一TGF-β與腎臟纖維化

1、一TGF-與腎臟纖維化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-De Larco 和To daro 兩位科學(xué)家于1978年研究病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)。因其能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化而得名，即：在EGF同時(shí)存在的條件下，可改變成纖維細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)的特性而獲得在瓊脂中生長(zhǎng)的能力，同時(shí)失去密度依賴的生長(zhǎng)抑制作用。TGF-超家族TGF-家族抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphoenetic protein ,BMPs）家族苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerian hormone）膠質(zhì)細(xì)胞系來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glialcelline-derived neurotr

2、ophic factor,GDNF)等。TGF-的生物學(xué)特性經(jīng)內(nèi)源性蛋白酶如弗林蛋白酶（furin）調(diào)控產(chǎn)生12.5kDa的TGF-單體，再以二硫鍵形成有功能的同源二聚體，分子量均是25kDa.新合成的二聚體以非共價(jià)鍵與一種無(wú)活性的相關(guān)肽（Latent associate peptide，LAP）形成小的無(wú)活性的休眠復(fù)合物。TGF-的生物學(xué)特性LAP再以二硫鍵與休眠TGF-結(jié)合蛋白（Latent TGF- binding protein，LTBP）形成大的休眠復(fù)合物。休眠復(fù)合物儲(chǔ)存在血小板顆粒中，作為體內(nèi)最大的貯庫(kù)，或者分泌至胞外。TGF-的生物學(xué)特性外界環(huán)境的改變，如高熱、剪切力、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿

3、和蛋白水解，均可使TGF-從復(fù)合物中釋放。在體內(nèi)，一種多功能幾只糖蛋白血小板反應(yīng)素（thrombospondin-1,TSP-1）可通過(guò)改變LTBP的結(jié)構(gòu)，促使TGF-從復(fù)合物中釋放。纖溶酶也可使復(fù)合物裂解釋放與活化。TGF-受體一、受體的分布大多數(shù)細(xì)胞表面存在三種TGF-受體蛋白，受體密度最高的是腎小球和肝臟。TGF-受體二、受體的分類 依據(jù)電泳遷移率分別命名為 型、 型、 型。1、 型和 型受體都屬于絲氨酸/蘇氨酸 激酶受體。2、一般認(rèn)為 型受體決定受體反應(yīng)特異性。3、在無(wú) 型受體存在的情況下， 型受體主要與TGF-1和TGF-3高親和力結(jié)合，而不與TGF-2結(jié)合。TGF-受體4、 型受體

4、有兩個(gè)亞型：betaglycan 和 endoglin。 型受體無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，其作用為與TGF-結(jié)合并呈遞到其他受體。TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1996年Massague證實(shí)Smad蛋白是TGF-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中介物質(zhì)。Smad蛋白的結(jié)構(gòu)TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Smad蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性 依據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同分為三類：受體激活型Smad（receptor-activated SMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8結(jié)構(gòu)相似，是BMP受體的底物，轉(zhuǎn)導(dǎo)脊椎動(dòng)物BMP信號(hào)； Smad-2和Smad-3是脊椎動(dòng)物TGF-和活化素受體的底物。TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-信

5、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路輔助型Smad 蛋白（Co-SMADs），其成員有smad-4，它不是受體的直接底物，而是輔助第一類smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。抑制型Smad 蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成員在脊椎動(dòng)物中由smad-6、smad-7。TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)Complex Regulation of SMAD signaling by Dynamic Phosphorylation and Dephosphorylation .PPM1/PP2C is a major SMAD phosphatase terminating TGF

6、- signaling.TGF-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)TGF-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)TGF-與腎臟纖維化腎小球和小管問(wèn)質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展至終末期 腎衰的主要病理改變。雖然多種細(xì)胞因子，如白介素 (IL- )，IL-，血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)，TGF- 和腫瘤壞死因子 (TNF- )均具致纖維化作用，但TGF-是最主要的致纖維化因子，它參與腎間質(zhì)纖維化的各個(gè)環(huán)節(jié)，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要病理機(jī)制。TGF-與腎臟纖維化TGF-還可間接地通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。VEGF由腎小球足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，TGF-可誘導(dǎo)這兩種細(xì)胞凋亡，缺乏VEGF，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡加速。AT是致纖維化因子之一，目前認(rèn)為AT的致纖維化效應(yīng)由TGF-介導(dǎo)。TGF-與腎臟纖維化腎臟纖維化中TGF-和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的相互作用血壓升高或血流加快產(chǎn)生的流體剪切力可激活內(nèi)皮細(xì)胞RAS系統(tǒng)和TGF-，這在腎小球腎炎和高血壓性腎損害中具有重要的病理生理意義。容量不足