QY·--諾氟沙星膠囊工藝驗證方案

1、XX制藥有限公司技 術(shù) 標 準文件名稱諾氟沙星膠囊工藝驗證方案文件編碼QY1113·004-00-2Copy No起 草 人日 期驗 證 小 組 成 員 姓 名職 務(wù)職稱在小組職務(wù)日 期驗 證 方 案 審 核（由驗證委員會人員審核）姓 名部 門職 稱審核意見日 期驗 證 方 案 批 準（由驗證委員會主任批準）姓 名職 務(wù)職 稱批準意見日 期分發(fā)單位經(jīng) 理 辦 財 務(wù) 部 質(zhì) 量 部 物 質(zhì) 部 人力資源部 生 產(chǎn) 部 設(shè)備動力部 保衛(wèi)·辦公室 總 工 辦 漯河南街村全威制藥有限公司技 術(shù) 標 準文件名稱諾氟沙星膠囊工藝驗證報告文件編碼QY1113·004-00-3

2、Copy NO起 草 人日 期驗證報告審核（由驗證委員會人員進行評估和審核）驗證報告審核人職 務(wù)職 稱審核意見日 期驗證報告批準（由驗證委員會主任批準）驗證報告批準人職 務(wù)職 稱批準意見日 期分發(fā)單位經(jīng) 理 辦 財 務(wù) 部 質(zhì) 量 部 物 質(zhì) 部 人力資源部 生 產(chǎn) 部 設(shè)備動力部 保衛(wèi)·辦公室 總 工 辦 目 錄1 主題內(nèi)容12 適用范圍13 職責14 內(nèi)容14.1 背景14.2 相關(guān)文件24.2.1 生產(chǎn)及質(zhì)量管理文件24.2.2 工藝驗證相關(guān)清潔文件24.2.3 工藝驗證相關(guān)設(shè)備文件24.3 術(shù)語與定義24.3.1 工藝過程驗證24.3.2 驗證方案24.3.3 生產(chǎn)系統(tǒng)要素2

3、4.3.4 生產(chǎn)工藝變量24.3.5 法定標準24.3.6 最差狀態(tài)24.4 方案目標34.5 方案概要34.6 生產(chǎn)處方34.7 工藝流程圖44.8 工藝驗證54.8.1 工藝驗證目標54.8.2 工藝驗證方法54.8.3 生產(chǎn)系統(tǒng)要素的驗證54.8.4 混合過程54.8.5 充填過程64.8.6 包裝9附表1 感謝分享，瀏覽看了一下，總體來說還可以，但為了持續(xù)改進工藝驗證方案的完整性，提以下幾個建議：1、作為工藝驗證方案，應(yīng)當列入原輔料包材的質(zhì)量標準和檢驗規(guī)程；2、標準一定要清楚寫明，不能寫符合規(guī)定，到底規(guī)定是什么？3、驗證時間表以及支持的驗證主計劃；4、取樣的描述，取樣的頻率必須要比正常

4、商業(yè)化生產(chǎn)的時候高；5、驗證應(yīng)該包括模擬工藝中斷，就類似于你模擬的最差條件；6、容器蓋完整性，運輸驗證等都列入工藝驗證方案      臨時想到這么多，想到了再繼續(xù)補充有以下建議：1、沒有確定驗證周期2、沒有最終評價報告3、沒有對驗證結(jié)果的評審一般應(yīng)包括：1驗證試驗是否有遺漏2驗證實施過程中對驗證方案有無修改，修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過批準3驗證記錄是否完整4驗證試驗結(jié)果是否符合標準。偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進一步補充試驗.僅供參考主題內(nèi)容 本方案規(guī)定了諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝驗證的目的、步驟、標準及評價內(nèi)容。2 適用范圍 本方案適用于諾氟沙星膠囊

5、生產(chǎn)工藝的驗證。3 責任人驗證委員會：負責驗證方案的審批負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核及報告的審批負責驗證報告的審批負責發(fā)放驗證證書及再驗證周期的確認總工辦：負責工藝文件的制定、工藝質(zhì)量查證設(shè)備動力部：負責組織試驗所需儀器、設(shè)備的驗證負責儀器、儀表、量具等的校正負責設(shè)備的維護保養(yǎng)生產(chǎn)部、生產(chǎn)車間：負責驗證方案的實施負責設(shè)備的操作、清潔與滅菌質(zhì)量部：負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施負責對培養(yǎng)基的準備負責驗證期間環(huán)境潔凈度的監(jiān)測負責取樣及檢驗負責收集各項驗證記錄，并對驗證結(jié)果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會4 內(nèi)容4.1 背景諾氟沙星膠囊是我公司多年生產(chǎn)的老產(chǎn)品，我們在對廠房

6、、設(shè)備及公用工程系統(tǒng)按公司驗證管理程序進行了全面的驗證、文件系統(tǒng)按GMP要求進行了全面修訂完善、人員也進行了全面系統(tǒng)的培訓的基礎(chǔ)上擬在該產(chǎn)品試生產(chǎn)三批的同時，對諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝進行三個批次的驗證，以考察該品種在生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)的穩(wěn)定性、重現(xiàn)行及可靠性，保證在規(guī)定的條件1下始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。4.2 相關(guān)文件4.2.1 工藝驗證相關(guān)生產(chǎn)及質(zhì)量管理文件 見附表一；4.3 術(shù)語與定義：4.3.1 工藝過程驗證建立可靠的系統(tǒng)的文字依據(jù)，以充分證實和保證某種特定的工藝過程將穩(wěn)定地生產(chǎn)出完全符合已確定的產(chǎn)品屬性和質(zhì)量標準產(chǎn)品。4.3.2 驗證方案一種書面闡述怎樣進行驗證的實驗規(guī)劃或計劃文

7、件，此文件目的在于提供書面證據(jù)以證明某種工藝過程是經(jīng)過驗證的。4.3.3 生產(chǎn)系統(tǒng)要素 即生產(chǎn)設(shè)施、環(huán)境條件、公用服務(wù)系統(tǒng)、規(guī)程、原輔料、設(shè)備和人員。這些要素聯(lián)合作用提供的工藝和生產(chǎn)過程將成功的產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。4.3.4 生產(chǎn)工藝變量 生產(chǎn)工藝過程中可能變化的條件或因素，而這些條件或因素的變化可能會波及到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。4.3.5 法定標準 即由藥政執(zhí)法部門或漯河南街村全威制藥有限公司制訂的質(zhì)量標準?？梢哉J可的標準范圍基于必須達到的法定標準，由各有關(guān)部門共同規(guī)定的驗證標準范圍，以認定檢驗或評價的結(jié)論，即驗證結(jié)果和須達到的標準范圍。4.3.6 最差狀態(tài)一組在工藝近期上限和下限附近波動的操作條件和環(huán)

8、境條件，這些操作和環(huán)境條件與理想的操作條件比較將為工藝過程提出最大的難題或可能造成產(chǎn)品不合格，但是這些條件并非一定要造成工藝過程的失誤或產(chǎn)品不合格。4.4 方案目標本產(chǎn)品工藝驗證方案的目的在于為評價諾氟沙星膠囊生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素提供系統(tǒng)的驗證計劃，以保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，按現(xiàn)生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的諾氟沙星膠囊，并確認生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。4.5 方案概要本產(chǎn)品工藝驗證方案，計劃在諾氟沙星膠囊最初生產(chǎn)三批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施，同時完成設(shè)備性能確認。4.5.1 本部分闡述工藝過程的評價方法，具體分為三個生產(chǎn)工藝過程。4.5.

9、1.1 混合過程。24.5.1.2 充填過程。4.5.1.3 包裝過程。本部分每一項內(nèi)容中均包括描述與生產(chǎn)過程相關(guān)的文件和主要設(shè)備，并闡述生產(chǎn)系統(tǒng)各要素的評價方法及生產(chǎn)工藝過程中各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法。生產(chǎn)系統(tǒng)各種要素的評價方法闡述了生產(chǎn)前，生產(chǎn)過程中及生產(chǎn)過程結(jié)束后對生產(chǎn)系統(tǒng)各種要素特征的檢查內(nèi)容及接受標準，每項檢查評價結(jié)束后，評價及檢查結(jié)果應(yīng)記錄，并附于驗證報告中。生產(chǎn)過程各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法，闡述了生產(chǎn)過程中應(yīng)進行的一系列有關(guān)工藝變量的評價方法及接受標準。4.6 生產(chǎn)處方生產(chǎn)處方： 諾氟沙星膠囊(40萬粒用量)諾氟沙星 40kg羧甲基淀粉鈉 1.2k

10、g硬脂酸鎂 0.6kg預膠化淀粉18.2kg合 計 60kg34.7 工藝流程圖諾氟沙星膠囊工藝流程圖原 輔 料 過 篩 60-80目混 合 2號膠囊膠囊充填鋁箔、PVC內(nèi) 包 裝小盒、中盒、說明書、大箱外 包 裝入庫 物料加工處理 工序、物料、走向 物料 質(zhì)量檢驗 內(nèi)為三十萬級 44.8 工藝驗證4.8.1 工藝驗證目標保證諾氟沙星膠囊生產(chǎn)過程中所使用的各種物料，符合質(zhì)量標準，從而保證符合GMP要求。4.8.2 工藝驗證方法對諾氟沙星膠囊生產(chǎn)過程中所使用的各種物料按不同工序進行各項目的測定，以保證其質(zhì)量符合標準要求。4.8.3 生產(chǎn)系統(tǒng)要素的驗證目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合諾氟沙星

11、膠囊生產(chǎn)工藝條件，從而保證產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。系統(tǒng)要素評價方法判斷標準文件完備檢查與生產(chǎn)相關(guān)的文件是否完備，記錄是否真實、完整生產(chǎn)過程中所從事的一切與生產(chǎn)有關(guān)的活動均需要有文件支持潔凈室空氣質(zhì)量溫度壓差相對濕度生產(chǎn)前檢查并記錄，系統(tǒng)已驗證見固體制劑車間HVAC系統(tǒng)驗證方案溫濕度壓力均應(yīng)符合環(huán)境監(jiān)測標準規(guī)定塵埃粒子(300000級)生產(chǎn)前檢查并記錄，系統(tǒng)已驗證見固體制劑車間HVAC系統(tǒng)驗證方案0.5m 105000005m 60000 沉降菌生產(chǎn)前檢查并記錄，系統(tǒng)已驗證見固體制劑車間HVAC系統(tǒng)驗證方案15生產(chǎn)工藝文件正確的工藝規(guī)程簽發(fā)核對工藝規(guī)程是否是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)。工藝規(guī)程是現(xiàn)

12、行的批準文件，并已正確簽發(fā)。清楚明確的操作規(guī)程在生產(chǎn)過程中，對照操作者的實際操作，檢查操作規(guī)程是否清楚，明確和充分。操作規(guī)程正確，不易引起誤操作。生產(chǎn)指令的正確性在生產(chǎn)過程中，審核生產(chǎn)指令正確以保證其執(zhí)行過程不會引起差錯或影響本批產(chǎn)品質(zhì)量。檢查指令正確，不易引起誤操作。起始物料質(zhì)量查原輔料是否符合現(xiàn)行質(zhì)量標準以及這些標準是否被嚴格遵守。均已按標準檢驗，并出據(jù)合格報告書貯存條件檢查是否有狀態(tài)標志，是否符合貯存條件貯存條件應(yīng)正確。生產(chǎn)人員培訓查閱培訓檔案，是否對其進行了操作方法及規(guī)程的培訓。操作者均已按要求培訓健康狀況檢查健康檔案，是否有傳染疾病及現(xiàn)場操作人是否有外傷。應(yīng)按要求進行檢查，建立健康檔

13、案結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日54.8.4 混合過程4.8.4.1 生產(chǎn)系統(tǒng)要素的驗證系統(tǒng)要素評價方法判斷標準操作間清場在每次混合生產(chǎn)前遵照規(guī)程對生產(chǎn)區(qū)進行清場檢查。與下批生產(chǎn)無關(guān)的任何物品均不得出現(xiàn)在生產(chǎn)現(xiàn)場清潔查清潔規(guī)程、記錄是否齊全，是否缺項，是否進行清潔驗證。所有物品的清潔效果均應(yīng)達到潔凈要求設(shè)備清潔在每次混合生產(chǎn)前，所有設(shè)備均應(yīng)進行清潔驗證。所有設(shè)備的清潔效果均應(yīng)達到潔凈要求驗證見設(shè)備驗證方案。所有設(shè)備均達到驗證要求結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日4.8.4.2 生產(chǎn)工藝變量的評價目的提供文字依據(jù)證明諾氟沙星膠囊生產(chǎn)準備和混合過程中，所采用的工藝條件和各種標準操作規(guī)程將生產(chǎn)出符合

14、生產(chǎn)需要的中間產(chǎn)品，以保證由這些中間產(chǎn)品生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。工藝變量評價方法判斷標準混合性狀肉眼觀察，色度均勻應(yīng)符合規(guī)定含量依據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程，在混合操作過程中，對物料混合5、10、15分鐘后分別對物料進行取樣，從混合機上各取3個樣，檢查所取藥粉諾氟沙星的含量諾氟沙星（C16H18FN3O3）百分含量為63.0%73.3%物料平衡見批生產(chǎn)記錄物料平衡在規(guī)定限度內(nèi)98.5%100%結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日6性狀、含量均勻度測定 按諾氟沙星膠囊生產(chǎn)處方，將粉碎、過篩后諾氟沙星、硬脂酸鎂于HZD-1000B提升料斗混合機中混合5分鐘、10分鐘、15分鐘，依次停機，用取樣器在制粒機的3

15、個點取3個樣（按圖示三分法取樣），按諾氟沙星膠囊檢驗操作規(guī)程檢查各樣品的性狀、諾氟沙星含量，并判斷其是否符合規(guī)定。測定結(jié)果見附表四。4.8.5 充填過程4.8.5.1 生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價。系統(tǒng)要素評價方法判斷標準操作間清場在生產(chǎn)前，要求檢查過篩間、稱量間，混合間，膠囊充填間無任何物料及污染物清潔查清潔規(guī)程、記錄是否齊全，是否缺項，是否進行清潔驗證所有物品的清潔效果均應(yīng)達到潔凈要求設(shè)備設(shè)備清潔在生產(chǎn)前，要求檢查NJP1200型全自動膠囊充填機。所有的設(shè)備都是清潔的并且沒有前一批生產(chǎn)的污染物驗證見設(shè)備驗證方案所有設(shè)備均達到驗證要求結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日4.8.5.2 生產(chǎn)工藝變量的評價目

16、的提供文字依據(jù)證明本過程所采用的工藝條件和操作程序能保證生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的諾氟沙星膠囊，尤其是保證產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的均一性及膠囊重差的穩(wěn)定性。7工藝變量評價方法判斷標準充填性狀肉眼觀察，色度均勻藥粉外觀一致物料平衡見批生產(chǎn)記錄物料平衡在規(guī)定限度內(nèi)（97.5100.0%）檢查裝量差異按質(zhì)量標準嚴格控制裝量差異，按附表三設(shè)置時間取樣檢查±9.0%溶出度按質(zhì)量標準嚴格控制溶出度，按附表三設(shè)置時間取樣檢查75%NJP1200型全自動膠囊充填機運行狀況記錄整批充填過程中NJP1200型全自動膠囊充填機的運行狀況無故障結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日測試結(jié)果見附表三4.8.6 包裝過程4.8.6.

17、1 生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價系統(tǒng)要素評價方法判斷標準操作間清場在每批包裝生產(chǎn)前依據(jù)要求對整個包裝區(qū)進行檢查。整個包裝區(qū)房間清潔且沒有任何前一批生產(chǎn)的遺留物。清潔查清潔規(guī)程、記錄是否齊全，是否缺項，是否進行清潔驗證所有物品的清潔效果均應(yīng)達到潔凈要求設(shè)備清潔在生產(chǎn)前，要求檢查鋁塑泡罩包裝機，是否進行清潔驗證。所有的設(shè)備都是清潔的并且沒有前一批生產(chǎn)的污染物驗證見設(shè)備驗證方案所有設(shè)備均達到工藝要求結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日84.8.6.2 生產(chǎn)工藝變量的評價目的提供文字依據(jù)證明本過程所采用的工藝條件和操作程序能保證生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的成品。 工藝變量評價方法判斷標準內(nèi)包裝鋁塑包裝外觀在鋁塑泡罩包裝過程

18、中，按表四設(shè)置時間進行檢查，直到60分鐘。重點檢查藥板批號應(yīng)清晰，偏斜度符合要求全部結(jié)果符合標準外包裝小盒外觀中盒外觀在小盒打碼進行中，對小盒及中盒進行檢查。批號清晰且正確包裝材料的物料平衡審核包材的批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄，符合規(guī)定成品的物料平衡審核批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄，符合規(guī)定成品質(zhì)量在每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按取樣標準操作程序取樣進行全檢全部檢驗結(jié)果符合質(zhì)量標準結(jié) 果評 價評價人： 年 月 日測試結(jié)果見附表四成品檢測記錄及結(jié)果評價見表五9生產(chǎn)及質(zhì)量管理文件確認記錄表一 序號產(chǎn)品生產(chǎn)及質(zhì)量管理文件名稱文件編碼保存處01諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程QY1102·039-00QA檔案室02固體制

19、劑批混SOPQY1303·028-00QA檔案室03固體制劑車間充填SOPQY1303·033-00QA檔案室04固體制劑車間內(nèi)包SOPQY1303·031-00QA檔案室05固體制劑車間外包SOPQY1303·032-00QA檔案室06諾氟沙星膠囊質(zhì)量標準QY1108·038-00QA檔案室07生產(chǎn)現(xiàn)場各種狀態(tài)標識制作SOPQY1303·037-00QA檔案室08原輔料取樣SOPQY1302·001-00QA檔案室09潔凈室（區(qū)）沉降菌測試SOPQY1302·067-00QA檔案室10潔凈室（區(qū)）塵埃粒子測試SO

20、PQY1302·066-00QA檔案室11車間物料管理規(guī)程QY1203·014-00QA檔案室12清場管理程序QY1204·012-00QA檔案室13HZD-1000提升料斗混合機清潔SOPQY1304·057-00QA檔案室14NJP1200型全自動硬膠囊充填機清潔SOPQY1304·055-00QA檔案室15DPP-2500型鋁塑包裝機清潔SOPQY1304·054-00QA檔案室16潔凈區(qū)地漏清潔SOPQY1304·014-00QA檔案室17傳遞窗清潔SOPQY1304·019-00QA檔案室18潔凈區(qū)緩沖間清潔SOPQY