化學制藥工藝學張為革制藥工程學院藥物化學教研室

1、化學制藥工藝學 張 為 革 1教 材 化學制藥工藝學（第三版） 2003 中國醫(yī)藥科技出版社 趙臨襄 主編化學制藥工藝學（第二版） 1998 中國醫(yī)藥科技出版社 計志忠 主編2主 要 內(nèi) 容 第一章 緒論第二章 藥物合成工藝路線的設(shè)計與選擇第三章 化學合成藥物的工藝研究第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第六章 化學制藥與環(huán)境保護第十四章 氯霉素的生產(chǎn)工藝另外 均勻設(shè)計方法及其在化學制藥工藝研 究中的應(yīng)用3第一章 緒 論 （一）世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀 藥物：對疾病具有預防、治療、緩解和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理機能的化學物質(zhì)。是一種關(guān)系到人類健康的特殊商品。制藥工業(yè)：以藥物的研究與開發(fā)為基礎(chǔ)、以藥物的生

2、產(chǎn)和銷售為核心的制造業(yè)，包括原料藥和制劑的生產(chǎn)。第一節(jié) 世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀一、世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和特點 4世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售額（2000）：3680億美元 其中 化學合成藥物2810億美元 生物工程藥物200億美元 中藥140億美元 近期前景：20012010年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售額將以8%的速度遞增 2010年將增長到6800億美元 市場特點：發(fā)展不平衡 少數(shù)國家 少數(shù)跨國制藥公司控制世界醫(yī)藥市場的大部分份額 占世界人口20%的經(jīng)濟發(fā)達國家享有世界醫(yī)藥產(chǎn)品消費總額的80%醫(yī)藥市場的支撐點：近年開發(fā)成功的 可獲得巨額利潤的新藥5（二） 新藥的研究與開發(fā) 新藥：未在本國上市的藥物 包括：新化學實體

3、 新劑型 新組方 新用途 新化學實體（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物新藥研究與開發(fā)的步驟：六個個階段 作用靶點的確認先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化臨床前藥效與藥理學研究臨床研究生產(chǎn)注冊和商業(yè)化先導化合物：即原型物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結(jié)構(gòu)。它具有確定的藥理活性，因存在的某些缺欠，無法直接藥用，但卻作為線索物質(zhì)為進一步的優(yōu)化提供了前提。 6新藥研究與開發(fā)的特點： 高投入：經(jīng)費與時間 經(jīng)費：35億美元/新藥 時間：1015年左右（研究上市） 美國制藥公司2000年研究開發(fā)費用為264億美元 占銷售額的20% 計算機軟件業(yè)：10

4、% 汽車工業(yè)：5% 原因：高要求（活性高、毒性低） 高風險：研究難度大 成功幾率小 每篩選1.5萬個化合物1個可供上市的NCE 每年批準上市的新藥平均為35個 年銷售額在5億美元以上的“重磅炸彈”僅為4% 每35萬個化合物中有1個能賺大錢的新藥7 高利潤：高投入導致高產(chǎn)出 高風險帶來高回報 制藥行業(yè)的利潤率非常高 世界大制藥企業(yè)的利潤率平均達22 研究開發(fā)型的制藥企業(yè)的利潤率高達40% 一般行業(yè)的企業(yè)利潤率在10以下 專利保護嚴密： 由于新藥研究高投入、高風險、高利潤的特點， 決定了在這一領(lǐng)域中必須實行嚴密的專利保護。 對創(chuàng)新藥物、藥物生產(chǎn)工藝、新劑型、新配方等 創(chuàng)新內(nèi)容給予一定時期的專利保護

5、，以保證新藥 的研發(fā)者得到合理的回報，調(diào)動其進行新藥研究 的積極性。 創(chuàng)新藥物的保護期自專利申請之日起，15年左 右，個別的藥物可適當延長。 8 品種更新迅速： 創(chuàng)新藥物研究并不是平穩(wěn)地發(fā)展，而是具有明顯 的群集現(xiàn)象，即一個重要技術(shù)突破（發(fā)現(xiàn)新的作 用靶點或發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的藥物）及其市場成功 性示范作用（如重磅炸彈），迅速促進了技術(shù)擴 散和模仿，而廣泛的技術(shù)擴散與模仿造就了成群 的、相互關(guān)聯(lián)的技術(shù)進步成果。 某一個類型新藥的出現(xiàn)，給疾病的治療帶來新的 手段，同時，也將使某些原有類型的藥物失去應(yīng) 用價值，被淘汰出市場，帶來品種的更新?lián)Q代。 在同一類型的藥物中，后出現(xiàn)的新品種往往具有 一定的優(yōu)點，

6、使先上市的老品種的市場份額下 降，兩者激烈競爭。 9 發(fā)展?jié)摿薮?： 隨著人們物質(zhì)文化生活水平的不斷提高，人們對 于長壽的渴望更加強烈，對于生活質(zhì)量的追求也 更加迫切。 腫瘤、心血管疾病等直接威脅人類壽命的嚴重疾 病還沒有找到有顯著療效的治療藥物；糖尿病、 關(guān)節(jié)炎等并不直接威脅壽命但影響生活質(zhì)量的常 見病可減輕癥狀卻無法治愈；肥胖、焦慮、健 忘、失眠等所謂的小病還沒有合適的治療藥物； 一些新出現(xiàn)的疾病如SARS等根本就沒有治療藥 物。人們對藥物的需求是目前新藥研發(fā)能力所遠 遠無法滿足的。 以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的制藥工業(yè)是永遠的朝 陽工業(yè)。 10（一）化學制藥工業(yè)的特點 化學制藥工業(yè)是整個制

7、藥工業(yè)的主體：2000年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額為3680億美元，其中化學合成藥物2810億美元，占76.4%。在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學合成藥物?；瘜W制藥工業(yè)的特點： 品種多，更新快； 生產(chǎn)工藝復雜，原輔料多，而產(chǎn)量小； 質(zhì)量要求嚴格； 間歇式生產(chǎn)方式為主； 原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性； “三廢” 多，且成份復雜，危害環(huán)境。 二、化學制藥工業(yè)的特點與發(fā)展趨勢11（二）化學制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢 清潔化生產(chǎn)：發(fā)展化學制藥工業(yè)的根本目標是保障國民的健康，但化學制藥工業(yè)所帶來的污染又嚴重威脅人來的健康，解決這一矛盾的出路在于使藥物的生產(chǎn)清潔化。在現(xiàn)有條件下加強管理，最大限度的減少污

8、染；使用綠色化學方法，從產(chǎn)品的源頭削減或消除對環(huán)境有害的污染物。 企業(yè)兼并與企業(yè)內(nèi)部重組：大企業(yè)之間的聯(lián)合或大企業(yè)對小企業(yè)的收購。目的是提高研究開發(fā)實力；實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)，降低生產(chǎn)、管理和銷售成本；提高市場占有率，進行市場的再分配。企業(yè)內(nèi)部進行機構(gòu)重組，突出重點，發(fā)展拳頭產(chǎn)品和強勢領(lǐng)域，把一些非核心的產(chǎn)業(yè)剝離出去，以集中資金和人力資源于核心產(chǎn)業(yè)。 12（一）我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進程與成就 2000年醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值為2332億元，醫(yī)藥商業(yè)銷售總額完成1509億元。我國可以生產(chǎn)化學原料藥達1500余種24大類，總產(chǎn)量達43萬噸，化學原料藥產(chǎn)量僅次于美國占世界第二位。 醫(yī)藥制劑生產(chǎn)發(fā)展迅速，規(guī)格品種繁多，

9、能生產(chǎn)34個劑型4000余個品種。 第二節(jié) 我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和 發(fā)展前景 一、我國醫(yī)藥工業(yè)的回顧與現(xiàn)狀 13醫(yī)藥品出口勢頭良好，將近一半的化學原料藥供應(yīng)出口，2000年化學原料藥出口額為22.5億美元，我國已成為國際上化學原料藥的主要出口國。 截止1998年底我國自主創(chuàng)制的新藥有65種，其中化學藥27種，中藥21種，生化、生物技術(shù)產(chǎn)品15種、診斷試劑2種，其中青蒿素是國際公認的NCE。 醫(yī)藥行業(yè)是我國國民經(jīng)濟的重要組成部分，主要門類包括：化學原料藥及制劑、中藥材、中藥飲片、中成藥、抗生素、生物制品、生化藥品、放射性藥品、醫(yī)療器械、衛(wèi)生材料、制藥器械、藥用包裝材料及醫(yī)藥商業(yè)。 醫(yī)藥行業(yè)對于保護和增進人民健康、提高生活質(zhì)量，以及促進經(jīng)濟發(fā)展和社會進步均具有十分重