基礎(chǔ)班音頻講義

1、第十九章 調(diào)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥降血脂作用，是使膽固醇及甘油三酯含量降低。可從三個方面入手：1.減少膽固醇的吸收。2.減少脂類的藥物分三類：羥甲戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑；苯氧乙酸類；其他類。3.促進脂質(zhì)的代謝。第一節(jié) 羥甲戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑作用機制：抑制 HMG-CoA 還原酶（體內(nèi)生物性高膽固醇酯血癥的療效確切。本考點學(xué)習(xí)建議：膽固醇的限速酶 ），可有效地降低膽固醇的水平，對1.藥物的類型詞 汀” 。他汀類藥物的共同副作用：所有他汀類藥物均有一定程度的橫紋肌溶解副作用。首先重點掌握洛伐他汀的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝對活性的影響，其它“他汀” 類代表藥均與之有關(guān)聯(lián)?？键c：1.結(jié)構(gòu)特征

2、： 多氫萘和六元內(nèi)酯 ；有 8 個手性中心，用右旋（）體。 2.性質(zhì)： 六元內(nèi)酯環(huán)（吡喃環(huán)）上羥基氧化生成二酮吡喃（見黃色背景處）； 水溶液酸堿催化下，內(nèi)酯環(huán)水解，生成羥基酸，（見綠色背景處）羥基酸是體內(nèi)產(chǎn)生作用的形式，這也是代謝生成活性產(chǎn)物的形式?？键c：1.是洛伐他汀結(jié)構(gòu)改造得到，結(jié)構(gòu)特征同洛伐他汀，多氫萘和內(nèi)酯，側(cè)鏈羧基多一個甲基。2.內(nèi)酯水解開環(huán)產(chǎn)生活性。考點：1.第一個通過全得到的他汀類藥物。是用芳環(huán)（吲哚）替代洛伐他汀分子中的雙環(huán)，并將內(nèi)酯環(huán)打開得到的羥基酸（見綠色背景處）， 非前藥，直接產(chǎn)生活性。本品的水溶性好。共同考點：1、是全的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。具有二羥基戊酸側(cè)鏈

3、，非前藥，直接產(chǎn)生活性。不同特點：剛性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。4.用途：阿托伐他汀鈣適用于心肌梗死后不穩(wěn)定型心絞痛及控制不能控制血脂異常。重建術(shù)后，瑞舒伐他汀適用飲食小結(jié)：構(gòu)效關(guān)系1.按來源不同分兩類：第一類從微生物得到的洛伐他汀，半的辛伐他汀，均含多個手性中心的氫化萘環(huán)（下圖環(huán) A）。第二類是全的氟伐他汀、阿托伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣，均有含氮雜環(huán)（下圖環(huán)B）這三個結(jié)構(gòu)較簡單，便于。2.都具有二羥基戊酸（或其內(nèi)酯環(huán)）的基本藥效結(jié)構(gòu)片段。3.3,5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結(jié)構(gòu)，含內(nèi)酯的化合物須經(jīng)水解才能起效，是前體藥物（見洛伐他?。?。4.3,5-二羥基的絕對構(gòu)型與洛伐他

4、汀中 3,5-二羥基的構(gòu)型一致。5.改變 C5 與環(huán)系之間兩個碳的距離會使活性減弱或。在 C6 和 C7 間引入雙鍵使活性增加或減弱。當(dāng)環(huán)系為十氫萘?xí)r，非雙鍵活性有利；為其他環(huán)系時，雙鍵對活性有利。十氫萘環(huán)與酶結(jié)合是必需的，以環(huán)己烷取代，活性降低洛伐他汀在羧基側(cè)鏈 2 位引入甲基可增加活性。環(huán) B 中 W、X、Y 可為碳或氮，n 為 0 或 1。（即是五元或六元雜環(huán)）。10.4-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面。第二節(jié) 苯氧乙酸類藥物考點：1.酯的結(jié)構(gòu)，無色至黃色的澄清油狀液體，有特臭。2.是第一個臨床應(yīng)用的苯氧乙酸類藥物，為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。3.不良反應(yīng)較多，如致心律失常作用，先導(dǎo)化合物。率高，目前已少用。提供了一個發(fā)展苯氧乙酸類降脂藥的考點：1.與氯貝丁酯結(jié)構(gòu)的區(qū)別，是增加苯甲酰和甲基。2.體內(nèi)代謝生成非諾酸起作用?？键c：1.非鹵代的苯氧戊酸衍生物 （非酯類）（說明對位取代及氯不是必需的）。2.顯著降低甘油三酯和總膽固醇。小結(jié)：苯氧乙酸類的構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)為芳基和脂肪酸兩部分，異丁酸