老年免疫學(xué)PPT課件

1、老年免疫學(xué)死亡原因：疾病、意外事故和超高齡；人口老齡化 個(gè)體衰老 細(xì)胞衰老，遺傳因素，生理病理變化一、概述免疫缺陷：胸腺萎縮（T細(xì)胞數(shù)及功能下降）， Ab滴度下降；易發(fā)腫瘤、自身免疫病和重度感染。免疫過度（失調(diào)）：產(chǎn)生自身抗體二、老齡與免疫（一）免疫細(xì)胞生物學(xué)性質(zhì)變化細(xì)胞膜流動(dòng)性減弱，對刺激的反應(yīng)性降低淋巴細(xì)胞微核明顯增加，斷裂的DNA增多淋巴細(xì)胞抗氧化能力缺陷自身產(chǎn)生抑制因子（statin和DNA合成抑制因子）TGF產(chǎn)生增加（生長停滯蛋白）淋巴細(xì)胞的MHC表達(dá)改變二、老齡與免疫（二）各種免疫細(xì)胞的改變1.T細(xì)胞（1）亞群：未致敏（naive）記憶細(xì)胞，記憶細(xì)胞CD8+CD28+CD8+CD2

2、8-（2）受體偏移：CD8T細(xì)胞優(yōu)勢擴(kuò)展（3）T細(xì)胞功能：IL-2、IL-4、IFN、IL-6、TGF產(chǎn)生增加，CTL和TDTH功能下降。（4）T細(xì)胞活化：激活信號傳遞的早期障礙二、老齡與免疫（二）各種免疫細(xì)胞的改變Ca流動(dòng)，蛋白激酶活性，胞內(nèi)結(jié)合蛋白。二、老齡與免疫（二）各種免疫細(xì)胞的改變Ca流動(dòng)CaCa通道劑流入胞內(nèi)Ca泵將胞內(nèi)Ca泵出胞外兩者平衡老人 泵出Ca更多，使胞內(nèi)Ca減少 PLC活性降低IP3功能不足，胞內(nèi)Ca庫釋放不足。蛋白激酶功能老人 P56LCK、ZAP-70表達(dá)水平正常，但活性下降結(jié)合蛋白老人 cfos表達(dá)顯著下降 Ap-1活性降低，結(jié)合DNA減少。二、老齡與免疫2.B細(xì)

3、胞全血及淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，血清的Ig類別改變（1）亞群：扁桃體CD19細(xì)胞減少，CD38B細(xì)胞明顯下降，CD5B細(xì)胞減少。（2）抗體水平基因重排改變，致Ig水平和抗病能力（親和力）下降年輕時(shí)選擇近DH某些VH為主重排，老年人則抗微生物VH少選用，以致抗病能力降低RAG-1酶活性降低，重排能力減弱青壯年人與老人產(chǎn)生Ab比較 體內(nèi)Ab滴度 體外產(chǎn)生Ab 產(chǎn)生Ab細(xì)胞數(shù)（百萬） 單個(gè)B細(xì)胞產(chǎn)生Ab量青年人 9.51.4 22.08.4g/L 26.67.6 12.77.8ng老年人 3.31.1 6.02.1g/L 6.73.4 0.60.4ng（3）T-B細(xì)胞協(xié)作減弱（T細(xì)胞產(chǎn)生CKs減少

4、，B細(xì)胞對CKs反應(yīng)能力下降 ） 體外研究 老人IL-4、IL-5產(chǎn)生增加，抑制IL-2產(chǎn)生和T-B協(xié)作二、老齡與免疫3.APC(報(bào)道少見)青年鼠致敏的T、B細(xì)胞注入老齡鼠體內(nèi)二次免疫應(yīng)答能力下降，提示老齡鼠APC功能降低M細(xì)胞異質(zhì)性，刺激物（種類、劑量）有關(guān)；產(chǎn)生PGs增加，而致免疫應(yīng)答能力下降。二、老齡與免疫4.NK細(xì)胞 (結(jié)果不一，老人NK數(shù)量不少，結(jié)合靶細(xì)胞能力未變，但溶靶細(xì)胞能力下降)有研究指出，NK的CD56bright（不成熟型）數(shù)量少，但高表達(dá)IL-2受體，對IL-2反應(yīng)強(qiáng)烈NK的CD56dim（成熟型）數(shù)量多，表達(dá)IL-2受體，對IL-2反應(yīng)弱隨年齡增長NKbright數(shù)下降

5、。二、老齡與免疫5.其他免疫細(xì)胞RBC表面CR1減少 清除IC能力下降。PMN、MGM-CSF不能激活老年個(gè)體（6090歲）多項(xiàng)參數(shù)超氧化作用，胞內(nèi)Ca2流動(dòng)，ADCC和胞內(nèi)殺傷機(jī)制。對年輕人（2025歲）則相反。（老人PMN的GM-CSFR減少，NADPH酶活性降低） PMN刺激后actin聚成微絲能力減弱，粘附內(nèi)皮能力下降，故老人抗感染力差。類固醇類藥物抑制NADPH氧化酶系統(tǒng)活性，老人慎用這類藥，以免進(jìn)一步損傷PMN功能。二、老齡與免疫（三）衰老與自身免疫老人誘生特異性Ab能力弱，誘生自身抗體能力強(qiáng)，自身抗體由IgM向IgG轉(zhuǎn)換血清免疫復(fù)合物檢出率獻(xiàn)血員3.5%(7/200)；80歲老人

6、16.7%(1/6) 抗核Ab 抗甲狀腺球蛋白Ab RF 抗線粒體Ab 抗平滑肌Ab 抗胃壁細(xì)胞Ab青年人 2.5% 6%老年人 11% 19% 10% 13% 18% 10%青老年人自身抗體檢出比較二、老齡與免疫可能原因：（1）VH基因重排改變（2）T細(xì)胞產(chǎn)生某些CKs的作用，使S與S重組環(huán)出。人工合成TCR鏈免疫人，發(fā)現(xiàn)自身抗體作用部位與衰老、妊娠、移植、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有變化（正常人-TCR VCDR3和FR3的自身Ab，IgM類；老人則檢測不到，RA檢出TCR VCDR1類Ab）（3）Fas與FasL突變體Fas胞內(nèi)肽基因點(diǎn)突變（Ipr），不能傳遞凋亡信號，淋巴細(xì)胞過度增多。FasL基因

7、C末端基因點(diǎn)突變（gld），F(xiàn)saL不能結(jié)合Fas同樣淋巴細(xì)胞過度增多。二、老齡與免疫（四）老年神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫的影響腦和內(nèi)分泌腺萎縮，細(xì)胞數(shù)量減少和變性，其功能減退或紊亂。免疫細(xì)胞的激素受體和遞質(zhì)受體減少，信號傳遞功能減退神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的變化表三、遺傳因素與衰老遺傳因素與環(huán)境因素共同決定人的壽命（一）遺傳基因與衰老已明確與衰老有關(guān)的?。╓erner syndrom，Ws），1996年發(fā)現(xiàn)WRN基因。其他老年病如冠心病、型糖尿病、老年性癡呆與遺傳基因有關(guān)。WS綜合癥：常染色體遺傳病，提前幾十年出現(xiàn)衰老征候，如動(dòng)脈硬化、型糖尿病、骨質(zhì)疏松等；病理變化可有染色體不穩(wěn)定，某些特異基因

8、突變率升高，端粒長度迅速降低等。（一）遺傳基因與衰老1.長壽基因（1）延長因子基因（EF-Ia）轉(zhuǎn)入果蠅使壽命延長40。衰老者成纖維細(xì)胞該基因含量與活性明顯下降。（2）抗氧化酶基因?qū)牍?，使果蠅的平均壽命延長。自由基可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起老化；自由基引起脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。（3）bcl-2基因，抑制凋亡。凋亡破壞重要的不可替代的細(xì)胞而致衰老。如神經(jīng)元凋亡，使腦細(xì)胞減少，以致萎縮，成為老年性進(jìn)行性病變。（一）遺傳基因與衰老2.衰老基因 WRN基因等（1）衰老相關(guān)基因（SAG）許多組織中存在。細(xì)胞的SAG增加，則生長能力下降。衰老細(xì)胞SAG增高3倍。（2）MORF4基因突變致細(xì)胞永生化。該基

9、因?qū)胗郎?xì)胞內(nèi)致使衰老。（二）端粒與衰老端粒長度可預(yù)測細(xì)胞命運(yùn)，端粒逐步縮短，預(yù)示細(xì)胞發(fā)生衰老。體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞其端粒隨代齡增加而縮短。人的端區(qū)隨增齡而縮短。四、與年齡有關(guān)疾病舉例增齡防御系統(tǒng)衰退易發(fā)生重度感染；識別“自我”和“非我”能力下降，易出現(xiàn)自身免疫性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾??；免疫監(jiān)視功能減退而易發(fā)腫瘤。（一）重度感染老齡人群傳染病患病率和病死率增高；個(gè)體防御能力顯著下降；而且免疫應(yīng)答異常。四、與年齡有關(guān)疾病舉例（二）Alzheimer Disease(AD)AD是進(jìn)行性癡呆為主要臨床特征的大腦退行性疾病，是老年癡呆最常見原因。1.發(fā)病機(jī)制A.AD疾病基因14q21.3的PS

10、-1基因點(diǎn)突變是80早發(fā)性家族AD（FAD）病因1q31-q42的PS-2基因突變是較晚FAD的病因遲發(fā)FAD和散在的AD發(fā)生的危險(xiǎn)性與19q13.2ApoE4基因有關(guān)21q App基因突變引發(fā)23早發(fā)性FAD四、與年齡有關(guān)疾病舉例1.發(fā)病機(jī)制A.AD疾病基因ApoE編碼淀粉樣蛋白（-Amyloid，-Am）,沉積形成老年斑（SP）是AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理學(xué)特征。腦中存在-Am的前體（App），App全長無害有生理功能。裂解為-Am才有害。正常時(shí)溶酶體可裂解清除，若裂解偏移使-Am過多，且聚集成聚合物才能造成損害。四、與年齡有關(guān)疾病舉例B.其他危險(xiǎn)因素年齡：App基因突變者4065歲發(fā)病，無A

11、pp基因突變 者67歲以后發(fā)病 PS-1基因突變者3555歲發(fā)病，有24歲發(fā)病的 PS-2基因突變者4070歲發(fā)病 ApoE基因陽性者比陰性者早6年發(fā)病性別：女性多發(fā)，實(shí)際與性別無關(guān) 女性壽命男性 故從總體看男女。雌激素：否定的結(jié)果，（服雌激素不減少發(fā)?。┉h(huán)境危險(xiǎn)因素四、與年齡有關(guān)疾病舉例C.免疫病理機(jī)制研究小膠質(zhì)細(xì)胞-Am，起保護(hù)作用，此功能受損則腦內(nèi)-Am增加降解小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞活化腦內(nèi)-Am增加促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD40，分泌IL-1、IFN小膠質(zhì)細(xì)胞，直接損傷CD40-CD40L其他炎性滲出物：補(bǔ)體、急性期反應(yīng)蛋白、CKs、蛋白酶等促進(jìn)SP形成。四、與年齡有關(guān)疾病舉例2.AD治療-Am主動(dòng)免疫（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）抗炎治療一般對癥治療四、與年齡有關(guān)