細(xì)胞因子和受體

1、細(xì)胞因子和其受體 第一節(jié) 細(xì)胞因子的共性和類別 一、 細(xì)胞因子的基本概念二 、細(xì)胞因子共性 三 、細(xì)胞因子的類別 四 、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用1第一節(jié) 細(xì)胞因子的共性和類別一 基本概念細(xì)胞因子（cytokine,ck)是由多種細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等分泌的具有高活性多功能的多肽（即低分子量蛋白質(zhì)）。細(xì)胞因子之間相互作用，與神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)分泌激素及自效應(yīng)物質(zhì)（autocoids)共同組成了細(xì)胞間的信號傳遞物質(zhì)，形成了廣義的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（network of cytokines)。大多數(shù)細(xì)胞因子的基因已被克隆成功，并且能夠在原核和真核細(xì)胞中獲得高效表達(dá)。有的已大量投入生產(chǎn)，例如基因工程

2、生產(chǎn)的人和干擾素，白細(xì)胞介素2（IL-2)，腫瘤壞死因子(TNF)等。研究表明：任何一種細(xì)胞因子（CK），要使其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，必須依耐于表面的細(xì)胞因子受體（cytokine receptor,CKP)的存在。很多細(xì)胞因子受體已被克隆成功。如：IL-1R,IL-2R, IL-3R, IL-4R, IL-6R, IL-7R, IL-9R, IL-10R, IL-12R,SIL-10R,TNFR,CSFsR.2細(xì)胞因子受體共同組成了細(xì)胞因子受體家族(詳后).對機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控, 在細(xì)胞水平和分子水平上揭示細(xì)胞因子與臨床上多種疾病的因果關(guān)系, 特別對某些自身免疫性疾病, 腫瘤, 免疫缺陷病等發(fā)病

3、機(jī)理的研究, 并為臨床治療和診斷提供指導(dǎo)性依據(jù)。34二 細(xì)胞因子共性每一種細(xì)胞因子均有其獨(dú)特的,起主要作用的生物學(xué)活性,產(chǎn)生的主要細(xì)胞,發(fā)揮主導(dǎo)作用等特點,但盡管種類多,作用多樣性,細(xì)胞因子有其共性.(一) 絕大多數(shù)細(xì)胞因子都是低分子量80kd的分泌性蛋白(即多肽)。(二) 細(xì)胞因子通過其對應(yīng)的受體起作用,一般1010000受體/每個細(xì)胞,細(xì)胞只要有很少的受體即可發(fā)揮作用。(三) 細(xì)胞因子有三種分泌形式: 1.自分泌(autocrine)：分泌 細(xì)胞 因子 來調(diào)節(jié)自身 細(xì)胞 活化. 2.旁分泌(paracrine)：分泌出來后調(diào)節(jié)其他細(xì)胞活化,促使其產(chǎn)生其他細(xì)胞因子,許多細(xì)胞因子 兼有自分泌和

4、旁分泌兩種形式. 3.內(nèi)分泌(endocrine)：通過血液循環(huán)被運(yùn)送到遠(yuǎn)處組織的靶細(xì)胞發(fā)揮作用,這種形式一般比較少.5(四) 細(xì)胞因子具有多相性網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)。單一種細(xì)胞因子可具有多種生物學(xué)活性，而許多細(xì)胞因子常具有相同或相似的生物學(xué)活性。細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有多源性和作用具有多效性(pleiotropism)的特點?？乖碳?病毒感染等可使一種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，而一種細(xì)胞因子又可由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生，并可作用多種不同類型的細(xì)胞。(五) 細(xì)胞因子是高活性，高效能的蛋白，很微量的細(xì)胞因子即可發(fā)揮強(qiáng)大的作用，pg水平即可產(chǎn)生可檢出的效應(yīng)。678廣義的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)(network of cytoki

5、nes),對細(xì)胞因子協(xié)調(diào),受體表達(dá)的相互調(diào)控,細(xì)胞因子常常影響其他細(xì)胞因子產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制可對免疫反應(yīng),炎癥反應(yīng)起正向或負(fù)向調(diào)節(jié)作用.許多細(xì)胞因子受體表達(dá)水平受到相應(yīng)細(xì)胞因子或相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)控,從而使靶細(xì)胞對相應(yīng)細(xì)胞因子作用的敏感性發(fā)生變化.兩種細(xì)胞因子生物學(xué)作用之間可以是相互拮抗,可以效應(yīng)相加.總之,細(xì)胞因子對機(jī)體的自身穩(wěn)定,免疫監(jiān)視,免疫防御三大功能均起到良好的免疫生理功能,如果細(xì)胞因子及其受體產(chǎn)生或調(diào)節(jié)失調(diào),將引起各種疾病,表現(xiàn)出免疫病理的過程. 9三 細(xì)胞因子的類別細(xì)胞因子包括五大類: (一) 白細(xì)胞介素類(Interleukine) IL/淋巴因子, Lymphokine, Ly:I

6、L118 (二) 干擾素類(Interferon) IFNs 分泌IFN -IFN-IFN- （三)集落刺激因子類:(colony stimulating factor,CSFs) 包括4種:1)巨噬細(xì)胞集落刺激因子 M-CSF/CSF-1 2)粒細(xì)胞集落刺激因子 G-CSF 3)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 GM-CSF 4)多功能集落刺激因子 muti-CSF/IL3 (四)腫瘤壞死因子 Tumor necrosis factor,TNF-,TNF- (五)多肽生長因子 Polypeptide growth factor,PGF.包括 血小板衍生因子 PDGF 成纖維細(xì)胞生長因子 FGF 神

7、經(jīng)生長因子 NGF 表皮生長因子 EGF 胰島素生長因子 IGF-10以上所述的白細(xì)胞介素,干擾素,集落刺激因子,腫瘤壞死因子和免疫調(diào)節(jié)關(guān)系大.。多肽生長因子類的許多細(xì)胞因子主要功能具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的因子，與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系較小。它們的分類見圖： 白細(xì)胞介素類 ILs 以免疫調(diào)節(jié)為主 干擾素類 IFNs 集落刺激因子類 CSFs 腫瘤壞死因子類 TNFs 細(xì)胞因子分類簡圖 血小板衍生因子 PDGF 成纖維細(xì)胞生長因子 FGF 神經(jīng)生長因子 NGF 以促細(xì)胞增殖為主 胰島素生長因子 IGF 表皮生長因子 EGF 轉(zhuǎn)化生長因子 TGF 肝細(xì)胞生長因子 HGF 白血病抑制因子 LIF 血管內(nèi)皮生長因子

8、 VEGF11四 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用CK的生物學(xué)作用及其廣泛而復(fù)雜，不同的CK其功能既有特殊性又有重疊性，協(xié)同性與拮抗性。（一）參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié) 1、 在免疫應(yīng)答識別階段: IFN可誘導(dǎo)APC表達(dá)MHC類分子， 促進(jìn)抗原遞呈作用.IL10則可減少M(fèi)HC- 類分子與B7等協(xié)同刺激分子的表達(dá)，抑 制抗原的遞呈。 2、在免疫應(yīng)答的增殖階段：IL2, IL4, IL5 IL6等可促進(jìn)T、B細(xì)胞 活化、增殖和分化。 3、在免疫效應(yīng)階段：趨化因子可吸引炎性細(xì)胞，M細(xì)胞活化因子 (TNF,IL1，IFN，GMCSF等）可使M 活化，增強(qiáng)其 吞噬，殺傷能力。淋巴 毒素 (TNF-,TNF-)具有細(xì)胞毒

9、作用，促進(jìn)中性 粒細(xì)胞活化。12（二）刺激造血功能 IL3刺激多能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的 增殖與分化。 GM-CSF, GCSF，MCSF可促進(jìn)粒細(xì)胞和M等增殖與分化。EPO 則可促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。 （三）細(xì)胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò) 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)是體內(nèi) 重要的 調(diào)節(jié)機(jī)制。在該網(wǎng)絡(luò)中， 細(xì)胞因子作為免疫細(xì)胞的遞質(zhì)，與激素，神經(jīng)肽，神經(jīng)遞質(zhì) 共同構(gòu)成細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)。 13 （四）參與細(xì)胞調(diào)亡 細(xì)胞調(diào)亡（Apoptosis)是一種具有時相性與空間性的細(xì)胞自主死亡 過程。CK可直接或間接參與細(xì)胞凋亡過程。 1、CK直接誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡： TNF在體外可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞，DC,大鼠肝細(xì)胞，小鼠胸腺細(xì)胞

10、凋亡。IL-2可誘導(dǎo)抗原刺激后的TCRT細(xì)胞（ CD4+,CD8+)凋亡。IL-4可誘導(dǎo)IL-2和LPS刺激后的單核/M細(xì)胞凋亡。但可防止TCRT細(xì)胞和慢性B細(xì)胞白血病細(xì)胞的凋亡。 2、C參與對細(xì)胞調(diào)亡的調(diào)節(jié)： Fas抗原參與胸腺細(xì)胞選擇，CTL效應(yīng)，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等多種生 理功能。IL-2，TNF，INF-等可促進(jìn)Fas表達(dá)，從而間接介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 14第二節(jié) 細(xì)胞因子受體類別細(xì)胞因子都是通過 與某細(xì)胞 表面具有 高親和力的特異性 受體結(jié)合。CK與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，才能觸發(fā)胞內(nèi)一系列信號傳導(dǎo)并顯示生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子受體和細(xì)胞因子一樣都是當(dāng)前研究的前沿。一、細(xì)胞因子受體類別（五大類）二、細(xì)胞

11、因子受體的共同鏈三、共同鏈與細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、可溶性細(xì)胞因子受體 （一）SCKR的產(chǎn)生 （二）SCKR的生物學(xué)作用15（一）免疫球蛋白超家族（二）造血因子受體超家族（三）神經(jīng)生長因子受體超家族/腫瘤壞死 因子受體超家族 （四）趨化因子受體家族/G蛋白偶聯(lián)受體 超家族 （五）TPK受體超家族一、細(xì)胞因子受體類別16171819（一）免疫球蛋白超家族 屬于該族的CKR主要有IL1-R(I，),IFN-R,IL6R,G- CSFR,(IL6R和G-CSFR具有上述兩類受體超家族的結(jié)構(gòu)特點）。. 其胞外區(qū)段富含cys,含數(shù)個Ig樣的功能區(qū)（cys-半胱氨酸，Trp- 色氨酸，Ser-絲氨酸）。有

12、趣的是IL6R既含Ig樣功能區(qū)，也含WSXWS構(gòu)型. 20這些受體超家族的胞內(nèi)段都沒有激酶的結(jié)構(gòu)區(qū)域。提示細(xì)胞內(nèi)必定存在 著一類 與 受體活化相關(guān)的酪氨酸蛋白激酶，這就是近年來發(fā)現(xiàn)的JAK（Janus Kinase)激酶家族，其底物為 STAT ( Signal transducer and activator of transcription)。二者所構(gòu)成的JSTAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳導(dǎo)最重要的通道。JAK-STAT信號傳導(dǎo)機(jī)制已逐漸成為人們研究的新熱點。JAKs家族：JAKs是一種蛋白酪氨酸激酶（PTK），共發(fā)現(xiàn)有四種家族成員：JAK1，JAK2，JAK，TYK2.各成員在結(jié)構(gòu)上具有同

13、源性，但由于進(jìn)化早期復(fù)制的影響，它們在染色體上定位各不相同，如JAK1(1P31.1),JAK2(9p24), JAK3(19p13.1),TYK2(19p13.2).JAK家族成員沒有跨膜結(jié)構(gòu)域或典型的Src同源區(qū)域，但都有7個JH結(jié)構(gòu)域。JAKs僅局限于白細(xì)胞中，而其余3種廣泛分布于多種組織細(xì)胞中。在活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞和單核細(xì)胞中有高水平的表達(dá)。2122STATs家族： STATs是一種能與DNA結(jié)合的蛋白獨(dú)特家族，它與酪氨酸磷酸化信號 通路偶聯(lián)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄 調(diào)控作 用。目前 已發(fā)現(xiàn)STATs有6個家族成員：（STAT1STAT6）JAKSTAT信號通路及其調(diào)節(jié) 型和型細(xì)胞因子受體胞漿近膜

14、區(qū)含有兩個能作為JAKs結(jié)合位點的基序（box1/box2),當(dāng)細(xì)胞因子與其相應(yīng)配體結(jié)合后，受體和JAKs發(fā)生聚集，鄰近的JAKs通過磷酸轉(zhuǎn)移作用(transphosphorylation)交換磷酸根而活化。隨后STATs的SH2功能區(qū)與受體中磷酸化的酪氨酸相互作用，使二者得以結(jié)合。JAKs在細(xì)胞因子激STAT通路中發(fā)揮著中樞作用，但JAKs并非唯一的一種能激活STATs的酪氨酸激酶。EGF,PDGF受體由于自身具有酪氨酸激酶的活性，也能直接將STAT磷酸化而無需JAKs參加。甚至，STATs無需與受體結(jié)合也能激活。因此，除JAK以外的酪氨酸激酶很可能不需受體就能直接磷酸化STATs.JAKs

15、和STATs保持活化狀態(tài)的時間很短暫。但JAKs和STATs的蛋白水平并不隨其活性的消失而降低。提示磷酸脂酶（Phosphatase)參與JAKSTAT信號通路的關(guān)閉。23JAK-STAT與Ras信號通路的CrossTalk有人認(rèn)為，絲裂原激活蛋白激酶（mitrogen activated protein kinase, MAPK)中的ERK1和ERK2行使著STATs的絲氨酸激酶的功能。推測MAPK是STAT絲氨酸磷酸化的執(zhí)行者。JAKs通常為那些缺少激酶活性的細(xì)胞因子受體提供激酶活性，近來有證據(jù)證明JAKs能磷酸化一些參與Ras信號通道的分子。在桿狀病毒系統(tǒng)中，JAKs能和Raf-1免疫共

16、沉淀，而 Raf-1是一種調(diào)節(jié) MAPK激酶（MEK)絲氨酸/蘇氨酸激酶。提示JAKs能作用于Ras通路的下游分子。型和型（免疫球蛋白超家族）這兩型受體都不含酪氨酸激酶（tyrosine kinase)的結(jié)構(gòu)域，無激酶活性。而生長因子受體家族如EGF、PDGF、IGF1等受體本身有酪氨酸激酶的活性，該類受體域生長因子結(jié)合后，受體本身的酪氨酸殘基磷酸化，可通過Ras途徑發(fā)生信號傳遞。Stats許多配體既能活化STATs又能活化Ras依耐的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。提示二者之間似乎存在某種聯(lián)系。終于發(fā)現(xiàn)配體激活的STATs分子除了發(fā)生酪氨酸磷酸化，其絲氨酸和蘇氨酸殘基也會出現(xiàn)組成性或誘導(dǎo)性的磷酸化現(xiàn)象。對IF

17、N-信號傳遞的研究，揭示了更多Ras-STATs Cross-Talk證據(jù)。24（二） 造血細(xì)胞因子受體超家族又稱細(xì)胞因子受體家族，可分為: 紅細(xì)胞生成素受體超家族ESR(I型) 和干擾素受體家族（）型。這類受體在結(jié)構(gòu)上具有兩大共同特征：（1)胞外區(qū)段有200個氨基酸的同源區(qū)。包括兩個特征結(jié)構(gòu)區(qū)。一、是處于N端的由60個氨基酸組成的含有4個保守半胱氨酸殘基cys1,cys2，cys3,cys4 和一個保守的色氨酸Trp,Cys1和cys2之間，cys3和cys4之間形成兩個二硫鍵。二、是處于C端的一段由30個特殊氨基酸即色氨酸絲氨酸X色氨酸絲氨酸所謂Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WS

18、XWS基序。其中的兩個W極為重要，對于受體分子的膜外折疊以形成一定的空間結(jié)構(gòu)和發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)很重要。（2）胞內(nèi)區(qū)段沒有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性區(qū)域傳遞第二信號的基本結(jié)構(gòu)，其受體信號傳導(dǎo)需要另外的受體相關(guān)分子參與。當(dāng)受體和細(xì)胞因子結(jié)合后，酪氨酸酶即被激活，此時受體把受體后效應(yīng)傳遞給效應(yīng)器。ERS超家族包括：EPOR，血小板生成素，IL2R，IL2R,IL-3R, IL-3R,IL-4R, IL-5R, IL-5R, IL-6R, IL-7R, IL-9R, IL-11R, IL12, G-CSFR,GM-CSFR, GM-CSFR,LIFR. 干擾素受體家族包括：IFN-R, IFN-R,

19、IFN-R. 25 (三）神經(jīng)生長因子受體超家族/腫瘤壞死因子受體超家族 該屬的CKR有TNFR,NGFR,Fas蛋白及CD40（表達(dá)B細(xì)胞表面） 結(jié)構(gòu)特征：胞外段有160個氨基酸的同源序區(qū)，由cys半胱氨酸4個結(jié)構(gòu)類似的區(qū)域重復(fù)組成。（每個區(qū)域通常含有6個cys) (四）趨化因子受體家族/G蛋白偶聯(lián)受體超家族 從IL8基因克隆成功以來，已形成了一個趨化因子受體家族，成員至少有19個.它們都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GTP-binding protein coupled receptor)。 由于 此類受體 有七個穿膜區(qū)，又稱 7個穿膜受體超家族 (STR superfamily seven pre

20、dicated transmembrane domain receptor super family, ). 趨化因子受體的結(jié)構(gòu)：七個穿膜區(qū)為螺旋，在穿膜區(qū)2、4、5、6、7由螺旋內(nèi)保守的脯氨酸所扭結(jié)（kinked)），胞膜外和胞漿內(nèi)各有由親水氨基酸所組成的三個環(huán)，分別稱為e1,e3和i1,i3。 e1,e3之間由兩個保守的cys形成一個二硫鍵。 趨化因子受體種類有：Il-8RA,IL-8RB,MIP-Ia/RANTEs,MCP-IR等，發(fā)揮作用依耐于G蛋白。 （五）TPK受體超家族 包括EGFR,PDGFR,M-CSFR，結(jié)構(gòu)特點是其胞內(nèi)區(qū)段具有TPK活性區(qū)域。當(dāng)受體于CK結(jié)合后，受體內(nèi)的T

21、PK可被激活，即受體本身可介導(dǎo)信號傳遞。26二、細(xì)胞因子受體的共同鏈大多數(shù)細(xì)胞因子受體是由兩個或兩個以上的亞單位組成的異源性二聚體。通常包括一個特異性配體結(jié)合鏈和一個參與信號傳遞的鏈。鏈構(gòu)成低親和力受體，鏈一般不單獨(dú)與細(xì)胞因子結(jié)合，但參與高親和力受體的形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在很多細(xì)胞因子中，某些細(xì)胞因子作用十分相似：1、如IL3,IL5,GMCSF都作用于造血系統(tǒng)，促進(jìn)造血干細(xì)胞向定向干細(xì)胞增殖。2、如IL6，IL11，LIF,OSM都作用于肝細(xì)胞，巨核細(xì)胞，漿細(xì)胞瘤，發(fā)揮相似生物學(xué)作用。3、如IL2,IL4,IL7,IL9,IL13均具有刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖的作用。2728 這些細(xì)胞因子功能的相

22、似性已部分在受體水平上得到解釋，在很大程度上是由細(xì)胞因子受體共同鏈所決定的。 1、gp130/LIFR: 為IL-6R,IL-11R,OSMR,LIFR,CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子）R所共 用。 2、KH97/AIC2B: 為IL-3R,IL-5R,GM-CSFR所共用。 在造血方面，IL-3R與GM-CSF均能促進(jìn)未成熟細(xì)胞，粒細(xì)胞巨噬 細(xì)胞集落形成，激活單核細(xì)胞，促進(jìn)噬酸性粒細(xì)胞集落形成。這三種 細(xì)胞因子高親和力受體中的鏈在小鼠和有56同源性。 3、IL2受體鏈 IL-2Rr, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-13R,復(fù)合物中共用IL2-R鏈（c), 這些受體的相應(yīng)配體是一

23、組作用于T細(xì)胞的生長因子。 IL4，IL7均在T細(xì)胞的發(fā)育中起作用，它們一條共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈IL- 2R鏈來傳遞T細(xì)胞增殖的信號。 在IL-2受體系統(tǒng)中，鏈構(gòu)成低親和力受體，中親和力受體由， 鏈組成，高親和力受體由，三條鏈組成，其中鏈相當(dāng)于其他細(xì)胞因子中受體的鏈，參與信號傳遞，而鏈則相當(dāng)于鏈，主要發(fā)揮識別和結(jié)合配體的作用。 29三 共同鏈于細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)首先需要配體與受體結(jié)合并誘導(dǎo)受體二聚體（或三聚體）的形式，使二聚體胞漿部分的相互作用，由此引起不同途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在IL2R系統(tǒng)中，受體，鏈的二聚作用對于信號是必須的，缺乏鏈胞漿區(qū)的IL2R不能轉(zhuǎn)導(dǎo)IL2刺激所發(fā)生的信號。大

24、多數(shù)的細(xì)胞因子對細(xì)胞刺激后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與酪氨酸激酶的活化及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸的磷酸化有關(guān)，細(xì)胞因子與受體結(jié)合可以引起受體成分的酪氨酸磷酸化。30JAK-STAT途徑是在研究干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)現(xiàn)的。目前認(rèn)為該途徑在幾乎所有細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中均起重要作用。JAK即Janus激酶，是一種非受體型蛋白酶系統(tǒng)激酶（PTK)?？梢员籈PO,IL3,G-CSF,IL6等多種細(xì)胞因子刺激而激活。JAK可能是這些不同細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個共同因素，這種與受體相連的JAK激酶可能因受體結(jié)構(gòu)的不同而催化不同的底物，從而導(dǎo)致了JAK介導(dǎo)底許多不同底生物學(xué)功能。STAT（Signal transduces and

25、activations of transcription)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活。STAT均含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)區(qū)，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。 STAT需JAK的激活和絲氨酸激酶的作用，才能起到傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄的作用。 STAT-JAK途徑：由細(xì)胞因子與特定受體結(jié)合，使受體形成二聚體或多聚體，然后受體細(xì)胞內(nèi)段與JAk相互作用，使細(xì)胞因子受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，形成二聚體后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，使基因轉(zhuǎn)錄激活，使細(xì)胞表達(dá)出一定的生物學(xué)活性。這個過程還涉及到Src,Ras,Raf，最終使MAPK(mitogen-activated protein kinases)發(fā)生磷酸化，將信號轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)。 PI-3

26、 kinase=磷酸肌醇3激酶；Ras通過磷酸化作用激活絲裂后激活的蛋白激酶；MEKMAPK激酶的活化劑； STATSTAT（Y 酪氨酸，P 脯氨酸)31四 可溶性細(xì)胞因子受體SCKR是CK受體的一種特殊形式。SCKR的氨基酸序列與MCKR胞膜外區(qū)同源。缺少跨膜和胞漿區(qū)，但仍可和配體結(jié)合。在體液中存在多種天然的可溶性細(xì)胞因子受體。這些可溶性受體參與正常的生理狀態(tài)下的受體和配體效應(yīng)，并且在某些疾病的發(fā)生和發(fā)展上起著重要作用。（一）S-CK-R的產(chǎn)生 1、大多數(shù)sCK-R主要來自膜受體的脫落，因此將膜受體陽性細(xì)胞溶 解是獲得大量sCK-R的一種方法。大多數(shù)sCK-R氨基酸序列與 mCK-R胞膜外區(qū)

27、同源，只缺少跨膜區(qū)及胞漿區(qū)，但仍然可與相 應(yīng)配體發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)。 2、除了膜 受體 的 脫落，裂解 產(chǎn)生了 sCK-R 外另一種是通過受體 mRNA，通過翻譯后直接分泌到細(xì)胞外，已經(jīng)得到證實，細(xì)胞內(nèi) 可含有同一種CK-R不同形式的CDNA。sIL-4R，sIL-5R鏈， sIL-6R，鏈，sIL-7R鏈，以及sG-CSFR等可以這種形式產(chǎn)生。32(二） sCK-R的生物學(xué)作用多數(shù)sCK-R 與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合的親和力較比膜sCK-R低。sCK-R為單鏈結(jié)構(gòu)或缺少某些結(jié)構(gòu)區(qū)域有關(guān)。sCK-R以其多種方式發(fā)揮其獨(dú)特的免疫學(xué)功能。1 、作為細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，將細(xì)胞因子運(yùn)至機(jī)體有關(guān)部位，造成局部細(xì)

28、胞因子高濃度區(qū)以發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)。2 、是膜受體正常代謝途徑，有利于處于活化狀態(tài)細(xì)胞恢復(fù)至正常水平。3 、競爭性的結(jié)合mCK-R相應(yīng)配體，抑制mCK-R所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。33第三節(jié) 重要細(xì)胞因子的產(chǎn)生和功能34Interleukins 細(xì)胞因子 主要產(chǎn)生細(xì)胞 重 要 生 物 學(xué) 功 能 靶細(xì)胞/組織 活 性 IL1(IL1,IL1) M, 纖維細(xì)胞B細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞樹突狀細(xì)胞TH 細(xì)胞協(xié)同刺激活化 B 細(xì)胞啟動成熟和克隆看到，增殖 NK 細(xì)胞增強(qiáng)活性 血管內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)ICAMs表達(dá)M，中性粒和肝細(xì)胞趨化，誘導(dǎo)合成急性期蛋白 下丘腦引起發(fā)熱 IL2 TH1細(xì)胞Ag預(yù)先處理TH和TC誘導(dǎo)增殖

29、Ag特異T細(xì)胞克隆支持長期生長Nk細(xì)胞，Tc細(xì)胞活性增強(qiáng) IL3TH, NK細(xì)胞 肥大細(xì)胞血細(xì)胞形成支持血細(xì)胞生長和分化肥大細(xì)胞刺激生長和組織胺的分泌 IL4 TH2細(xì)胞Ag預(yù)處理B 細(xì)胞協(xié)同刺激活化激活B 細(xì)胞刺激增殖和分化靜止B 細(xì)胞上調(diào)MHC 類分子表達(dá)胸腺組織和T細(xì)胞誘導(dǎo)增殖M上調(diào)MHC 類分子表達(dá)，增強(qiáng)吞噬活性肥大細(xì)胞上調(diào)MHC 類分子表達(dá)，增強(qiáng)吞噬活性，刺激生長35 細(xì)胞因子（cytokines) 主要產(chǎn)生細(xì)胞 重要生物學(xué)功能 靶細(xì)胞/組織 活 性 IL5TH2細(xì)胞激活的B細(xì)胞刺激增殖分化，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換嗜酸性粒細(xì)胞啟動生長和分化 IL6單核細(xì)胞，M細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞B細(xì)胞增殖啟動分化末

30、期進(jìn)入漿細(xì)胞漿細(xì)胞刺激抗體產(chǎn)生骨髓干細(xì)胞幫助啟動分化肝細(xì)胞誘導(dǎo)急性期蛋白合成 IL7骨髓和胸腺基質(zhì)細(xì)胞淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)分化進(jìn)入前B和T祖細(xì)胞靜止T細(xì)胞表達(dá)增高和受體表達(dá)增高 IL8M和內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和外滲進(jìn)入組織 IL9TH細(xì)胞某些TH細(xì)胞抗原缺乏下支持增殖和促絲裂原 IL10TH2細(xì)胞M支持細(xì)胞素產(chǎn)生和間接減少TH1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞素抗原遞呈細(xì)胞下調(diào)MHC類表達(dá) IL11骨髓基質(zhì)細(xì)胞漿細(xì)胞瘤支持生長B細(xì)胞前祖細(xì)胞啟動分化巨核細(xì)胞啟動分化肝細(xì)胞誘導(dǎo)急性期蛋白合成363738Interferon 細(xì)胞因子（cytokines) 主要產(chǎn)生細(xì)胞 重要生物學(xué)功能 靶細(xì)胞/組織

31、活 性 IFN白細(xì)胞未感染的細(xì)胞抑制病毒復(fù)制 IFN纖維細(xì)胞未感染的細(xì)胞抑制病毒復(fù)制 IFNTH1，TC和NK未感染的細(xì)胞抑制病毒復(fù)制M增強(qiáng)活性多種型別細(xì)胞增強(qiáng)MHC和類分子表達(dá)B細(xì)胞增殖誘導(dǎo)IgG2開關(guān)，阻斷IL4誘導(dǎo)IgE和IgG1開關(guān)TH2細(xì)胞抑制增殖炎癥細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)重要效應(yīng)39干擾素的簡單分類 IFN亞型：IFN-1、2、3 亞亞型：IFN1a、1b、1c或IFN2a、2b、2c IFNI型干擾素 IFN IFN IFN IFN 干擾素 II型干擾素 即過去的IFN IFN1III型干擾素 IFN2 IFN34041Tumor Necrosis Factor 細(xì)胞因子（cyt

32、okines) 主要產(chǎn)生細(xì)胞 重要生物學(xué)功能 靶細(xì)胞/組織 活 性 TNF M腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒效應(yīng)炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞素分泌和對慢性炎癥相關(guān)的體重減輕反應(yīng) TNFTH1和Tc細(xì)胞腫瘤細(xì)胞M和嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞毒效應(yīng)和另外類似TNF的效應(yīng)增強(qiáng)吞噬活性4243Colony Stimulating Factor4445Others464748495051第四節(jié) 細(xì)胞因子及其受體和臨床 細(xì)胞因子及其受體在臨床已廣泛應(yīng)用，有關(guān)診斷，治療，預(yù)防分別簡介如下：一、細(xì)胞因子及其受體與疾病和臨床二、細(xì)胞因子及其受體與治療三、細(xì)胞因子與預(yù)防52一、細(xì)胞因子及其受體與疾病診斷（一）干擾素產(chǎn)生異常 全身性紅斑狼瘡，AIDS

33、能自發(fā)產(chǎn)生 對酸敏感的IFN。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)疾病缺乏 產(chǎn)生IFN-的能力。綜合癥能自發(fā)產(chǎn)生。麻風(fēng)或者缺乏產(chǎn)生IFN-的能力。53(二）白細(xì)胞介素異常1、Heymann腎炎，慢性血清病，IgA腎病和狼瘡性腎炎，免疫復(fù)合物腎病等持續(xù)性產(chǎn)生IL1。 Nawata應(yīng)用抗凝乳胰蛋白酶，生物學(xué)檢測法，對27例RA患者急性其關(guān)節(jié)炎癥滑液進(jìn)行IL6 檢測，其中23例RA 患者關(guān)節(jié)滑液了IL6 2mg/ml.在心房粘液瘤，宮頸癌，前列腺癌，多發(fā)性骨髓瘤（MM）等自發(fā)產(chǎn)生高水平IL6。在MM、期患者血清IL6明顯高于期。IL6是MM的生長因子。SLE病人IL2產(chǎn)生缺乏。先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷患者（

34、XSCID)其IL2鏈缺乏，由此導(dǎo)致IL2，IL4，IL7的功能異常。542、血清sIL2R水平的升高，與下列疾病有關(guān)，有一定診斷價值并可作為預(yù)后和療效判斷的參考。 成人T細(xì)胞白細(xì)胞，毛細(xì)胞白細(xì)胞，急性和慢性淋巴性白血病，何杰金氏淋巴瘤，多發(fā)性肌炎，多發(fā)性硬化癥，傳染性單核細(xì)胞增多癥，AIDS,結(jié)核，麻風(fēng)，瘧疾，移植物排斥反應(yīng)，移植物抗宿主的免疫反應(yīng)（GVHR),嚴(yán)重?zé)齻阅I衰。 在AIDS病人中，血清中可溶性IL-2R水平升高是HIV感染的標(biāo)志之一。sIL2R升高程度與HIV感染后的不同期呈正相關(guān)，HIV感染的患者sIL2R水平功能與T細(xì)胞功能呈正相關(guān)。sIL2R升高程度有助與確定HIV

35、感染的階段，可以預(yù)測到癥狀的出現(xiàn)及病情是否惡化。 sIL2R增高還見于血液系統(tǒng)的某些腫瘤：如成人T細(xì)胞白血病，急性淋巴性白血病，何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤，傳染性單核細(xì)胞增多癥，及移植物抗宿主的免疫反應(yīng)（GVHR).55（三）腫瘤壞死因子的析出： 血清中能檢測到TNF-疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，感染性休克，敗血癥等。在狒狒實驗性敗血癥研究中證實，用TNF的單克隆抗體可保護(hù)動物免于因注入大腸桿菌或金葡菌所導(dǎo)致的敗血癥死亡。在英國和美國已開始用TNF單克隆抗體作臨床實驗。（四）集落刺激因子： 某些CSFs異常升高的重癥感染病例，白血病常常得以緩解?？赡苁窃煅蜃右鸢籽〖?xì)胞而正常逆轉(zhuǎn)的結(jié)果。56二

36、細(xì)胞因子及其受體與治療針對不同細(xì)胞因子產(chǎn)生缺乏或者產(chǎn)生亢進(jìn)，可用細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡達(dá)到治療目的。利用自身細(xì)胞因子或者重組細(xì)胞因子調(diào)節(jié)療法來調(diào)節(jié)自己的免疫反應(yīng)。利用細(xì)胞因子治療有以下優(yōu)點：1、細(xì)胞因子是人體自身成分，易產(chǎn)生免疫應(yīng)答2、細(xì)胞因子活性高，只需用少量3、副作用小4、細(xì)胞因子為可逆性，藥物停止使用后即可恢復(fù)。5758細(xì)胞因子療法（cytokine therapy)；即細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法，細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法。（一）細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法增加患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平，充分發(fā)揮細(xì)胞因子生物學(xué)作用。利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子作為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)(BRM),治療腫瘤，病毒性感染，造血障礙等已收到良好療效。1、干擾素類： （1）干擾素治療毛細(xì)胞白血病療效100；干擾素治療單皰病毒性 角膜炎可獲得很好的療效；干擾素治療HPV引起急性慢性宮頸 炎；干擾素用于預(yù)防和治療反復(fù)呼吸到感染都取得十分滿意的 療效。 （2）干擾素治療癌癥，對黑色素細(xì)胞癌，成骨肉瘤，膀胱癌，腎 癌，肺癌，卵巢癌等有很好的療效。王小鳴、侯云德等報告帶 有EGF等干擾序列的干擾素新分子具有較高的抗腫瘤增殖活 性。將天然的IFN-分 子N端132個氨基酸與帶有EGF樣多肽C 端保守序列融