藥物制劑處方設(shè)計(jì)ppt課件

1、1 1第二章第二章 藥物制劑的設(shè)計(jì)與研究藥物制劑的設(shè)計(jì)與研究中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室 2 2本章要求本章要求 掌握藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作的內(nèi)容掌握藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作的內(nèi)容 了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對(duì)處方設(shè)計(jì)的意義了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對(duì)處方設(shè)計(jì)的意義 了解處方優(yōu)化的方法了解處方優(yōu)化的方法 了解新藥制劑的研究與申報(bào)的基本內(nèi)容了解新藥制劑的研究與申報(bào)的基本內(nèi)容3 3本章內(nèi)容本章內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑處方前工作藥物制劑處方前工作第三節(jié)第三節(jié) 處方研究處方研究第四節(jié)第四節(jié) 藥品注冊(cè)藥品注冊(cè)4 4一、藥物制劑研究的基本過(guò)程和內(nèi)容一、藥物制劑研究

2、的基本過(guò)程和內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述原料藥的理化性質(zhì)、原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥劑型和給藥途徑的確定途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性臨床治療需要、順應(yīng)性處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)處方篩選、處方篩選、優(yōu)化優(yōu)化制備工藝制備工藝研究研究包裝、質(zhì)量、包裝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)處方前工作處方前工作 注冊(cè)注冊(cè)5 5二、二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則制劑設(shè)計(jì)的基本原則此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝 安全性（安全性（safety） 有效性有效性（ effectiveness

3、 ） 可控性可控性（ controllability ） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（ stability ） 順應(yīng)性順應(yīng)性（ compliance ）6 6處方前工作主要內(nèi)容處方前工作主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)、原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥劑型和給藥途徑的確定途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性臨床治療需要、順應(yīng)性文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)處方前工作處方前工作第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑處方前工作藥物制劑處方前工作7 7一、文獻(xiàn)檢索一、文獻(xiàn)檢索 是處方前工作首先面臨的一個(gè)非常重要的內(nèi)容。是處方前工作首先面臨的一個(gè)非常重要的內(nèi)容。 檢索工具：是

4、指用于報(bào)道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。檢索工具：是指用于報(bào)道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。檢索工具分類檢索工具分類按檢索手段按檢索手段按出版形式按出版形式按著錄形式按著錄形式8 8藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具（一）光盤(pán)檢索（一）光盤(pán)檢索1. IPA光盤(pán)檢索光盤(pán)檢索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由是由ASHP(美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)) )1970年創(chuàng)建年創(chuàng)建, , 750多種雜多種雜志志, , 在在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和和藥劑學(xué)藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。9 92. Drugs & Pharma

5、cology光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù) 是荷蘭愛(ài)爾塞維爾（是荷蘭愛(ài)爾塞維爾（Elsevier）科學(xué)出版社建立的）科學(xué)出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù), , 共錄有關(guān)藥物和共錄有關(guān)藥物和藥理方面文摘藥理方面文摘151.1萬(wàn)條，每季更新約萬(wàn)條，每季更新約3萬(wàn)條。萬(wàn)條。 內(nèi)容：涉及內(nèi)容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途藥物及潛在的藥物作用和用途，以及，以及藥藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。10103. Medline光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù) 美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館建立的美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大系統(tǒng)中

6、最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)存，和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)存，1966年，年，70個(gè)國(guó)個(gè)國(guó)家和地區(qū)，約家和地區(qū)，約 4000 種種生物醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊。及相關(guān)學(xué)科期刊。4. 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc） 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù), , 1983年年, , 900多種中國(guó)期刊，內(nèi)容涉及多種中國(guó)期刊，內(nèi)容涉及基礎(chǔ)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等等生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。1

7、111 5. 中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù) 1989年中國(guó)科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，收錄期刊年中國(guó)科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，多種，1994年對(duì)核心期刊做了文年對(duì)核心期刊做了文摘題錄。摘題錄。121213131414（二）網(wǎng)絡(luò)檢索（二）網(wǎng)絡(luò)檢索 通用搜索引擎通用搜索引擎 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索 網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上專利檢索 網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇15151. 通用搜索引擎通用搜索引擎 Google Baidu yahoo16162. 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索 清華同方學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)清華同方學(xué)術(shù)期刊網(wǎng) http

8、:/ 維譜全文數(shù)據(jù)庫(kù)維譜全文數(shù)據(jù)庫(kù) http:/ 萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) http:/ http:/ Medline Springer http:/link.springer.deWiley InterScience： http:/ 網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上專利檢索（免費(fèi)全文）（免費(fèi)全文） 中華人民共和國(guó)國(guó)家中華人民共和國(guó)國(guó)家 知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng) http:/ 美國(guó)專利與商標(biāo)局美國(guó)專利與商標(biāo)局 專利數(shù)據(jù)庫(kù)（專利數(shù)據(jù)庫(kù)（USPTO） / 歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫(kù)歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫(kù) http:/19

9、194. 網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇丁香園丁香園 http:/ 清風(fēng)小木蟲(chóng)清風(fēng)小木蟲(chóng) http:/ 藥聯(lián)盟藥聯(lián)盟 http:/2020二、藥物理化性質(zhì)的測(cè)定二、藥物理化性質(zhì)的測(cè)定溶解度（溶解度（Solubility）和）和pKa分配系數(shù)（分配系數(shù)（Partition Coefficient）多晶型（多晶型（polymorphism ） 吸濕性（吸濕性（hygroscopicity）粉體學(xué)性質(zhì)粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學(xué)特征藥物的生物藥劑學(xué)特征2121（一）溶解度（一）溶解度（Solubility）和）和pKa 1. 測(cè)定溶解度和測(cè)定溶解度和p

10、Ka的意義的意義 1 1）溶解度溶解度：在一定的溫度下，測(cè)定達(dá)到平衡時(shí)藥物的濃度。：在一定的溫度下，測(cè)定達(dá)到平衡時(shí)藥物的濃度。 在一定程度上決定藥物制成在一定程度上決定藥物制成注射劑注射劑或或溶液劑溶液劑 的研究成功與否。的研究成功與否。 固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收2222 Kaplan于于1972年提出，在年提出，在pH17范圍內(nèi)（范圍內(nèi)（37），），藥物在水中的溶解度：藥物在水中的溶解度： 當(dāng)當(dāng)10 mg/ml時(shí)，吸收不會(huì)受限時(shí)，吸收不會(huì)受限 在在110 mg/ml時(shí)，可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題時(shí)，可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題 當(dāng)當(dāng)液體制劑，干法制粒液體制劑，干

11、法制粒 濕法制粒工藝，包衣制劑濕法制粒工藝，包衣制劑未包衣制劑）未包衣制劑） 包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁鋁塑包裝）鋁塑包裝）4040（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究1. 目的目的 有助于處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇合適的輔料，使藥物具有恒定有助于處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2. 研究方法研究方法 1）影響因素法、熱分析法）影響因素法、熱分析法 2）文獻(xiàn)調(diào)研）文獻(xiàn)調(diào)研4141（八）藥物的生物藥劑學(xué)特征（八）藥物的生物藥劑學(xué)特征 藥物的吸收、分布、代謝

12、與排泄及其影響因素藥物的吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型分布分布4242三、給藥途徑和劑型的選擇三、給藥途徑和劑型的選擇 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 臨床治療的需要臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性臨床用藥的順應(yīng)性4343第三節(jié)第三節(jié) 處方研究處方研究 處方研究包括：處方研究包括： 處方組成考察（原料藥、輔料）處方組成考察（原料藥、輔料） 處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì) 處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化4444一、處方組成考察一、處方組成考察（一）原料藥（一）原料藥（二）輔料（二）輔料1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)2. 生物學(xué)特征生物學(xué)特征3.

13、相容性研究：藥物相容性研究：藥物-輔料、藥物輔料、藥物-藥物藥物1. 輔料選擇的一般原則輔料選擇的一般原則2. 相容性研究：輔料相容性研究：輔料-輔料，輔料輔料，輔料-藥物藥物3. 理化性質(zhì)研究理化性質(zhì)研究4. 合理用量范圍合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、 方便要求的最低用量方便要求的最低用量無(wú)不良影響無(wú)不良影響4545二、處方設(shè)計(jì)二、處方設(shè)計(jì) 列出幾個(gè)基本合理處方（預(yù)實(shí)驗(yàn)）列出幾個(gè)基本合理處方（預(yù)實(shí)驗(yàn)）初步確定初步確定三、處方篩選和優(yōu)化三、處方篩選和優(yōu)化1.1.篩選優(yōu)化的指標(biāo)篩選優(yōu)化的指標(biāo) 制劑的基本性能（不同制劑考察項(xiàng)目不同）制劑的基本性能（不同制劑考察項(xiàng)目

14、不同） 制劑的穩(wěn)定性制劑的穩(wěn)定性 臨床藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究臨床藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究46462. 優(yōu)化的方法優(yōu)化的方法 優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性） 正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平）正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平） 均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少） 單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法） 4747四、處方的確定四、處方的確定五、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究五、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究4848一、藥品注冊(cè)一、藥品注冊(cè) 依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是

15、否同意進(jìn)行藥物行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過(guò)程，包括對(duì)變更藥品批準(zhǔn)證定的審批過(guò)程，包括對(duì)變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請(qǐng)及其附件中聲明內(nèi)容的審明文件的申請(qǐng)及其附件中聲明內(nèi)容的審批。批。第四節(jié)第四節(jié) 藥品注冊(cè)藥品注冊(cè)4949二、藥品注冊(cè)申請(qǐng)二、藥品注冊(cè)申請(qǐng) 新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng) 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng) 進(jìn)口藥品申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng) 5050三、新藥分類三、新藥分類 化學(xué)藥品注冊(cè)分類：化學(xué)藥品注冊(cè)分類： 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品一類一類 改變給藥途徑但尚未在國(guó)內(nèi)外銷售的制劑改變給藥途徑但尚未在國(guó)內(nèi)外銷售的制劑二類二類 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)銷售的藥品已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)銷售的藥品三類三類 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作 用的原料藥及其制劑用的原料藥及其制劑四類四類 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑