema)（三）繼發(fā)性受體?。ㄈ├^發(fā)性受體病 已知許多因素可以調(diào)節(jié)受體的含量和結(jié)合力，包括配體的含量、pH、磷酯膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等。在病理情況下，通過這些因素的變化可以繼發(fā)地引起受體數(shù)目及結(jié)合活性的改變。 例如心衰與震顫麻痹（巴金森氏病）1.心衰心衰 心肌上存在著受體1 、 2 、1 、 2 ，當(dāng)各種原因引起心功能不全時(shí)，由于交感神經(jīng)活動(dòng)代償性加強(qiáng)，血漿去甲腎上腺素濃度增加，可使心肌細(xì)胞上的1受體減少，可降至50以下， 2受體數(shù)量變化不大，但對

28、配體的敏感性下降，抑制心肌受縮力，在心功能不全早期可減輕心肌損傷，但也是促進(jìn)心衰發(fā)展的因素。 （三）繼發(fā)性受體病（三）繼發(fā)性受體病2.震顫麻痹（巴金森氏?。┱痤澛楸裕ò徒鹕喜。?多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在黑質(zhì)紋狀體中含量甚高。當(dāng)黑質(zhì)致密部的多巴胺（DA）神經(jīng)元變性達(dá)80時(shí)，可出現(xiàn)震顫麻痹。此時(shí)，紋狀體DA含量減少。作為反向調(diào)節(jié)，可使突觸后膜D2 受體（DA受體的亞型）密度的明顯增高?？杀日Ｈ烁?0100。受體密度增加，使突觸后膜對DA的敏感性增加，病人出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能、肌肉僵硬及震顫麻痹等癥狀，可能與這種類似于去神經(jīng)的超敏現(xiàn)象有關(guān)。 （三）繼發(fā)性受體?。ㄈ├^發(fā)性受體病二二 G蛋白異常與疾病蛋白

29、異常與疾病 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有 選擇性的催化選擇性的催化Gs亞基上的精氨酸亞基上的精氨酸201核糖化核糖化,使使GTP酶活性喪失酶活性喪失，不能將不能將GTP水解成水解成GDP，從而使，從而使Gs處于不可逆激活處于不可逆激活狀態(tài)狀態(tài),不斷刺激不斷刺激AC生成生成cAMP,胞胞漿中的漿中的cAMP含量可增加至正常的含量可增加至正常的100倍以上倍以上,導(dǎo)致導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。 分泌生長激

30、素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼編碼Gs的基因突變的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。 在這些垂體腺瘤中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是過度激活導(dǎo)致的生長激素（GH）釋放激素和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。 GH的過度分泌，可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。（二）肢端肥大癥和巨人癥（二）肢端肥大癥和巨人癥生長激素生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié)分泌的調(diào)節(jié)GH釋放激素釋放激素( (腺垂

31、體腺垂體GHGH細(xì)胞膜細(xì)胞膜) )Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生長抑素生長抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)編碼編碼Gs 的基因的基因(GNAS1)突變突變機(jī)制機(jī)制 (mechanism)3040垂體腺瘤垂體腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持續(xù)激活持續(xù)激活A(yù)C活性活性， cAMPGH分泌分泌v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) 核因子核因子B與炎癥與炎癥 核因子B（nuclear factor-kappa B, NF- B ）最先是從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白輕鏈基因的B序列特異

32、性結(jié)合的核蛋白因子，現(xiàn)已知B序列存在與多種基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中， NF- B 通過調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，通過調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長等方面發(fā)揮重要作用。在機(jī)體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長等方面發(fā)揮重要作用。 NF- B與抑制蛋白單體IB結(jié)合，以無活性的形式存在與胞漿中。 TNF 、 IL-1 、病毒、氧化劑、佛波酯、細(xì)菌毒素等激活胞漿中的蛋白激酶 IB磷酸化并與NF- B 解離 NF- B入核與特定基因DNA B 序列結(jié)合 基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)合成釋放增加 在與許多炎癥中，均可見NF- B 激活。 NF- B 的激活是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，早期應(yīng)用抑制NF- B 活

33、化的藥物，對控制一些全身炎癥反應(yīng)過程中炎癥介質(zhì)的失控性釋放，改善病情和預(yù)后可能是有益的。三三. 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病四四. 多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與疾?。ㄒ唬┓且葝u素依賴型糖尿?。ㄒ唬┓且葝u素依賴型糖尿病（型糖尿病型糖尿?。ǘ┘?xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙與腫瘤（二）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙與腫瘤Insulin pathway（一）非胰島素依賴型糖尿病（一）非胰島素依賴型糖尿?。ㄐ吞悄虿⌒吞悄虿。?患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蚪档?，80患者伴有肥胖。 胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低的主要原因。其中與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)的是： 1.胰島素受體異常胰島素受體異常 2.受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常1.胰島素受體異常胰島素受體異常 胰島素受體是四聚體（22）分子，屬于RTKs之一，其它RTKs均為單體。 胰島素受體分子也可以看作是由兩個(gè)亞基組成的二聚體，肽鏈間由二硫鍵相連接，它的兩條鏈（實(shí)含Cys是識別和結(jié)合胰島素部位）位于細(xì)胞外部分，而兩條鏈各跨膜一次（具有PTK活性）。根據(jù)胰島素受體異常的原因可分為：根據(jù)胰島素受體異常的原因可分為：（1）遺傳性胰島素受體異常遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突