14-胰島素的非降糖作用

1、Slide No. 1 胰島素超越降糖，阻斷糖尿病病理生理過程Slide No. 2 2型糖尿病新認識糖尿病是一種炎性疾病糖尿病是心血管疾病的等危癥糖尿病隨著病程進展，胰島B細胞進行性衰竭Slide No. 3 糖尿病患者發(fā)生CVD的危險因素（1）經(jīng)典的危險因素高血壓血脂紊亂遺傳因素（CVD家族史）吸煙Fonseca V. et al. Endocrin Rev. 2004; 25(1): 153-75Slide No. 4 糖尿病患者發(fā)生CVD的危險因素（2）新發(fā)現(xiàn)的危險因素胰島素抵抗內皮細胞功能紊亂NO，血管反應性纖溶異常：PAI-1炎癥CRP 粘附分子，MMP-9 核心為NF-kB激活

2、Fonseca V. et al. Endocrin Rev. 2004; 25(1): 153-75Slide No. 5 糖尿病患者發(fā)生CVD的危險因素（3）新發(fā)現(xiàn)的危險因素微量白蛋白尿高同型半胱氨酸血癥餐后異常狀態(tài)血管壁異常IMT ，鈣化，順應性Slide No. 6 流行病資料提示高胰島素血癥與CVD發(fā)病相關Pyorala M et al. Circulation. 1998;98(5):398-404 Slide No. 7 胰島素是致動脈粥樣硬化的激素嗎？對于胰島素抵抗的2型糖尿病患者使用胰島素會加重大血管疾病的進展嗎？Slide No. 8 研究 1瑞典Uppsala地區(qū) 122

3、1例1991年-1995年期間年齡70歲的男性隨訪10年評價胰島素敏感性、胰島素原、真胰島素與冠心病發(fā)生率之間的關系基線時與冠心病發(fā)生相關的指標有體重指數(shù)、吸煙、收縮壓、膽固醇、空腹血糖校正以上指標后，胰島素敏感性與CHD發(fā)生呈負相關，而胰島素原與CHD發(fā)生呈正相關，真胰島素與CHD無關Slide No. 9 研究2 ：瑞典Uppsala地區(qū) 50歲男性2841例平均隨訪27年血漿空腹胰島素原經(jīng)血壓、血脂、吸煙等校正后，獨立于心血管病變相關真胰島素水平無關Circulation 2002;105(18):2153Slide No. 10 研究3 ：1181例非糖尿病的50-64歲男性隨訪10-

4、14年校正吸煙、血壓、血脂等因素后，胰島素原（PLM）和32-33裂解胰島素原水平與心血管疾病的發(fā)生相關Diabetologia 2002;45:327-336Slide No. 11 結論血漿胰島素原水平是獨立于傳統(tǒng)危險因素（血壓、血糖、血脂、吸煙等）的心血管疾病預測因素真胰島素水平與大血管病變無關Slide No. 12 胰島素的生理作用調節(jié)糖、蛋白和脂質代謝調節(jié)血管、血小板功能調節(jié)電解質平衡激活自主神經(jīng)系統(tǒng)任何一個胰島素效應的不足都可稱為胰島素抵抗International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley & Sons, Ltd 2003

5、Slide No. 13 胰島素對血壓的作用Slide No. 14 胰島素輸注7天可降低肥胖狗的平均動脈壓HallJE et al. Hypertension. 1995; 25: 944Slide No. 15 胰島素在正常人的擴血管作用Utriainen J. et al. Diabetologia. 1995; 38: 555Slide No. 16 胰島素在不同血糖人群的擴血管作用Baron AD. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1994Slide No. 17 胰島素對抗去甲腎上腺素引起的血管收縮Grover A. et al. Hypertensi

6、on. 1995;25:779-784 Slide No. 18 胰島素通過cGMP途徑舒張血管Grover A. et al. Hypertension. 1995;25:779-784 Slide No. 19 胰島素改善血脂譜Slide No. 20 胰島素降低甘油三酯和載脂蛋白BLewis et al. J Clin Invest. 1995; 95: 158Slide No. 21 強化胰島素治療對T2DM血脂譜的改善Henry RR et al. Diabetes Care 1993Slide No. 22 胰島素改善內皮功能Slide No. 23 2型糖尿病存在內皮功能紊亂Yk

7、i-JarvinenH. Textbook of Diabetes. 3rd. Blackwell Science. 2003Slide No. 24 血管壁與內皮功能Slide No. 25 胰島素改善2型糖尿病患者的內皮功能Vehkavaara S. et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:545 Slide No. 26 胰島素增加人主動脈內皮細胞NOS表達Aljada A. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 25722575Slide No.

8、27 胰島素改善內皮功能的可能機制降低血糖改善血脂紊亂降低TG，降低游離脂肪酸減少小而密的LDL升高HDL外源性胰島素克服了胰島素抵抗Slide No. 28 胰島素改善纖溶活性Slide No. 29 胰島素降低肥胖患者的PAI-1水平Aljada A. et al. JCEM.2002; 87(3): 1419-22 Slide No. 30 胰島素降低心梗后的PAI-1Chaudhuri A. et al. Circulation. 2004;109:849-854 Slide No. 31 胰島素的抗炎作用Slide No. 32 NF-kB在炎癥過程的核心地位Slide No. 33

9、 胰島素抑制肥胖者單核細胞NF-kBDandona P. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 32573265Slide No. 34 胰島素降低心?；颊叩腃RPChaudhuri A. et al. Circulation. 2004;109:849-854 Slide No. 35 胰島素的抗炎效力以抑制ROS和NF-kB 的效力衡量：2 IU/h (25-30uU/ml)的胰島素 相當于100mg 氫化可的松 或 4mg 地塞米松Dandona P. et al. Diabetologia. 2002; 45:924-30Slide No.

10、 36 胰島素抑制人主動脈內皮細胞ICAM-1表達Aljada A. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 25722575Slide No. 37 胰島素降低肥胖者的血漿MMP-9濃度Danonad P. et al. Diabetes Care. 2003; 26:33103314Slide No. 38 胰島素降低肥胖者的血漿VEGF濃度Danonad P. et al. Diabetes Care. 2003; 26:33103314Slide No. 39 胰島素對IMT、血管鈣化的影響Slide No. 40 DCCT/EDIC：早期強

11、化血糖控制可減少冠脈鈣化05101520253035CAC 0CAC 100CAC 200 強化治療常規(guī)治療Slide No. 41 T2DM從診斷到開始胰島素治療的時間間隔與IMT相關Zheng L. et al. Atherosclerosis. 2003; 170 293299 Slide No. 42 胰島素對心梗的影響Slide No. 43 胰島素降低心梗后的CK-MBChaudhuri A. et al. Circulation. 2004;109:849-854 Slide No. 44 胰島素對餐后異常狀態(tài)的改善Slide No. 45 餐后狀態(tài)下與高血糖相關的CVD危險因素

12、氧化應激 炎癥因子（高敏CRP ）凝血系統(tǒng)激活：（ vWF 、纖維蛋白原 、PAI-1 ）頸動脈IMT 內皮功能失調脂代謝：甘油三酯 、游離脂肪酸、LDL非酶糖化Fonseca V. et al. Endocrin Rev. 2004;25(1): 153-175Slide No. 46 控制餐后CVD危險因素的關鍵：重塑胰島素1相分泌1相分泌缺失是餐后高血糖的原因重塑1相分泌更有效的降低餐后血糖升高重塑1相分泌有效抑制脂解作用，減少高游離脂肪酸血癥重塑1相分泌減少內源性胰島素分泌，避免餐后不適當?shù)母咭葝u素血癥Slide No. 47 Mitrakou A et al. Diabetes 19

13、90;39:13812型糖尿病正常人fmol/l60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血漿胰島素mmol/l60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內源性葡萄糖生成4121相分泌缺失是餐后高血糖的原因Slide No. 48 重塑1相分泌更有效的增加葡萄糖氧化，競爭性抑制脂質氧化Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99105*人胰島素速效胰島素類似物Slide

14、 No. 49 血漿葡萄糖 (mmol/l)血漿胰島素 (pmol/l) 血漿C- 肽(mmol/l)4161006000.5minuti01603202.5-4080240常規(guī)胰島素速效胰島素類似物 * p0.05* p0.05* p0.05Bruttomesso D et al 1999重塑1相分泌減少內源性胰島素分泌Slide No. 50 Aspart較人胰島素更好的抑制血小板聚集Russo L, et al. Thrombosis Research 107 (2002) 31 37Slide No. 51 Aspart更好的改善T2DM餐后的內皮功能異常Ceriello A. et

15、al. Diabetic Medicine. 2004; 21: 171175Slide No. 52 胰島素是一種潛在的抗動脈粥樣硬化激素改善血壓、血脂改善內皮功能降低PAI-1，改善凝血異?？寡赘纳蒲鼙诋惓８纳撇秃螽惓顟B(tài)Fonseca V. et al. Endocrin Rev. 2004; 25(1): 153-75Slide No. 53 胰島素抵抗的2型糖尿病患者，胰島素作用不足糖、蛋白和脂質代謝紊亂血管、血小板功能電解質紊亂自主神經(jīng)系統(tǒng)失常補充外源性胰島素，克服胰島素抵抗或者增加胰島素敏感性Slide No. 54 補充外源性胰島素不增加CVD危險UKPDS：沒有任何證據(jù)顯示胰島素強化治療增加動脈硬化相關疾病風險Kumamoto研究：強化胰島素治療組隨訪8年，發(fā)生大血管事件為常規(guī)治療組的一半（分別為0.6 和1.3次/100 人-年 ）Shichiri M. et al. Diabetes Care. 2000;23 (Suppl 2):B21-9Slide No. 55 UKPDS研究Slide No. 56 UKPDS強化胰島素治療不增加CVD風險Slide No. 57 胰島素對B細胞的作用Slide No. 58 胰島素可阻斷游離脂肪酸誘導的B細胞凋亡Apoptosis ( percent of max