生物制藥(工藝)學課件：第十三章第六節(jié) 脂類藥物

1、第十三章第六節(jié) 脂類藥物 一、脂類藥物概述 脂類系脂肪、類脂及其衍生物的總稱。其共同物理性質是不溶或微溶于水，易溶于某些有機溶劑，在體內以游離或結合的形式存在于組織細胞中，其中具有特定生理藥理效應者稱為脂類藥物。1、分類 按化學結構 按組成 必需脂肪酸2、脂類藥物在臨床上的應用1）膽酸類藥物臨床應用 膽酸類化合物是人及動物肝臟產(chǎn)生的甾類化合物，集中于膽囊中排入腸道，對腸道脂肪起乳化作用，促進脂肪消化吸收，同時促進腸道正常菌群繁殖，抑制致病菌生長，保持腸道正常功能，但不同膽酸又有不同藥理效應及臨床應用。膽酸鈉治療膽囊炎、膽汁缺乏癥及消化不良等；鵝去氧膽酸及熊去氧膽酸均有溶膽石作用，用于治療膽石癥

2、，后者尚用于治療高血壓，急性及慢性肝炎、肝硬化及肝中毒等。 膽汁酸的分類 按結構分類 游離型膽汁酸 結合型膽汁酸初級膽汁酸 膽酸 甘氨膽酸、?；悄懰?鵝脫氧膽酸 甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸次級膽汁酸 脫氧膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸 石膽酸 甘氨石膽酸、?；鞘懰?按來源分類初級： 肝內合成； 次級： 腸菌轉化膽固醇 7-羥膽固醇 膽酸或 鵝脫氧膽酸甘氨酸 甘氨（或?；牵┠懰崤；撬?甘氨（或?；牵Z脫氧膽酸 膽汁酸鹽 Na+ / K+ 初級膽汁酸的生物合成 肝內 7-羥化酶膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸?；悄懰?次級膽汁酸的生物合成 甘氨（或?；牵┠懰?甘氨（或?；牵Z脫氧膽酸 7-脫羥 甘氨

3、酸 （或?；撬幔?脫氧膽酸 石膽酸 腸菌脫氧膽酸石膽酸疏水側親水側甘氨膽酸的構象式2）色素類藥物臨床應用 色素類藥物有膽紅素、膽綠素、血紅素、原卟啉、血卟啉及其衍生物。膽紅素是由四個吡咯環(huán)構成的線性化合物，為抗氧化劑，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黃重要成分。 膽色素是鐵卟啉類化合物在體內的分解代謝產(chǎn)物， 包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。 鐵卟啉類化合物 血紅蛋白（Hb）占70%以上） 肌紅蛋白（Mb） 細胞色素（ Cyt ） 過氧化物酶 過氧化氫酶等 膽紅素的生成（200300mg/天） 膽色素正常代謝膽紅素結構特點： 分子內形成氫鍵而卷曲，難溶于水， 呈高度脂溶性3）不飽和

4、脂肪酸類藥物臨床應用 該類藥物包括前列腺素、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。前列腺素是多種同類化合物的總稱，生理作用極為廣泛。4）磷脂類藥物臨床應用該類藥物主要有卵磷脂及腦磷脂，二者都有增強神經(jīng)組織及調節(jié)高級神經(jīng)活動作用，又是血漿脂肪良好的乳化劑，有促進膽固醇及脂肪運輸作用，臨床上用于治療神經(jīng)衰弱及防止動脈粥樣硬化。5）固醇類藥物臨床應用該類藥物包括膽固醇、麥角固醇及谷甾醇。6.）人工牛黃臨床應用根據(jù)天然牛黃的組成而人工配制的脂類藥物，其主要成分為膽紅素、膽酸、豬膽酸、膽固醇及無機鹽等。 二、脂類藥物生產(chǎn)方法（一）脂類藥物制備1、直接抽提法在生物體或生物轉化反應體系中，有些脂類藥物

5、是以游離形式存在的，如卵磷脂、腦磷脂，亞麻油、花生四烯酸及前列腺素等。因此通常根據(jù)各種成分的溶解性質，采用相應溶劑系統(tǒng)從生物組織或反應體系中直接抽提出粗品，再經(jīng)過各種分離純化技術和精制方法，得到純品。2、水解法在體內有些脂類藥物與其它成分構成復合物，含這些成分的組織需經(jīng)過水解或適當處理后再水解，然后分離純化。如腦干中膽固醇酯經(jīng)丙酮抽提，濃縮后殘留物用乙醇結晶，再用硫酸水解和結晶才能獲得膽固醇。3、化學合成或半合成法來源于生物的某些脂類藥物可以用相應有機化合物或來源于生物體的某些成分為原料，采用化學合成或半合成法制備。4、生物轉化法發(fā)酵、動植物細胞培養(yǎng)及酶工程技術可統(tǒng)稱為生物轉化法。如微生物發(fā)酵

6、法或煙草細胞培養(yǎng)法生產(chǎn)CoQ10。（二）脂類藥物的分離脂類生化藥物種類較多，結構多樣化，性質差異很大，通常用溶解度法及吸附分離法分離。（1）溶解度法 是根據(jù)脂類物質在不同溶劑中溶解度差異進行分離的方法，如游離膽紅素在酸性條件溶于氯仿及二氯甲烷，故膽汁經(jīng)堿水解及酸化后用氯仿抽提，其它物質難溶于氯仿，而膽紅素則溶出，因此得以分離；又如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，腦磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故腦干丙酮抽提液由于制備膽固醇，不溶物用乙醇抽提得到卵磷脂，用乙醚抽提得腦磷脂。（2）吸附分離法 是根據(jù)吸附劑對各種成分吸附力差異進行分離。（3）超臨界流體萃體（三）脂類藥物的精制 經(jīng)分離后的脂類藥物中常有

7、微量雜質，需要適當方法精制，常用的方法有結晶法，重結晶法和有機溶劑沉淀法。如用層析分離的PGE2經(jīng)醋酸已烷結晶。三、重要的脂類生化藥物（一）磷脂類藥物磷脂類藥物中除神經(jīng)磷脂等少數(shù)成分外，其結構中大多含甘油基團，如磷脂酸，磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等。1.卵磷脂的結構2.卵磷脂性質卵磷脂存在于動物各組織及器官中，腦，精液、腎上腺及紅血球含量最多，卵黃中含量高達810，故得名。其在植物中含量很少，唯大豆中含量甚高。為白色蠟狀物質，無熔點，有旋光性，在空氣中因不飽和脂肪酸烴鏈氧化而變色。極易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，為兩性電解質。3.卵磷脂制備（1）工藝路線腦干丙酮提取濾液（制取膽固醇原料）濾餅乙醇提

8、取濾餅（制取腦磷脂原料）濾液濃縮濃縮物乙醚溶解濾液丙酮沉淀卵磷脂真空干燥（2）工藝過程1)提取與濃縮 取動物腦干加3倍體積丙酮循環(huán)浸提2024h，過濾得濾液分離膽固醇。濾餅蒸去丙酮，加23倍體積乙醇浸提45次，每次過濾的濾餅用于制備腦磷脂。合并濾液，真空濃縮，趁熱放出濃縮液。2）沉淀與干燥上述濃縮液冷卻至室溫，加入半倍體積乙醚，不斷攪拌，放置2h，令白色不溶物完全沉淀，過濾，取濾液于激烈攪拌下加入粗卵磷脂重量1.5倍體積的丙酮，析出沉淀，濾除溶劑，得膏狀物，以丙酮洗滌兩次，真空干燥后得卵磷脂成品。5.應用臨床上用于治療嬰兒濕疹、神經(jīng)衰弱、肝炎、肝硬化及動脈粥樣硬化。（二）膽酸類藥物膽酸類藥物大

9、多為24個碳原子構成得膽烷酸。人及動物體內存在的膽酸類物質是由膽固醇經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生。其中膽酸及鵝去氧膽酸為初級膽酸，在腸道菌作用下生成去氧膽酸，豬去氧膽酸及石膽酸等次級膽酸。體內膽酸類化合物在肝臟大多與甘氨酸或牛磺酸形成結合型膽酸，總稱膽汁酸，經(jīng)膽囊排至腸道在微生物作用下大部分分解為游離膽酸和甘氨酸或?；撬?，一部分經(jīng)糞便排出體外，大部分為腸道吸收進行腸肝循環(huán)。1.豬去氧膽酸（1）豬去氧膽酸的結構與性質豬去氧膽酸的化學名為3 ，6 二羥基5 膽烷酸，是豬膽酸（3 ，6 ，7 三羥基5 膽烷酸）經(jīng)腸道菌催化脫氧而成。（2）工藝路線豬膽汁酸氫氧化鈉水解水解液鹽酸酸化粗品脫色濾液乙酸乙酯脫水濾液濃縮結

10、晶成品（3）工藝過程1）豬膽汁酸制備取豬膽汁酸制取膽紅素后濾液，加鹽酸酸化至pH12，傾去上層液體得黃色膏狀膽汁酸。2）水解與酸化上述膽汁酸加1.5倍氫氧化鈉和9倍體積水，加熱水解1618h，冷卻后靜置分層，虹吸上層淡黃色液體，沉淀物加少量水溶解，用6mol/L HCl酸化至pH12，過濾，濾餅用水洗至中性，真空干燥得豬去氧膽酸粗品。3）精制上述粗品加5倍體積醋酸乙酯，1520活性炭，攪拌回流溶解，冷卻，過濾，濾渣再用3倍體積醋酸乙酯回流，過濾。合并濾液，加20無水硫酸鈉脫水，過濾后，濾液濃縮至原體積1/51/3，冷卻結晶，濾取結晶并用少量醋酸乙酯洗滌，真空干燥得成品。3.膽色素類藥物1.膽紅素結構與