風(fēng)濕病合并結(jié)核感染診治的相關(guān)進(jìn)展和共識(shí)

1、風(fēng)濕病合并結(jié)核感染診治的相關(guān)進(jìn)展和共識(shí)潛伏結(jié)核感染的發(fā)現(xiàn)一具車禍?zhǔn)w肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)活的結(jié)核桿菌美國(guó)康奈爾大學(xué)做了一個(gè)潛伏結(jié)核動(dòng)物模型 風(fēng)濕科醫(yī)生為潛伏結(jié)核感染提供了臨床證據(jù) 抗TNF-生物制劑上市以后： 爭(zhēng)論：潛伏結(jié)核復(fù)發(fā)or使用生物制劑后的感染 結(jié)核感染的臨床分類潛伏性結(jié)核（LTBI）活動(dòng)性結(jié)核（in the lungs）Inactive,contained tubercle bacilli in the bodyActive,multiplying tubercle bacilli in the bodyTST or blood test results usually positiveTST

2、or blood test results usually positiveChest x-ray usually normalChest x-ray usually abnormalSputum smears and cultures negativeSputum smears and cultures may be positiveNo symptomsSymptoms such as cough,fever,weight lossNot infectiousOften infections before treatmentNot a case of TBA case of TB活動(dòng)性結(jié)核

3、與潛伏性結(jié)核潛伏結(jié)核感染的定義根據(jù)TST（結(jié)核菌素試驗(yàn) ）應(yīng)答，WHO估計(jì)全球1/3的人口感染了結(jié)核。TST試驗(yàn)和IGRA（干擾素釋放試驗(yàn)）所檢測(cè)的潛伏期是指缺乏結(jié)核病臨床表現(xiàn)而出現(xiàn)分支桿菌特異性T細(xì)胞持續(xù)應(yīng)答的一種狀態(tài)。LTBI 在結(jié)核病控制中的地位流行病學(xué)調(diào)查顯示, 有85% 90% 新診斷的活動(dòng)性肺結(jié)核由結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性的LTBI 演變而來。Horsburgh CR Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. N Engl JMed,2004, 350: 2

4、060 2067LTBI 在結(jié)核病控制中的地位中低收入國(guó)家LTBI發(fā)病率：其中中國(guó)為45%！通過系統(tǒng)性綜述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中低收入國(guó)家衛(wèi)生工作者中LTBI發(fā)生率平均為54%（3379%），每年的新發(fā)病率為0.524.3%；發(fā)達(dá)國(guó)家衛(wèi)生工作者中LTBI的發(fā)生率為555%。原有的結(jié)核檢查手段PPD試驗(yàn)4872h后測(cè)定皮膚硬結(jié)直徑（橫徑+縱徑）/2在BCG接種地區(qū)如何應(yīng)用PPD試驗(yàn)診斷結(jié)核感染？臨床意義 1、5IU陰性：排除意義大；5IU陰性，一周后重復(fù)（增強(qiáng)）試驗(yàn)仍陰性或高濃度100IU陰性，大多可排除結(jié)核感染 2、高稀釋度（1IU）強(qiáng)陽性（+），診斷意義大。PPD試驗(yàn)假陰性的原因：疾病本身導(dǎo)致的免疫紊

5、亂使用免疫抑制劑藥物激素顯著抑制PPD反應(yīng)PPD試驗(yàn)假陽性的原因：既往接種過卡介苗其他非結(jié)核分枝桿菌感染-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)（IGRAs)試劑盒中采用的兩個(gè)抗原(ESAT-6 & CFP10) 均來自結(jié)核分枝桿菌基因組RD1區(qū)域所有的卡介苗均缺失RD1區(qū)基因因此，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試劑盒不會(huì)受卡介苗接種影響大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌也缺失RD1區(qū)基因（僅結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群存在RD1區(qū)）-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)（IGRAs)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）或酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)（ELISPOT）法定量檢出受檢者全血或外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的IFN-檢測(cè)釋放反應(yīng)，用于結(jié)核菌潛伏感染的診斷。 美國(guó)：基于EL

6、ISA的QuantiFERON-TB（GIT-G），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)全血中的致敏T 細(xì)胞再次受到特異性抗原刺激后所釋放的IFN-進(jìn)行檢測(cè)。歐洲：基于ELISPOT的T-Spot.TB ，采用高靈敏度的酶 聯(lián)免疫斑點(diǎn)( enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT) 技術(shù), 在結(jié)核桿菌特異性抗原刺激下, 測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞( peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 中能夠釋放IFN-的T 細(xì)胞數(shù)量。Menzies 等對(duì)1966 2006 年的相關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)進(jìn)行的Meta 分析顯示, QFT 和T-SPOT 的總體特

7、異度分別為97. 7% 和92. 5% , 2 種試驗(yàn)的特異度在BCG接種人群中均明顯高于結(jié)核菌素試驗(yàn)( 約為56% ) 。盡管在正常的健康人群中, 三者的敏感性沒有明顯差別, 但有實(shí)驗(yàn)表明全血IFN-測(cè)定在免疫抑制特別是HIV 感染的人群中, 敏感性要高于結(jié)核菌素試驗(yàn)。Menzies D, Pai M. Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. An

8、n Int Med, 2007, 146: 340 354IGRAs對(duì)于接種BCG人群篩查特異度更高中國(guó)高危因素人群中LTBI的發(fā)病率TSPOT檢測(cè)結(jié)果在接受調(diào)查的高危人群中 LTBI 發(fā)病率是 33.6%，發(fā)病率是最高的實(shí)驗(yàn)室的工作人員(43.4%) T-SPOTTB檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)過程用BD CPT 管或Ficoll提取液收集外周血單個(gè)核細(xì)胞結(jié)核特異抗原（ESAT-6/CFP 10）刺激結(jié)核特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞使 其分泌-干擾素效應(yīng)T淋巴細(xì)胞分泌的-干擾素與膜板預(yù)包被的抗-干擾素抗 體結(jié)合并固定在細(xì)胞周圍過夜孵育，洗板，加入酶標(biāo)二抗加入底物工作液，用肉眼或放大鏡計(jì)算斑點(diǎn)數(shù)1個(gè)斑點(diǎn)=1個(gè)效應(yīng)T細(xì)胞

9、實(shí)驗(yàn)結(jié)果技術(shù)適用范圍：1、結(jié)核病輔助診斷/療效評(píng)價(jià)“菌陰”結(jié)核病患者的輔助診斷肺外結(jié)核的鑒別診斷抗癆治療的療效評(píng)價(jià)2、免疫力低下/受抑制患者的結(jié)核診斷/感染篩查使用生物制劑/免疫抑制劑患者的結(jié)核感染篩查HIV感染者/腎透析患者/器官移植患者3、兒童結(jié)核病的輔助診斷4、結(jié)核密切接觸者/高危人群的結(jié)核感染篩查結(jié)核病患者的家屬/醫(yī)務(wù)工作者/監(jiān)獄囚犯5、接觸追蹤檢測(cè)的臨床意義與缺點(diǎn)The Journal of Rheumatology 2008;35:7 酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)和結(jié)核菌素試驗(yàn)在用抗腫瘤壞死因子治療的風(fēng)濕疾病患者中篩選潛在性結(jié)核病的對(duì)比研究方法將研究對(duì)象分為三組：接種過，不明確和沒有接種過的。

10、記錄免疫抑制劑使用情況包括類固醇和緩解病情抗風(fēng)濕藥。對(duì)每位患者進(jìn)行胸部照片，以此評(píng)估患者是活動(dòng)性結(jié)核或者是既往患過結(jié)核病。對(duì)于可疑活動(dòng)性肺結(jié)核的患者應(yīng)該由呼吸內(nèi)科?？漆t(yī)生評(píng)估并進(jìn)行進(jìn)一步檢查（包括痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌，肺部CT檢查等）。結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性（結(jié)節(jié)5mm）或者ELISA試驗(yàn)陽性而無活動(dòng)性結(jié)核病證據(jù)的患者應(yīng)在使用抗腫瘤壞死因子藥物前口服異煙肼（300inclusion/d,服用一個(gè)月）進(jìn)行預(yù)防性治療。研究對(duì)象的特征特征例數(shù)70性別，男/女33/37年齡50.916.9所患風(fēng)濕疾病及所占比例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎32（45.7）強(qiáng)直性脊柱炎18（25.7）銀屑病關(guān)節(jié)炎12（17.1）克羅恩脊柱關(guān)節(jié)

11、病2（2.9）未分化的脊柱關(guān)節(jié)病6（8.6）免疫抑制藥物的使用（DMARDS和或激素）43（61.4）使用DMARDS藥物39（55.7）使用類固醇激素藥物29（41.4）每天使用激素的劑量mgSD6.85.2激素治療的時(shí)間 月SD26.429.1合并癥15（21.4）慢性肝臟疾?。℉BV或HCV）9糖尿病3慢性阻塞性肺疾病2淀粉樣變性1卡介苗接種史無接種史16（22.9）明確的接種史28（40）不明確26(37.1)結(jié)核病暴露史或胸部照片顯示既往有結(jié)核病8（11）結(jié) 果結(jié) 果研究對(duì)象中有27位結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性，占38.6%，16位酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)陽性，占 22.8%。這兩種檢驗(yàn)方法的符合率為

12、72.8%。結(jié)核菌素試驗(yàn)的陰性符合率為90.6%（3943）比陽性符合率高很多（44.4%1227）。兩種檢測(cè)方法不一致的為19例（占27.1%）。多變量分析顯示影響兩種方法結(jié)果不一致的原因與既往卡介苗接種史有關(guān)聯(lián)（）結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性的43例當(dāng)中有4例為斑點(diǎn)試驗(yàn)陽性，即TST-Elispot+與類固醇激素的使用有關(guān)聯(lián)（）。 可以發(fā)現(xiàn)在結(jié)核菌素試驗(yàn)27例陽性中有15例為斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性（占55.6%）。TST+/Elispot- ，提示病人不需要接受異煙肼治療。方法：用TSPOTTB試劑盒對(duì)126例明確診斷的風(fēng)濕性疾病患者血液標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌(Mtb)特異性T細(xì)胞應(yīng)答的檢測(cè)，同時(shí)對(duì)所有病例做結(jié)核

13、菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(yàn)進(jìn)行聯(lián)合分析。結(jié)果：TSPOT檢測(cè)陽性率238，PPD試驗(yàn)陽性率為349，兩者一致率為714。其中PPD(-)者中11例TSPOT(+)，占134；PPD(+)中有25例TSPOT(-)，占568。有卡介苗接種史的患者PPD試驗(yàn)的陽性率顯著高于無卡介苗接種史的患者(41與19，P005 ）結(jié)論：介苗接種影響風(fēng)濕性疾病患者PPD試驗(yàn)的結(jié)果，但對(duì)TSPOT檢測(cè)結(jié)果未造成影響。 TSPOT 技術(shù)檢測(cè)顯示本研究風(fēng)濕性疾病患者中的結(jié)核潛伏感染率為238。風(fēng)濕病患者的結(jié)核病篩查標(biāo)準(zhǔn)1、各國(guó)對(duì)于評(píng)價(jià)PPD在風(fēng)濕病患者LTBI篩檢中的意義尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn) -BCG接種以及非結(jié)核

14、分支桿菌（NTM）的感染可 增加PPD的假陽性率 -免疫治療可增加PPD的假陽性率2、-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)（IGRAs)可避免BCG和NTM 感染帶來的假陽性 -其采用的抗原與BCG及絕大多數(shù)BTM無交叉 -IGRAs受免疫抑制劑藥物的影像比TST小輔助檢查胸部X線片、TST和(或)IGRAs，必要時(shí)可補(bǔ)充胸部CT檢查有條件者建議優(yōu)選IGRAs檢測(cè)；尤其對(duì)于下列患者群，采用IGRAs檢測(cè)相對(duì)必要： 1.結(jié)核病及非結(jié)核分支桿菌感染的高發(fā)區(qū)人群 2.卡介苗接種者 3.曾接受過免疫抑制治療的患者 4.合并糖尿病的患者 硬結(jié)10 mm的患者胸部CT較胸部x線片更可靠，病情需要時(shí)，可檢查胸部CT類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

15、患者（RA）結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群比較RA患者與普通人群TB發(fā)生情況普通人群發(fā)病率（每100，000例患者）RA患者發(fā)病率（每100，000例患者）RR*85%Cl加拿大4.245.810.97.9-15日本25.842.43.21.21-8.55韓國(guó)652578.94.6-17.2西班牙231344.132.59-6.83RR:與普通人群的相對(duì)比率RA患者結(jié)核病發(fā)生率約為普通人群的310倍TSPOT和TST在RA患者中的陽性率結(jié)核結(jié)節(jié)：上皮樣細(xì)胞+郎漢斯巨細(xì)胞+少量反應(yīng)性增生的成纖維細(xì)胞+淋巴細(xì)胞左下角：放大的郎漢斯巨細(xì)胞“ wall off ” the infected pathoge

16、n結(jié)核肉芽腫結(jié)核結(jié)節(jié)：能限制結(jié)核分枝桿菌擴(kuò)散并殺死結(jié)核分枝桿菌 抗TNF-拮抗劑增加TB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因TNF-是一種前炎癥因子，在慢性炎癥性疾病過程中起關(guān)鍵性作用，如RA；TNF-主要的生物作用之一即在宿主體內(nèi)防護(hù)細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染；對(duì)于TB病人， TNF-激活T-細(xì)胞，促進(jìn)肉芽腫形成，對(duì)急性結(jié)核分枝桿菌有防護(hù)作用。生物制劑治療能增加結(jié)核感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防性治療可以預(yù)防患者發(fā)生結(jié)核潛伏感染再活動(dòng)的發(fā)生預(yù)防性治療降低結(jié)核發(fā)病：來自RCT（）研究的數(shù)據(jù)研究對(duì)象及研究方法Golimumab(戈利木單抗)III期臨床試驗(yàn)排除/納入標(biāo)準(zhǔn)：-隨機(jī)納入全球5項(xiàng)研究中心接受Golimumab治療的炎癥性

17、關(guān)節(jié)炎患者-篩查前無活動(dòng)性結(jié)核或結(jié)核潛伏感染（或者3年內(nèi)有結(jié)核潛伏感染但已接受治療）-結(jié)核患者密切接觸史，推薦接受專科治療結(jié)核篩查手段：-TST、IGRAs和胸片結(jié)果有2303名隨機(jī)接受Golimumab和安慰劑的患者，其中2210名患者接受Golimumab治療根據(jù)研究標(biāo)準(zhǔn)，317名患者接受異煙肼預(yù)防治療接受預(yù)防性結(jié)核治療組： -沒有患者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核未接受預(yù)防性治療組： -5名患者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核 -包括肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、脊柱結(jié)核 -均接受Golimumab治療，治療開始后6個(gè)月發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核者2人，6個(gè)月后發(fā)生者4人預(yù)防治療可以預(yù)防抗TNF-治療引起的結(jié)核發(fā)病5名接受戈利木單抗治療的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核 -均未接受結(jié)核預(yù)防性治療 -均來自結(jié)核高發(fā)地區(qū)（菲律賓、臺(tái)灣、韓國(guó)、烏克蘭） -