腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新

1、第二十七章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones)-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。概 述腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新分類：（按生理作用） 鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌 （氫化可的松；可的松等）性激素網(wǎng)狀帶分泌 （雄激素；少量雌激素）水鹽的代謝糖脂肪和蛋白質(zhì)的代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功能腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的醇酮基C20的羰基34520活性必要集團(tuán)腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新第一節(jié)

2、糖皮質(zhì)激素類藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)1.受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)2.晝夜節(jié)律3.應(yīng)激時(shí)分泌增加CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新生理作用影響物質(zhì)代謝1、糖代謝：合成（促進(jìn)糖元異生），分解 肝糖元、肌糖元，血糖2、蛋白質(zhì)代謝：合成，分解，造成負(fù)氮平衡。致肌肉消瘦、皮膚變薄、生長(zhǎng)減慢、傷口愈合延緩；3、脂肪代謝：合成，分解，四肢脂肪（激活四肢脂肪的脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、滿月臉）；4、水和電解質(zhì)代謝：有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可致鈉水潴留、低K血癥。抑制維生素D及鈣、磷吸收，促進(jìn)腎臟排出，長(zhǎng)期使用可引起

3、低鈣血癥，致骨骼疏松（自發(fā)性骨折）腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新1.吸收：口服快而完全，并可肌注、靜注及局部封閉。注射給藥發(fā)揮作用的快慢與制劑有關(guān)（水溶液混懸液），混懸液肌注吸收慢，可維持24小時(shí)，混懸液局部封閉（關(guān)節(jié)腔、肌肉、韌帶）可維持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血漿。氫化可的松血漿蛋白結(jié)合率90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG )特異性結(jié)合，10%為白蛋白。 CBG在肝中合成，雌激素可促進(jìn)其合成。肝臟疾病時(shí)，CBG合成腎病時(shí)CBG排出游離型藥物，作用增強(qiáng)。 與雙香豆素合用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合，則雙香豆素需減量。【藥動(dòng)學(xué)】腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新3.代謝：主

4、要在肝中。C4與C5間的雙鍵被加氫還原，然后是C3的酮基轉(zhuǎn)為羥基，羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。 可的松 氫化可的松 （失活） 潑尼松 潑尼松龍 A環(huán)雙鍵裂解 嚴(yán)重肝功能不良者用氫化可的松或潑尼松龍； 血漿T1/2：90200300分鐘，而生物半衰期：82436 小時(shí)。說(shuō)明在血藥濃度下降至有效血濃度以下時(shí)，仍具有生物活性，效應(yīng)仍存在。 4.排泄：結(jié)合的與未結(jié)合部分經(jīng)腎從尿中排泄【藥動(dòng)學(xué)】腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)消化【藥理作用】特點(diǎn)：廣泛、復(fù)雜、與劑量有關(guān)腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 1、抗炎作用 炎癥的發(fā)生與發(fā)展

5、刺激 理化 病原體（細(xì)菌、病毒、立克次體等） 抗原-抗體 炎癥介質(zhì)釋放（H、PG、LT、P、緩激肽、SRS-A、細(xì)胞因子、NO等） 溶酶體膜破裂（多種蛋白酶和水解酶釋放） 血管擴(kuò)張、通透性、滲出、細(xì)胞浸潤(rùn) 紅、腫、熱、痛、功能障礙 后期 成纖維母細(xì)胞增生、血管增生、肉芽形成 疤痕、粘連腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新炎癥介質(zhì)抗炎特點(diǎn)：非特異性：對(duì)各種刺激有效，能抑制感染性炎癥和非感染性炎癥（與特異性抗炎不同，如青霉素只對(duì)G+菌有效）；對(duì)炎癥的各個(gè)階段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，減少花生四烯酸即AA的合成）；穩(wěn)定溶酶體膜，減少各種水解酶的釋出；降低毛細(xì)血管通透性（抑制透明質(zhì)酸酶的活性）抑制

6、炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的趨化、游走。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新炎癥介質(zhì)抑制成纖維母細(xì)胞的增生，從而抑制肉芽組織生成，防止疤痕的形成和粘連。抑制某些細(xì)胞因子的產(chǎn)生：如白介素1、白介素3、腫瘤壞死因子等。從而抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥；抑制可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO合成酶，使NO生成，而NO可增加炎癥部位的血漿滲出、水腫形成或組織損傷。注意：炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機(jī)體組織修復(fù)的重要過(guò)程。糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散或延緩創(chuàng)口愈合。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 抗炎機(jī)制基因效應(yīng)： GCS與GR結(jié)合,Hsp90、Hsp70被解離,GCS-

7、GR復(fù)合物活化,進(jìn)入核內(nèi),與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合,相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少,通過(guò)mRNA影響蛋白質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新細(xì)胞免疫及體液免疫過(guò)程2、免疫抑制與抗過(guò)敏作用活化、增殖與分化 腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 B、T細(xì)胞具有識(shí)別、記憶及殺滅功能。 當(dāng)抗原進(jìn)入體內(nèi)后，由巨噬細(xì)胞吞噬處理，再通過(guò)巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的相互作用，使T、B淋巴細(xì)胞特異性地識(shí)別抗原，進(jìn)行一系列的轉(zhuǎn)化，生成抗體和致敏淋巴細(xì)胞，并產(chǎn)生“記憶”，當(dāng)抗原再次出現(xiàn)時(shí)，即可發(fā)生細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以“殺滅”入侵體內(nèi)的抗原。因此機(jī)體正常的免疫功能起著防御的功能。腎上腺皮

8、質(zhì)激素類藥最新抑制免疫過(guò)敏反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞（使其糖代謝障礙，細(xì)胞萎縮，解體）；小劑量抑制細(xì)胞免疫（阻礙淋巴母細(xì)胞增殖，加速致敏淋巴細(xì)胞破壞）；大劑量抑制體液免疫（抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，抗體合成）；干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)；抑制免疫反應(yīng)引起的炎癥。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新3、抗內(nèi)毒素作用提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素傷害的耐受力緩和機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)緩解毒血癥癥狀不能破壞、中和內(nèi)毒素對(duì)外毒素?zé)o效內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對(duì)宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來(lái)，所以叫做內(nèi)毒素。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥

9、最新4、抗休克作用（1）抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素作用；（2）降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，改善微循環(huán)。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心力，血管收縮）。用于各種原因引起的心力、血管收縮的休克，但只是對(duì)癥治療。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新6、血液與造血系統(tǒng)（1）刺激骨髓造血 RBC WBC（數(shù)目增多但功能降低） PLC 纖維蛋白原（縮短凝血時(shí)間）（2）淋巴細(xì)胞，淋巴組織萎縮；（3）外周血 單核細(xì)胞（抑制單核細(xì)胞從骨髓入血） 嗜酸性細(xì)胞（促使從血液向肺、脾、腸等組織轉(zhuǎn)移）腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 6其它（1）中樞神經(jīng)興奮：可使中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA

10、），出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠，誘發(fā)癲癇和精神失常；小兒可致驚厥（2）消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌，可促進(jìn)食欲。但組胺分泌及胃酸分泌可誘發(fā)或加重潰瘍。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 【用途】替代療法嚴(yán)重感染休克解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成自身免疫性疾病和過(guò)敏血液病皮膚病腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 1、替代療法替代療法：即用于腎上腺皮質(zhì)功能不全。急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┠X垂體功能減退癥腎上腺危象腎上腺次全切除術(shù)后?？砷L(zhǎng)期小劑量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 2、嚴(yán)重感染中毒性感染并伴有休克者，如流腦、重癥敗血癥、白喉、中毒性肺炎、重癥傷寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等，可緩解病情，有助

11、于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 注意事項(xiàng)：前提：應(yīng)用足量有效的抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎及增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的耐受力等，迅速緩解癥狀，度過(guò)危險(xiǎn)期。病毒感染一般不用，因其減弱防御功能，有使病毒擴(kuò)散的危險(xiǎn)。大劑量突擊療法（急、重癥）：氫化可的松1g/次，或3g分兩次，用1-3天。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新3、抗休克：大劑量對(duì)各種休克有效，但必須在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上用。 感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療； 過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑

12、量皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 4、預(yù)防炎癥的后遺癥（1）早期使用防止炎癥損害或修復(fù)時(shí)產(chǎn)生粘連及疤痕而引起嚴(yán)重的功能障礙，如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎及燒傷后疤痕攣縮等；（2）眼科炎癥： 眼前炎癥（過(guò)敏性結(jié)膜炎、虹膜炎等非特異性眼炎）可局部用藥； 眼后炎癥（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎）可全身用藥或作球后注射或球結(jié)膜下封閉； 角膜潰瘍禁用。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 5、自身免疫性疾病及過(guò)敏 可迅速緩解癥狀，但不能根治，多數(shù)在停藥后復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合治療。（1）自身免疫性疾病，與免疫異常有關(guān)，在機(jī)體內(nèi)形成自身抗體或針對(duì)自身組織的細(xì)胞免疫，造成對(duì)組織細(xì)胞的損害。如風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、全身性

13、紅斑狼瘡等。（2）過(guò)敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎、頑固性支氣管哮喘、藥物性皮炎、過(guò)敏性血小板減少性紫癜、嚴(yán)重輸血反應(yīng)等；（3）異體移植：如植皮、器官移植，抗排異反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新6、血液?。?只能緩解，不能根治，停藥后易復(fù)發(fā)。（1）刺激骨髓造血：用于再障、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和過(guò)敏性紫癜（2）抑制淋巴細(xì)胞：急淋白、何杰金?。ㄓ址Q惡性淋巴瘤，表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大）腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 7、皮膚病： 濕疹、肛門搔癢及各種皮炎（接觸性、剝脫性皮炎）都有效。但對(duì)剝脫性皮炎等較嚴(yán)重的皮膚病仍需全身用藥。 對(duì)真菌感染無(wú)效。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 一、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用醫(yī)源性

14、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征誘發(fā)、加重感染 胃、十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合延緩生長(zhǎng)白內(nèi)障、青光眼精神異常偶致畸胎不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 長(zhǎng)期用藥因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如向心性肥胖、水牛背、滿月臉、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、肌無(wú)力、低血鉀、高血壓、高血糖等。 無(wú)需特殊治療，停藥后可自行消失。必要時(shí)采用對(duì)癥治療，如用降壓藥、降糖藥。采用低鹽、低糖及高蛋白飲食。1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征（庫(kù)欣綜合征）腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 、誘發(fā)或加重感染 長(zhǎng)期應(yīng)用，降低機(jī)體的防御功能，有利于細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖和擴(kuò)散。誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。如使靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化，使原

15、來(lái)預(yù)后好的水痘形成出血性水痘或繼發(fā)細(xì)菌感染，甚至引起死亡。、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 胃酸、胃蛋白酶、胃黏液，胃腸粘膜抵抗力，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，消化道出血或穿孔，“甾體激素潰瘍”。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新4、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合。 腸道維生素D、鈣、磷吸收，腎排泄鈣磷 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解 延緩肉芽組織形成骨質(zhì)疏松（自發(fā)性骨折）骨折愈合延緩、股骨頭壞死傷口愈合延緩（如胃腸吻合術(shù)后）腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新5、延緩生長(zhǎng)。抑制生長(zhǎng)素分泌、抑制骨的生長(zhǎng)、抑制蛋白質(zhì)合成。6、可導(dǎo)致白內(nèi)障，糖皮質(zhì)激素性青光眼。 糖皮質(zhì)激素引起白內(nèi)障的機(jī)制：認(rèn)為與GC抑制晶體上皮之Na+-K+泵功能，導(dǎo)致

16、晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。停藥不能使晶體混濁完全消失，甚至?xí)^續(xù)進(jìn)行。因此，較長(zhǎng)程用藥時(shí)，應(yīng)定期做裂隙燈檢查。 引起青光眼的機(jī)制：GC使前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水回流有關(guān)。停藥后有時(shí)不能完全恢復(fù)。因此局部用藥超過(guò)兩周即應(yīng)監(jiān)測(cè)眼壓。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新7、個(gè)別病人有精神或行為的改變，能誘發(fā)精神病或癲癇。兒童大量使用可致驚厥。 8、對(duì)孕婦偶引起畸胎。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 二、停藥反應(yīng)、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全 長(zhǎng)期用藥，體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度高于正常，通過(guò)負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使ACTH分泌，組織萎縮。 此時(shí)如突然停藥，尤其是停藥后半年內(nèi)（停藥后垂體分泌ACTH

17、的功能需3-5個(gè)月才能恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)的恢復(fù)需6-9個(gè)月）遇有應(yīng)激情況，如發(fā)熱、感染、手術(shù)、出血等，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀（腎上腺危象），如肌無(wú)力、低血糖、低血壓、昏迷甚至休克等。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 逐漸減量至停藥； 停藥前加用ACTH或采用隔日給藥法； 停藥后連續(xù)使用適量的ACTH。停藥后遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)給足量的糖皮質(zhì)激素。 如出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全可用： 六味地黃丸（滋陰補(bǔ)腎，夏天用）金匱腎氣丸（補(bǔ)腎陽(yáng)，冬天用）。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 、停藥反跳與停藥癥狀 癥狀控制之后減量太快或突然停藥，原病復(fù) 發(fā)或惡化。可能因?yàn)閷?duì)藥物產(chǎn)生依賴性或癥 狀未被充分控制。 需加

18、大給藥量，重新治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 【禁忌癥】1抗菌藥物不能控制的病毒和真菌感染（因可造成感染擴(kuò)散），如水痘、霉菌感染。2. 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；3活動(dòng)性肺結(jié)核（痰中帶菌）、潰瘍（消化道、角膜）；4嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心或腎功能不全、精神病、癲癇；5新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷及手術(shù)修復(fù)期；6妊娠早期：可致畸胎（實(shí)驗(yàn)：懷孕后的小鼠給皮質(zhì)激素，出現(xiàn)畸胎，多為頭面部畸形）；腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 【用法】小劑量代替療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 可用氫化可的松每日10-20mg。大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克 氫化可的松13g/日，用藥三天（急重癥）；一般劑量長(zhǎng)程療法 （1）短程：1周1個(gè)月（如用于防止結(jié)核性胸膜炎、腦膜炎粘連）； （2）長(zhǎng)程：1月6月1年幾年（如頑固性支氣管哮喘、結(jié)締組織病、腎病綜合癥、惡性淋巴瘤等），開(kāi)始時(shí)口服潑尼松1020mg/次，3次/日，產(chǎn)生臨床療效后逐漸減量至最小維持量；腎上腺皮質(zhì)激素類藥最新 【用法】隔日療法：一日劑量或兩日劑量隔天在早上8時(shí)一次給藥。用于需長(zhǎng)期服藥的患者。激素晝夜分泌的節(jié)律：早上810時(shí)為分泌高峰（約450nmol/L），逐漸下降，下午4時(shí)約110nmol/L，午夜12時(shí)