腎上腺素受體激動(dòng)藥介紹和構(gòu)成

1、腎上腺素受體激動(dòng)藥介紹和構(gòu)成2 又稱為: 擬腎上腺素類藥物 （Adrenomimetic drugs） 擬交感胺類藥物 （Sympathomimetic drugs）能與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體產(chǎn)生腎上腺素樣作用。其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是-苯乙胺，苯環(huán)3、4位C上都有羥基形成兒茶酚結(jié)構(gòu)。 第一節(jié) 擬交感藥的構(gòu)效關(guān)系及分類3NA的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)NA：去甲腎上腺素DOPA：多巴DA：多巴胺MAO：?jiǎn)伟费趸窩OMT：兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶動(dòng)作電位使包內(nèi)Ca2+增多信號(hào)傳導(dǎo)生理效應(yīng)突觸后細(xì)胞神經(jīng)沖動(dòng)神經(jīng)末梢囊泡羥化酶脫羧酶-羥化酶4兒茶酚-O-位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）單胺氧化酶 （MAO） 體內(nèi)釋放的NA和AD

2、絕大多數(shù)被重?cái)z取利用，其余的被MAO和COMT代謝成3-甲基-4-羥扁桃酸（VMA）。5【構(gòu)效關(guān)系】1. 兒茶酚核結(jié)構(gòu)：腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和多巴胺等在苯環(huán)3、4位C上都有羥基形成兒茶酚，故稱兒茶酚胺類（Catecholamines）它們的外周作用強(qiáng)而中樞作用弱，作用時(shí)間短。如果去掉一個(gè)羥基（如間羥胺），其外周作用將減弱，而作用時(shí)間延長(zhǎng)，特別是去掉3位羥基。如將兩個(gè)羥基都去掉（如麻黃堿），則外周作用減弱，中樞作用加強(qiáng)。麻黃堿6 2. 烷胺側(cè)鏈：碳原子上的氫被甲基取代，可阻礙MAO的氧化，作用時(shí)間延長(zhǎng)。易被攝入在神經(jīng)末梢內(nèi)，發(fā)揮促進(jìn)遞質(zhì)釋放的作用，如間羥胺和麻黃堿。 3. 氨基：

3、氨基上氫原子如被取代，則藥物對(duì)、受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對(duì)受體的作用逐漸減弱，受體作用卻逐漸加強(qiáng)。 兒茶酚-O-位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT） 單胺氧化酶 （MAO）7 根據(jù)對(duì)不同腎上腺素受體的選擇性，腎上腺素受體激動(dòng)藥可分為： （一）受體激動(dòng)藥 可進(jìn)一步分為： 1,2受體激動(dòng)藥 如去甲腎上腺素 1受體激動(dòng)藥 如去氧腎上腺素 2受體激動(dòng)藥 如可樂定 （二）、受體激動(dòng)藥 如腎上腺素和麻黃堿 （三）受體激動(dòng)藥 可進(jìn)一步分為： 1、2受體激動(dòng)藥 如異丙腎上腺素 1受體激動(dòng)藥 如多巴酚丁胺 2受體激動(dòng)藥 如沙丁胺醇【分類】 8第二節(jié) a 受體激動(dòng)藥 一、a1、a2受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素

4、（noradrenaline，NA；norepinephrine, NE）是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，藥用的是人工合成品?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速氧化 ，在酸性溶液中穩(wěn)定。9【藥動(dòng)學(xué)】給藥方法：只宜靜脈滴注法給藥，為什麼？ 口服收縮胃粘膜，在堿性腸液易分解。 皮下和肌肉注射收縮血管，吸收緩慢，發(fā)生組織壞死。 靜脈推滴，作用僅能維持?jǐn)?shù)分鐘，可引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂。分布：較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)。 不易透過(guò)血腦屏障103. 攝?。簲z取1和攝取24. 代謝： 經(jīng)COMT、MAO轉(zhuǎn)化，最后的代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸（VMA，90%）

5、，或間甲去甲腎上腺素和間甲腎上腺素。統(tǒng)稱為兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物。 5. 排泄：尿中以VMA （3-甲氧-4羥扁桃酸）為主（90%）。 少量原形NA 4%16%。11【藥理作用與機(jī)制】 對(duì)1、2受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用 對(duì)1受體激動(dòng)作用較弱（心臟） 對(duì)2受體無(wú)作用121血管 激動(dòng)血管a1受體，使血管，特別是小動(dòng)脈和小靜脈平滑肌收縮。 但可使冠狀動(dòng)脈血流量增加。血管收縮強(qiáng)度順序是： 皮膚、粘膜血管 腎臟血管 腦、肝、腸系膜血管 骨骼肌血管冠狀血管舒張，血流量增加(1) 心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP分解成ADP和 AMP 腺苷。

6、腺苷具有很強(qiáng)的冠狀血管舒張作用。(2) 血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。5核苷酸酶132心臟 NA主要激動(dòng)心臟1受體，加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，但對(duì)心臟的興奮效應(yīng)比AD為弱。 在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢，心輸出量不變或下降。 劑量過(guò)大、靜脈注射過(guò)快時(shí)，可引起心律失常，但較AD為少見。3血壓 NA有較強(qiáng)的升壓作用， 小劑量可使心臟興奮，心肌收縮力加大 ， 升高收縮壓 舒張壓升高較弱，脈壓略加大， 較大劑量時(shí)，血管強(qiáng)烈收縮，引起外周阻力明顯增加，收縮壓及舒張壓均升高，脈壓變小4. 其他 可使孕婦子宮平滑肌收縮頻率增加；大劑量時(shí)出現(xiàn)血糖升高。其對(duì)中

7、樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。 14 【臨床應(yīng)用】?jī)H限于早期及由于小動(dòng)脈擴(kuò)張、外周阻力降低所致的血壓下降。 如，神經(jīng)源性休克以及過(guò)敏性休克時(shí)的低血壓。1. 休克：休克病理表現(xiàn)：血壓下降，微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降重要器官代謝紊亂。休克的治療：首先應(yīng)該輸血、輸液以補(bǔ)充血容量改善重要器官的供血量、改善微循環(huán)。NA應(yīng)用：NA使收縮血管、加強(qiáng)心臟收縮力血壓升高心、腦血液供應(yīng)2. 上消化道出血：用于食管靜脈擴(kuò)張破裂、胃出血。 本藥（13 mg）稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。15【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 1. 局部缺血壞死：靜脈滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，濃度過(guò)高或藥液漏出血管外局部缺血壞死。 防治

8、：更換滴注部位、毛巾熱敷或酚妥拉明皮下浸潤(rùn)注射。2. 急性腎功能衰竭：如劑量過(guò)大或滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)腎臟血管劇烈收縮少尿、無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷。 解救：減量或停用、甘露醇脫水利尿3. 停藥后血壓下降：血壓驟降， 防治：逐漸減量、減速【禁忌癥】 禁用于高血壓、動(dòng)脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無(wú)尿患者以及孕婦。16 間羥胺（阿拉明）為 a1、a2腎上腺素受體激動(dòng)藥。既有直接對(duì)腎上腺素受體的激動(dòng)作用，也有通過(guò)促進(jìn)釋放NA而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久（不易被MAO滅活）。對(duì)腎血管收縮作用弱，較少發(fā)生少尿?qū)π穆实挠绊懖幻黠@，很少引起心律失常。臨床代替NA用于早期休克或其它

9、低血壓狀態(tài)。短時(shí)間內(nèi)連續(xù)使用快速耐受性； 原因：因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應(yīng)也逐漸減弱。17二、 a1受體激動(dòng)藥去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為a1受體激動(dòng)藥作用機(jī)制與間羥胺相似，不易被MAO滅活；與NA比較，升血壓作用弱而持久，可用于抗休克治療。靜脈點(diǎn)滴、肌注均可?？捎糜陉嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。防治脊椎麻醉、硬膜外麻及全麻的低血壓。本藥尚能激動(dòng)瞳孔開大肌的a1受體產(chǎn)生擴(kuò)瞳作用，主要在眼底檢查時(shí)用作快速短效的擴(kuò)瞳藥?？s瞳毛果蕓香堿18 三、a2受體激動(dòng)藥可樂定（Clonidine） 中樞抗高血壓藥物直接激動(dòng)下丘腦及延腦的中樞突觸后膜2受體抑制性神經(jīng)元激動(dòng)減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出抑制外周

10、交感神經(jīng)活動(dòng)?？蓸范ㄟ€激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜2受體增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔脺p少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素降低外周血管和腎血管阻力減慢心率，降低血壓。 19腎上腺素（adrenaline，AD； epinephrine）主要由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌。腎上腺髓質(zhì)：AD 85%，NA 15%NA 苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 AD 藥用AD為家畜腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品 化學(xué)性質(zhì): 不穩(wěn)定 見光易失效， 在中性或堿性溶液中迅速氧化失效 在酸性溶液中較穩(wěn)定。第三節(jié) a、受體激動(dòng)藥20【藥動(dòng)學(xué)】1. 吸收： 口服無(wú)效，吸收很少，在堿性腸液、腸粘膜及肝內(nèi)破壞 肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過(guò)于強(qiáng)烈。 一般采用皮下注射

11、2. 代謝：AD血液循環(huán)攝取和酶的降解失活。 滅活A(yù)D和NA的酶主要有COMT和MAO。3. 排泄： 主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄。21【藥理作用與機(jī)制】 為a、受體激動(dòng)藥。 1. 心血管系統(tǒng) 血管 同時(shí)激動(dòng) 和2 受體 激動(dòng)1受體皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。 激動(dòng)2受體血管擴(kuò)張 心臟：激動(dòng)心臟l受體 加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo) 提高心肌的興奮性， 心臟搏出量和心排出量都增加 舒張冠脈血管22血壓 極小劑量：激動(dòng)2受體，收縮壓和舒張壓下降 治療量：使心肌收縮力增強(qiáng)皮膚粘膜血管收縮收縮壓上升； 舒張骨骼肌血管抵消或超過(guò)對(duì)皮膚粘膜血管的收縮作用舒張壓不變或下降脈壓增大有利于血液對(duì)各組織器官的灌注。

12、 大劑量：除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌強(qiáng)烈收縮外周阻力顯著增高收縮壓和舒張壓均升高232. 平滑肌 作用于2受體，對(duì)支氣管的舒張作用強(qiáng)大。 對(duì)炎癥時(shí)的支氣管可通過(guò)三條途徑發(fā)揮其治療作用： 激動(dòng)支氣管平滑肌的2受體舒張支氣管平滑肌，支氣管哮喘發(fā)作時(shí)更明顯。 作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細(xì)胞2受體抑制釋放過(guò)敏物質(zhì)（如組織胺和其他變態(tài)物質(zhì)） 收縮支氣管粘膜血管（1受體）消除哮喘時(shí)黏膜水腫和滲出降低毛細(xì)血管的通透性 消化道平滑?。核沙谧饔?4 3. 代謝 AD激動(dòng)肝臟2和a受體促進(jìn)肝糖原分解血糖升高。 AD激動(dòng)脂肪細(xì)胞的受體促進(jìn)脂肪分解使血中游離脂肪酸增加。 皮膚血管收縮散熱減少體溫升高4.

13、 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 不易透過(guò)血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響 大劑量時(shí)才可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動(dòng)、肌強(qiáng)直，甚至驚厥等25【臨床應(yīng)用】1. 心臟停搏 用于溺水、麻醉和手術(shù)過(guò)程中的意外藥物中毒、傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等所致的心臟驟停同時(shí)必須進(jìn)行有效的人工呼吸和心臟按壓等。對(duì)電擊所致的心臟驟停，配合心臟除顫器或利多卡因等。262. 過(guò)敏性休克 皮下或肌內(nèi)注射搶救藥物：如青霉素、鏈霉素、普魯卡因等或異性蛋白（免疫血清等）引起的過(guò)敏性休克首選藥。能激動(dòng)a、 1、 2受體收縮血管，興奮心臟升高血壓舒張支氣管平滑肌消除粘膜水腫，緩解呼吸困難273. 支氣管哮喘 控制 急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏

14、效。激動(dòng)支氣管平滑肌的2受體舒張支氣管平滑肌作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細(xì)胞抑制肥大細(xì)胞2受體抑制釋放過(guò)敏物質(zhì)收縮支氣管粘膜血管（受體） 消除哮喘時(shí)黏膜水腫和滲出降低毛細(xì)血管的通透性。284. 與局麻藥配伍 AD加入局麻藥注射液收縮血管延緩局麻藥的吸收減少中毒的可能性，同時(shí)又可延長(zhǎng)局麻藥的麻醉時(shí)間。5. 局部止血 激動(dòng)受體收縮局部小血管。 鼻粘膜和齒齦出血可將浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉花球填塞出血處起到止血作用。29【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過(guò)快，可致心律失?；蜓獕后E升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、甲狀腺功能亢進(jìn)患者。慎用于

15、老年和糖尿病患者。30多巴胺（dopamine）多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的前體，藥用的是人工合成品。 【體內(nèi)過(guò)程】口服易在腸和肝中破壞而失效。一般用靜脈滴注給藥，在體內(nèi)迅速經(jīng)MAO和COMT的催化而代謝失效，故作用時(shí)間短暫。因多巴胺不易透過(guò)血腦屏障，故外源性多巴胺難于引起中樞作用。 31在外周，除激動(dòng)DA受體外，也激動(dòng)a和1受體發(fā)揮作用。 激動(dòng)、1受體 D1受體 (分布于腦、腎、腸系膜和冠狀血管) 2受體作用微弱【藥理作用與機(jī)制】321. 血管：低劑量：主要激動(dòng)血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。高劑量： 激動(dòng)a受體，血管收縮aD1低劑量/ D1高劑量/

16、 a332. 心臟：激動(dòng)心臟1受體心肌收縮力和心輸出量都增加心率變化不明顯(整體)，較少引起心律失常3. 血壓：低劑量：心輸出量增加，腎和腸系膜動(dòng)脈阻力下降收縮壓增加，舒張壓不變，脈壓增大高劑量：血管收縮，外周阻力上升34 4. 腎臟： 激動(dòng)腎臟D1受體，腎血管舒張，腎血流量、增加腎小球?yàn)V過(guò)率和Na+的排泄 故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。高濃度或更大劑量時(shí)則激動(dòng)a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。35【臨床應(yīng)用】主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），對(duì)于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。 充血性心力衰竭。與利尿藥合用治

17、療急性腎功能衰竭。36【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 偶見惡心、嘔吐。 劑量過(guò)大或滴注過(guò)快可出現(xiàn)呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。 一旦發(fā)生，應(yīng)減慢滴注速度或停藥，反應(yīng)可消失。必要時(shí)可用酚妥拉明拮抗之。37麻黃堿（ephedrine）從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。麻黃：發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫。用于風(fēng)寒感冒，胸悶喘咳，風(fēng)水浮腫；支氣管哮喘。蜜麻黃潤(rùn)肺止咳。多用于表癥已解，氣喘咳嗽。3839 口服易吸收，可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液。 小部分在體內(nèi)經(jīng)脫胺氧化而被代謝，大部分以原形自尿排出。 代謝和排泄都緩慢，故作用較腎上腺素持久。 【體內(nèi)過(guò)程】麻黃堿結(jié)構(gòu)式40【藥理

18、作用與機(jī)制】1. 直接作用：激動(dòng)1、 2、 1、 2受體。2. 間接作用：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA。41 1.心血管 心收縮力加強(qiáng)、加快心率、心輸出量增加，皮膚、黏膜、腎臟血流減少，擴(kuò)張骨骼肌血管。血壓升高緩慢而持久（維持36h）。 2.支氣管平滑肌 舒張支氣管平滑肌，作用較腎上腺素弱，但作用持續(xù)時(shí)間更久。 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 易通過(guò)血腦屏障，興奮中樞，可能引起用藥者不安、失眠等。對(duì)呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞也有弱的興奮作用。42【臨床應(yīng)用】1. 蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預(yù)防低血壓。2. 鼻粘膜充血及鼻塞。3. 用于防治輕度支氣管哮喘。晚間與催眠藥合用。4. 緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過(guò)

19、敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。43【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】當(dāng)劑量過(guò)大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。44第四節(jié) 受體激動(dòng)藥一、1、2受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素（Isoprenaline, isoproterenol）藥用為人工合成品與AD不同之處：氨基上的甲基被異丙基取代異丙腎上腺素腎上腺素45【藥動(dòng)學(xué)】 口服：在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效舌下給藥：可從粘膜下舌下靜脈叢迅速吸收發(fā)揮作用。氣霧吸入給藥：吸收較快。主要經(jīng)肝臟和其他組織中COMT代謝失活，MAO對(duì)其作用弱。作用時(shí)間較腎上腺素長(zhǎng)。 46【藥理作用與機(jī)制】 受體激動(dòng)藥，對(duì)1、2受體激動(dòng)作用強(qiáng)，對(duì)a受體幾無(wú)作

20、用。1. 心臟： 具有典型的1受體激動(dòng)作用表現(xiàn)：正性肌力作用、正性頻率作用和傳導(dǎo)加速等使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)對(duì)心臟正位起搏點(diǎn)有顯著興奮作用，較少引起心律失常472血管和血壓 可激動(dòng)2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì)腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加冠脈流量（大劑量除外）心臟興奮和血管舒張收縮壓舒張壓脈壓增大 劑量過(guò)大回心血量減少收縮壓、舒張壓下降 483. 平滑肌 激動(dòng)平滑肌2受體，特別對(duì)處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。支氣管平滑肌的舒張作用比AD強(qiáng)。 抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放，但與腎上腺素不同，

21、不能收縮支氣管粘膜血管，不能消除水腫 久用可產(chǎn)生耐受性（受體減少）494. 其他 促進(jìn)糖原分解及游離脂肪酸的釋放，組織耗氧量增加 升血糖作用較腎上腺素弱 不易透過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用微弱 過(guò)量時(shí)引起嘔吐、激動(dòng)、不安等50【臨床應(yīng)用】 1支氣管哮喘急性發(fā)作：舌下或氣霧給藥 2房室傳導(dǎo)阻滯 ：治療、度房室傳導(dǎo)阻滯，舌下或靜脈滴注給藥。 3心臟驟停 ：心室內(nèi)注射 4休克：目前臨床已少用于抗休克（對(duì)內(nèi)臟作用弱，增加心肌耗氧）?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】 心悸、頭痛、皮膚潮紅等， 過(guò)量可致心律失常甚至室顫。 禁用于冠心病、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤患者。51 二、1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺（Dbutamine）藥用為人工合成品，口服無(wú)效，靜脈給藥半衰期短，僅2min，需持續(xù)靜脈滴注給藥持續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。 右旋體： 阻斷1受體，激動(dòng)受體。多巴酚丁胺 消旋體 左旋體：激動(dòng)1受體，對(duì)受體激動(dòng)作用弱。52【作