右旋布洛芬膠囊工藝驗(yàn)證

1、右旋布洛芬膠囊工藝驗(yàn)證加入時(shí)間:2009-1-8 點(diǎn)擊數(shù)：31 方案制定：                  部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部   方案審核：部 門姓 名簽 名日 期車間   生產(chǎn)部   計(jì)量科   設(shè)備科   總化實(shí)驗(yàn)室  

2、60;方案批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部     目錄1.        引言1.1概述1.2工藝過程簡(jiǎn)述1.3工藝流程圖2.      驗(yàn)證正文2.1 目的2.2驗(yàn)證小組2.3驗(yàn)證前確認(rèn)2.4驗(yàn)證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗(yàn)證2.4.2干燥驗(yàn)證2.4.3總混驗(yàn)證2.4.4充填驗(yàn)證2.4.5拋光驗(yàn)證2.4.6鋁塑包裝驗(yàn)證2.5驗(yàn)證后確認(rèn)2.6成品測(cè)試結(jié)果3.      修訂與補(bǔ)充4

3、.      評(píng)價(jià)與結(jié)論5.      驗(yàn)證最終批準(zhǔn)表6.      附錄附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄2  干燥結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄3  總混結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄5  拋光結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄6  鋁塑包裝結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄7  干燥結(jié)果水分測(cè)定圖1.      引言    

4、0;       概述右旋布洛芬膠囊是我廠與*藥物研究所共同研制開發(fā)的四類新藥，于2003年4月23日取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品注冊(cè)批件。其藥理作用主要是抑制環(huán)氧化酶及前列腺素的合成從而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛作用，并通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。1.2 工藝過程簡(jiǎn)述右旋布洛芬膠囊的主要工藝過程是將右旋布洛芬原料藥和輔料進(jìn)行混合、濕法制粒、干燥、膠囊充填，最后進(jìn)行鋁塑包裝和外包裝而成為成品。1.3  工藝流程圖驗(yàn)證正文2.       2.1 目的 通過

5、本次驗(yàn)證證明右旋布洛芬膠囊的工藝是可控制的，即關(guān)鍵工藝及參數(shù)范圍均已被驗(yàn)證，此工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2.2 驗(yàn)證小組2.2.1 驗(yàn)證人員組長(zhǎng)：組員：2.2.2 驗(yàn)證小組職責(zé)組長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作、驗(yàn)證的協(xié)調(diào)和驗(yàn)證方案的起草協(xié)調(diào)和實(shí)施。組員：質(zhì)量保證部成員，負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證計(jì)劃，起草驗(yàn)證方案，驗(yàn)證樣品取樣送樣，結(jié)果評(píng)價(jià)和驗(yàn)證文件管理；確定驗(yàn)證的工藝條件、中間體和成品的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法、制定工藝規(guī)程和崗位操作程序。組員：總化驗(yàn)室成員，負(fù)責(zé)驗(yàn)證樣品的檢驗(yàn)和完成檢驗(yàn)報(bào)告。組員：生產(chǎn)部成員，負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案的制訂，實(shí)施驗(yàn)證并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，收集驗(yàn)證資料數(shù)據(jù)并審

6、核驗(yàn)證報(bào)告。組員：工程設(shè)備部成員，對(duì)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)保養(yǎng)及在驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。組員：計(jì)量科成員，對(duì)驗(yàn)證中涉及到關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測(cè)的儀器儀表、計(jì)量器具進(jìn)行校驗(yàn)。2.3 驗(yàn)證前確認(rèn)驗(yàn)證前確認(rèn)目的是提供文字記錄或者檢測(cè)數(shù)據(jù)來證明即將進(jìn)行的工藝驗(yàn)證是在可靠的前提下進(jìn)行的，從而保證工藝驗(yàn)證的可靠性。2.3.1 相關(guān)設(shè)施的驗(yàn)證（一）潔凈廠房（包括空調(diào)系統(tǒng)）的驗(yàn)證     （記錄驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評(píng)價(jià)及結(jié)論）            

7、;                                                   

8、60;                                                  &#

9、160;                                              記錄人：  

10、0;                                日期：                  復(fù)核人： 

11、                                   日期：               &#

12、160;  （二）所用生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證設(shè)備名稱編號(hào)驗(yàn)證時(shí)間評(píng)價(jià)及結(jié)論備注高速混合制粒機(jī)ZJ-1-15   真空干燥箱ZJ-1-1   V型混合機(jī)ZJ-1-11   震蕩篩ZJ-1-3   膠囊充填機(jī)1#ZJ-1-4   拋光機(jī)ZJ-1-6   平板式泡罩包裝機(jī)ZJ-1-7    記錄人：       

13、                             日期：                  復(fù)核人：   

14、60;                                日期：                  （三）水

15、系統(tǒng)的驗(yàn)證   （記錄驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評(píng)價(jià)及結(jié)論）                                            &

16、#160;                                                 &

17、#160;                                                  

18、                                                   

19、;                                 記錄人：                

20、                   日期：                  復(fù)核人：            

21、0;                       日期：                   （四）壓縮空氣的驗(yàn)證（記錄此驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評(píng)價(jià)及結(jié)論）   &#

22、160;                                                   

23、                                                   

24、;                                                  

25、;                                                  

26、0;                      記錄人：                            

27、;        日期：                  復(fù)核人：                        &#

28、160;           日期：                  2.3.2生產(chǎn)系統(tǒng)要素評(píng)價(jià)（一）儀器儀表的狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：               

29、;                     日期：                  復(fù)核人：           &#

30、160;                        日期：                  （二）儀器儀表的校驗(yàn)確認(rèn) 記錄人：     

31、;                               日期：                  復(fù)核人： &#

32、160;                                  日期：               

33、0;  （三）檢驗(yàn)用儀器的狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：                                    日期：         

34、         復(fù)核人：                                    日期：     

35、60;            （四）檢驗(yàn)用儀器的校驗(yàn)確認(rèn) 記錄人：                                   &#

36、160;日期：                  復(fù)核人：                                

37、;    日期：                  （五）生產(chǎn)區(qū)域的清場(chǎng)情況（記錄清場(chǎng)情況，包括時(shí)間、評(píng)價(jià)及結(jié)論）                       

38、          檢查人：                                    日期：    

39、60;             復(fù)核人：                                    日期： 

40、                 （六）生產(chǎn)條件（潔凈室）的確認(rèn)（對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)房間的溫濕度狀況作總的評(píng)價(jià)，要求為溫度：18-26；相對(duì)濕度45-65%）     記錄人：                    &

41、#160;               日期：                  復(fù)核人：                

42、;                    日期：                  （七）原輔料的確認(rèn)原輔料名稱批號(hào)質(zhì)量情況是否在有效期內(nèi)備注右旋布洛芬 合格/不合格是/否 二氧化硅 合格/不合格是/否

43、0;聚維酮K30(PVP) 合格/不合格是/否 藥用聚氯乙稀(PVC)硬片 合格/不合格是/否 空心膠囊1# 合格/不合格是/否 藥用鋁箔 合格/不合格是/否 檢查人：                              &

44、#160;     日期：                  復(fù)核人：                          

45、0;         日期：                  2.4 驗(yàn)證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗(yàn)證1. 驗(yàn)證目的對(duì)批可行實(shí)際產(chǎn)量（每批約17Kg）驗(yàn)證，使其能適應(yīng)制粒機(jī)、干燥箱、充填機(jī)最大工作容積，通過對(duì)混合時(shí)間和制粒時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證，確定最佳混合時(shí)間和制粒時(shí)間。  2. 設(shè)備及運(yùn)行參數(shù)高速混合制粒機(jī)（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-15）

46、：   工作容積：175L混合速度：180-270r/min。切割速度：1500-3000r/min。3 驗(yàn)證步驟3.1 配料處方原輔料名稱批量 (Kg)右旋布洛芬10二氧化硅6.667聚維酮K300.483.2 混合制粒操作步驟A.       稱重按配料處方稱取右旋布洛芬、二氧化硅和聚維酮K30，將聚維酮K30配成8的聚維酮溶液。B 混合將稱取的右旋布洛芬和二氧化硅投入不銹鋼高速混合制粒機(jī)，按照混合制粒機(jī)操作規(guī)程混合。A.       制粒向混合制粒機(jī)

47、中加入預(yù)先配制好的8PVP溶液濕混。3.3 驗(yàn)證描述  3.3.1混合       第一個(gè)驗(yàn)證批次混合直至20分鐘，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘用藥匙按照3.4.1中描述的取樣方案進(jìn)行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一個(gè)驗(yàn)證批次確定的最佳混合時(shí)間進(jìn)行混合，混合結(jié)束之后，按照3.4.1中描述的取樣方案進(jìn)行取樣。  3.3.2 制粒       第一批在濕混制粒，并于5分鐘、10分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘（根據(jù)制粒結(jié)果確定抽樣是否繼續(xù)）抽樣，按

48、照3.4.2中描述的取樣方案進(jìn)行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一批確定的最佳制粒時(shí)間按照3.4.2中描述的取樣方案進(jìn)行取樣。3.4取樣方案3.4.1混合取樣分別于圖示取樣，取樣量為每個(gè)點(diǎn)每次1g。3.4.2制粒取樣檢查人員帶好手套直接隨機(jī)取樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣1次。3.5 檢查項(xiàng)目 混合：含量，制粒：外觀  3.6評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)混合：每個(gè)驗(yàn)證批一次取樣的7個(gè)樣品之間的含量RSD應(yīng)小于5。制粒：取樣的一團(tuán)粉末應(yīng)“捏之成團(tuán)，觸之即散”。3.7檢測(cè)方法混合：右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。制粒：目測(cè)。3.8檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)結(jié)果見混合制粒驗(yàn)證結(jié)果表1-1至 1-4。2.4.2 干燥驗(yàn)證1.目的

49、根椐右旋布洛芬的特性和右旋布洛芬膠囊工藝規(guī)程，通過對(duì)驗(yàn)證干燥時(shí)間的驗(yàn)證來確定最佳干燥時(shí)間。2.設(shè)備及運(yùn)行參數(shù)平板式真空干燥箱（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-1）：溫度：40±5震蕩篩（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-3）：          篩目：20目  3.驗(yàn)證步驟  3.1 驗(yàn)證描述將制備好的濕顆粒均勻地鋪于干燥盤中，置于真空干燥箱中于40±5下干燥。第一個(gè)驗(yàn)證批的干燥過程中分別于4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)按3.2 中取樣方案抽樣檢測(cè)，以確定最佳干燥時(shí)間；第二批和第

50、三批根據(jù)第一批確定的最佳干燥時(shí)間按3.2 中取樣方案抽樣檢測(cè)。  3.2 取樣方案     分別于4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)按下圖所示取樣點(diǎn)取樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)共取10個(gè)樣品，樣品位置和取樣點(diǎn)如下所示：     注：取樣點(diǎn)位置說明，如1-I中，1表示層數(shù)，I表示取樣點(diǎn)位置，以下相同。3.3檢查項(xiàng)目 水分。  3.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（1）            水分不得超過5.0%；（

51、2）            通過繪制各取樣點(diǎn)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線來判別水分符合標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間點(diǎn)。3.5 檢測(cè)方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果干燥驗(yàn)證檢測(cè)數(shù)據(jù)見表2-1和2-2。2.4.3總混驗(yàn)證1.目的本工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)為總混時(shí)間，此次驗(yàn)證主要確定總混的最佳混合時(shí)間。 2.設(shè)備運(yùn)行參數(shù)V型混合機(jī)（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-11）：     設(shè)備工作容積：0.5m3，轉(zhuǎn)速：15轉(zhuǎn)/分。3. 驗(yàn)證步驟 

52、3.1驗(yàn)證描述將干燥好的顆粒倒入V型混合機(jī)中，進(jìn)行混合。第一個(gè)驗(yàn)批的混合過程中分別于15分鐘、20分鐘和25分鐘取樣測(cè)定；第二批、第三批依據(jù)第一批確定的最佳混合時(shí)間進(jìn)行混合。3.2取樣方案按照下列取樣點(diǎn)圖進(jìn)行取樣，共取4個(gè)點(diǎn)。3.3檢查項(xiàng)目水分和含量。3.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（1）    水分不得超過5.0%；含量在60±5%（2）    水分偏差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 檢驗(yàn)方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果總混驗(yàn)證檢測(cè)數(shù)據(jù)見表3-1和3-2。2.4.4充填驗(yàn)證1.目的驗(yàn)證以進(jìn)行安裝確認(rèn)和運(yùn)行

53、確認(rèn)的膠囊充填機(jī)是否能填充出符合標(biāo)準(zhǔn)的膠囊。  2.設(shè)備膠囊充填機(jī)（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-4）：   模具：1號(hào)膠囊填充模具  3. 驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將料粉加入料斗中，開啟膠囊充填機(jī)進(jìn)行充填。  3.2取樣方案每10分鐘取樣一次，每次取6粒膠囊。  3.3檢查項(xiàng)目裝量差異，外觀。3.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)外觀：硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒。裝量差異：±7.5%（平均裝量0.3g）。 3.5 檢驗(yàn)方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果充填驗(yàn)證檢測(cè)數(shù)據(jù)見表4-1、4-2和4-3。2.4.5拋光

54、驗(yàn)證1 目的確認(rèn)該拋光機(jī)是否能將膠囊進(jìn)行拋光，并使得產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。2.設(shè)備藥品拋光機(jī)（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-6）：3.驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將充填的膠囊進(jìn)行拋光處理。3.2取樣方案   每批膠囊中隨機(jī)抽樣50粒進(jìn)行檢測(cè)。3.3檢查項(xiàng)目外觀。3.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)光滑，無藥粉黏附在膠囊外壁上。3.5 檢驗(yàn)方法目測(cè)。3.6 結(jié)果拋光檢測(cè)數(shù)據(jù)見表5-1。2.4.6鋁塑包裝驗(yàn)證1 目的本工序鋁塑包裝的驗(yàn)證，主要證實(shí)能否包裝出合格的鋁塑包裝產(chǎn)品。2.設(shè)備鋁塑包裝機(jī)（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-1）：       

55、       上加熱板溫度：135±10下加熱板溫度：110±10熱合板溫度：170±10     鋁塑包裝檢漏器（設(shè)備編號(hào)：ZJ-1-16）3.驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將拋光后的膠囊進(jìn)行鋁塑包裝。3.2取樣方案    在1小時(shí)內(nèi)每隔30分鐘取樣5板，1小時(shí)后每隔3小時(shí)取樣5板進(jìn)行膠囊檢漏測(cè)試，共運(yùn)行8小時(shí)。3.3檢查項(xiàng)目檢漏。3.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)每批抽樣的不合格膠囊板數(shù)不得超過抽樣總板數(shù)的1。3.5 檢驗(yàn)方法用膠囊包裝檢漏器進(jìn)行

56、檢測(cè)。3.6 結(jié)果包裝檢測(cè)數(shù)據(jù)見表6-1、6-2和6-3。2.5 驗(yàn)證后確認(rèn)驗(yàn)證前確認(rèn)目的是提供文字依據(jù)或者檢測(cè)結(jié)果來證明即已結(jié)束的工藝驗(yàn)證的整個(gè)過程下是可靠的條件下完成的。本確認(rèn)主要進(jìn)行儀器儀表的狀態(tài)確認(rèn)（生產(chǎn)和檢驗(yàn)）。2.5.1 生產(chǎn)用儀器儀表狀態(tài) 記錄人：                            &

57、#160;       日期：                  復(fù)核人：                        

58、0;           日期：                   2.5.2 檢驗(yàn)用儀器狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：                

59、;                    日期：                  復(fù)核人：            &#

60、160;                       日期：                   2.6 成品測(cè)試結(jié)果檢驗(yàn)依據(jù)：右旋布洛芬膠囊檢驗(yàn)操作規(guī)程（ZC054）。驗(yàn)證三批產(chǎn)品全檢結(jié)果 

61、;結(jié)論：                                                 &#

62、160;           記錄人：                                    日期：  

63、                復(fù)核人：                                   

64、 日期：                  3.      修訂與補(bǔ)充4.      評(píng)價(jià)與結(jié)論 5. 驗(yàn)證最終批準(zhǔn)表報(bào)告審核：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  201車間  生產(chǎn)部  計(jì)量科  設(shè)備科  

65、總化實(shí)驗(yàn)室  報(bào)告批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計(jì)表 表1-1  混合制粒驗(yàn)證中混合結(jié)果表（第1批）混合時(shí)間批號(hào)：              取樣點(diǎn)1234567RSD%5分鐘        10分鐘       

66、; 15分鐘        20分鐘         結(jié)論：                              

67、                                                   

68、;                                                  

69、;  記錄人：                                    日期：           

70、60;      復(fù)核人：                                    日期：        

71、           表1-2  混合制粒驗(yàn)證中混合結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                                  

72、  日期：                  復(fù)核人：                              

73、60;     日期：                   表1-3  混合制粒驗(yàn)證中制粒結(jié)果表（第1批） 結(jié)論：                    

74、60;                                                  &#

75、160;                                                 &#

76、160;           記錄人：                                    日期：  

77、                復(fù)核人：                                   

78、 日期：                  表1-4  混合制粒驗(yàn)證中制粒結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                         

79、60;          日期：                  復(fù)核人：                      

80、              日期：                   附錄2  干燥步驟結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表2-1  干燥步驟驗(yàn)證結(jié)果測(cè)定表（第1批）產(chǎn)品批號(hào)：         

81、;           根據(jù)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線附于附錄7中。結(jié)論：                                   

82、;                            記錄人：                      

83、              日期：                  復(fù)核人：                  

84、60;                 日期：                  表2-2  干燥步驟驗(yàn)證結(jié)果測(cè)定表（第2批和第3批） 記錄人：        

85、                            日期：                  復(fù)核人：    

86、60;                               日期：                   附錄3&

87、#160; 總混結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表3-1  總混驗(yàn)證步驟驗(yàn)證結(jié)果測(cè)定表（第1批）產(chǎn)品批號(hào)：               注：偏差表示為含量時(shí)為RSD結(jié)果；水分時(shí)為絕對(duì)偏差結(jié)果。結(jié)論：                       

88、;                                                   

89、60;                                                 

90、60;        記錄人：                                    日期：     &

91、#160;            復(fù)核人：                                    日期： 

92、0;                表3-2  總混驗(yàn)證步驟驗(yàn)證結(jié)果測(cè)定表（第2、3批）注：偏差表示為含量時(shí)為RSD結(jié)果；水分時(shí)為絕對(duì)偏差結(jié)果。 記錄人：                        

93、;            日期：                  復(fù)核人：                    &#

94、160;               日期：                  附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表4-1  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測(cè)定表(第1批)   產(chǎn)品批號(hào)：      &#

95、160;            單位：mg記錄人：                                    日期： 

96、                 復(fù)核人：                                  

97、  日期：                  表4-2  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測(cè)定表(第2批) 產(chǎn)品批號(hào)：                    單位：mg記錄人：    &

98、#160;                               日期：                  復(fù)核人：

99、0;                                   日期：               

100、   表4-3  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測(cè)定表(第3批)   產(chǎn)品批號(hào)：                  單位：mg記錄人：                      

101、60;             日期：                  復(fù)核人：                   

102、                 日期：                  表44 充填驗(yàn)證步驟外觀結(jié)果測(cè)定表 記錄人：           

103、;                         日期：                  復(fù)核人：