臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容、職能和倫理學(xué)要求

1、臨 床 藥 理 學(xué)研究內(nèi)容、職能和倫理學(xué)要求第一章 緒論第一節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況 第二節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容第三節(jié)臨床藥理學(xué)的職能第四節(jié)新藥的臨床藥理評價第五節(jié) 臨床試驗方法學(xué) 第六節(jié) 臨床試驗的倫理學(xué)要求主要內(nèi)容第一節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況 臨床藥理學(xué)（Clinical pharmacology）概念:是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥 物間相互作用過程的一門學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥代動力學(xué)或藥動學(xué))、藥物效應(yīng)動方學(xué)(簡稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機制及藥物相互作用的規(guī)律等。藥 物人 體藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動力學(xué)）藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)，藥代動力學(xué)）

2、作用、作用機理吸收、分布、代謝、排泄藥物與藥品 藥物： 預(yù)防、治療及診斷疾病的物質(zhì)。藥品：經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）審批，允許其上市生產(chǎn)、銷售的特殊商品。 不包括正在上市前臨床試驗中的藥物研究藥物的學(xué)科藥物學(xué)研究藥物的來源、形狀 成分用途、制劑等包括：生藥學(xué)植物化學(xué)藥物化學(xué)藥物分析藥劑學(xué)毒理學(xué) 臨床藥理學(xué)與藥物治療過程藥物治療（drugtherapy）是指應(yīng)用藥物對疾病進行的治療，它是臨床治療疾病的基本手段。其過程包括選擇藥物、確定劑量、劑型和給藥途徑，直至糾正疾病狀態(tài)的全過程。該過程可分解為藥劑學(xué)階段、藥代動力學(xué)階段、藥效動力學(xué)階段和藥物治療學(xué)階段。臨床藥理學(xué)貫穿藥物治療的全過

3、程 1.藥劑學(xué)階段： 是藥物治療的最初階段，指藥物以不同的制劑形式，通過不同給藥途徑，從給藥部位進入病人體內(nèi)的過程。臨床應(yīng)用的藥物必須制成制劑，以便能被機體吸收, 發(fā)揮藥效。藥物的生物利用度是決定吸收的關(guān)鍵因素，而藥物制劑本身的質(zhì)量又直接影響生物利用度。近年來問世的控釋系（controlledreleasesystem）、靶向釋藥系統(tǒng)（targetingofdrugswithsyntheticsystem）、透皮給藥系統(tǒng)（transdermalforms）等新劑型緩釋、控釋或靶向釋藥等特點，使藥物吸收的規(guī)律發(fā)生明顯改變。 2.藥代動力學(xué)階段：進入體內(nèi)的藥物隨血液分布到各臟器組織，到達病變部位，

4、使該部位的藥物濃度達到能發(fā)揮治療作用的水平并能維持一定的作用時間。3.藥效動力學(xué)階段：藥物到達靶器官或組織后，通過與組織細胞內(nèi)受體結(jié)合或其他作用途徑，發(fā)揮藥理作用。 4.治療學(xué)階段：藥物通過藥理作用對病變部位或疾病的病理生理過程產(chǎn)生影響，從而產(chǎn)生治療作用。促進醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目 標主要任務(wù)對新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評價，通過血藥 濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會診，合理使用藥物，改善病人的治療。第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介臨床藥理發(fā)展迅速的

5、原因臨床藥理學(xué)研究的必要性（1）藥物的作用的種屬差異；（2）影響情感、行為等方面的藥物對實驗動物的效應(yīng) 與人的效應(yīng)存在明顯區(qū)別；（3）許多因素諸如疾病、生理狀態(tài)、性別、年齡、藥 物相互作用、心理行為、社會、環(huán)境等均能影響藥物的作用；（4）藥物的人體實驗存在著實驗技術(shù)、法律法規(guī)以及倫理道德等方面的限制。 國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介概 述20世紀30年代 提出臨床藥理學(xué)概念1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士1954年 John Hopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理室1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床

6、藥理室接納各國學(xué)者進修1967年 意大利于在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學(xué)會1971年 美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會國際藥理聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。機構(gòu)建設(shè)及國際會議1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介建立臨床藥理研究機構(gòu)建立學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動建立藥物臨床研究基地1、建立了臨床藥理研究機構(gòu)1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1

7、984年 衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機構(gòu)2、建立學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動 1982年 在北京成立了“中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會二級分會，即中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作： 臨床藥理學(xué)(上、下冊，徐叔云等主編) 臨床藥理學(xué)(李家泰主編) 臨床藥理學(xué)(徐叔云主編) 1985年 經(jīng)國家科委批準中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會。3、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強、人員素質(zhì)較高、技

8、術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機構(gòu)，組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評專家?guī)臁，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式對臨床藥理學(xué)的影響循證醫(yī)學(xué)慎重、準確而明智地使用目前所能獲得的最佳證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值和愿望，將三者統(tǒng)一，制定出患者的治療方案。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)促進基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的成果向臨床應(yīng)用實際轉(zhuǎn)化實現(xiàn)“從實驗臺到病床”的轉(zhuǎn)化；藥物在臨床應(yīng)用中的問題回到實

9、驗室，為基礎(chǔ)研究提供研究思路第2節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容 藥效學(xué)研究藥動學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗藥物相互作用研究1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究 定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價效能lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic respons

10、eSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma時量（效）曲線：time最高安全濃度最小有效濃度血 藥 濃 度時 間036912151821242、藥動學(xué)與生物利用度研究 藥動學(xué) 研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機體對藥物的處理。通常用房室模型進行模擬。 C-T 曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度用藥代動力學(xué)原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環(huán)的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的

11、吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類： 絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比 相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比3、毒理學(xué)(toxicology)研究 定義：在研究藥物療效時應(yīng)同時觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。4、臨床試驗(clinical trial) 評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷 我國1999年5月1日實施藥品審批辦法將我國新藥的臨床試驗分為四期期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體

12、安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性；期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。期臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)包括：擴大臨床試驗特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計臨床試驗方案補充臨床試驗：重點是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察 新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn) 品 監(jiān) 督臨 床 試 驗（人 體）臨

13、床 前試 驗（動 物）合 成 檢 驗 與 篩 選研 究 階 段 產(chǎn)品介紹注冊年12-55-1010-20 化合物10，000 - 30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期 期 期 期5、藥物相互作用(drug interaction)研究 定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。強力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果 長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血

14、糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增強 臨床上常見藥物相互作用聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率第3節(jié) 臨床藥理學(xué)的職能 概述：新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)1、新藥的臨床研究與評價歷史發(fā)展：20世紀80年代以來，西方發(fā)達國家先后制定“藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”(good clinical practice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各

15、國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會議(international conference Of harmonization，ICH)， 1993年WHO公布藥物臨床試驗管理規(guī)范我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進行修定，同年5月1日發(fā)布實施。新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學(xué)研究的重點藥品注冊管理審評辦法將新藥臨床試驗分為、和期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有

16、效及各項數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計方法。2、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)市場藥物的再評價工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計臨床研究方案進行對比研究是進行流行病學(xué)調(diào)查研究，對再評價品種的安全有效性進行評價3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認識非常局限，必須通過藥物的

17、上市后監(jiān)察，完成對一個新藥的全面評價 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀60年代 西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。 近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴重事件 年代 藥 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美） 19541956 有機錫(Stalinon

18、)制劑治療瘡，死亡100人(法) 19591961 反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生200010000人，（德、西歐） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘視神經(jīng)病變 (日本) 其他 甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用 39-50)確證可致胃出血，氯霉毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。 我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點進行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊伍還不壯大，尚未形成一整套臨床

19、藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠。必須采取積極措施：建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法必須要加強現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)5、開展臨床藥理服務(wù) 承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù) 開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計劃臨床藥理會診，指導(dǎo)臨床合理用藥第四節(jié) 新藥臨床藥理評價 一 臨床前藥理1、 確定與臨床用途有關(guān)的藥理作用2、 量效關(guān)系研究3、 藥動學(xué)研究4、 毒性實驗（LD50、系統(tǒng)毒性、長期毒 性和特殊毒性）第四節(jié) 新藥臨床藥理評價 二 臨床試用研究 1期臨床

20、試驗 2期臨床試驗3期臨床試驗4期臨床試驗期臨床試驗： 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，在20-30例正常成年志愿受試者身上觀察人體對新藥的耐受程度和動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；期臨床： 采用隨機雙盲法，對新藥的有效性及安全性作出初步評價，并提出臨床推薦用量，此期病例不少于100例；期臨床： 為擴大臨床試驗，進一步評價新藥的有效性、安全性，病例一般不少于300例；期臨床 售后調(diào)研）：在通過前三期臨床試驗后，新藥被批準生產(chǎn)、上市后的監(jiān)測，在廣泛、長期使用的條件下觀察新藥的療效和不良反應(yīng)第四節(jié) 新藥臨床藥理評價 三、臨床評價（療效和安全性評價） 第5節(jié) 臨床試驗方法學(xué)第五節(jié) 臨床試驗方法

21、學(xué)臨床試驗（Clinical Trial):的定義指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。藥品臨床試驗管理規(guī)范臨床試驗隨機化分組實驗組對照組研究對象（病人）有效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)無效應(yīng)圖2 臨床試驗示意圖臨床試驗的目的藥物的療效藥物的安全性臨床試驗中影響試驗結(jié)果三種因素：疾病本身的變異性；同時患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。

22、因此，臨床藥理學(xué)試驗中也必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機、對照”三項基本原則。3、盲法試驗分類：雙盲和單盲雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響單盲法，僅對病人保密而不對醫(yī)生保密臨床試驗中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。4、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對照試驗中的陰性對照物。主要是因為試驗中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產(chǎn)生較大的影響。第6節(jié) 臨床試驗的道德要求確保試驗資料的科學(xué)性和可靠性必須對受試者的個人權(quán)益給予充分保障 紐倫堡法典：國際上關(guān)于人體試驗第一份正式文件赫爾辛基宣言：1964年芬蘭赫爾

23、辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會通過，指導(dǎo)人體試驗的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范人體試驗必須的道德規(guī)范：堅持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究維護受試者的權(quán)益尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利知情同意知情同意（Informed Consent Form）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。倫理委員會倫理委員會（Ethics Committee）：應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、法律專家及其他單位的委員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作獨立，不受任何參與試驗者的影響其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。 倫理委員會審議內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗，人員、設(shè)備條件試驗方案是否適當(dāng)受試者的入選方法及獲取知情同意書的方法受試者因參加試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予治療