藥理學(xué)藥動學(xué)

1、第三章 機(jī)體對藥物的作用-藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)藥動學(xué)是研究機(jī)體對藥物的處置，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的動態(tài)變化。藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物代謝變化過程也稱生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝和排泄合稱消除。藥理學(xué)藥動學(xué)AbsorptionDistributionMetabolismEliminationADME藥理學(xué)藥動學(xué)研究目的： 藥物在其發(fā)揮作用的部位或血漿中形成的濃度與其作用有密切的關(guān)系，為了發(fā)揮并維持藥物的作用，形成和維持藥物在體內(nèi)有效濃度是十分重要的。為此，必須按照藥物的體內(nèi)過程的規(guī)律及藥物代謝的動力學(xué)特點(diǎn)，制訂給藥方案，如給藥劑量、給藥間隔時間及療程。藥理學(xué)藥動學(xué)Re

2、asons that cause the failure of a potential drug candidateWhy is the prediction of ADME parameters so important ?藥理學(xué)藥動學(xué)Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClini

3、cal ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination藥理學(xué)藥動學(xué)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)易化轉(zhuǎn)運(yùn)濾過簡單擴(kuò)散藥理學(xué)藥動學(xué)細(xì)胞膜藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)特點(diǎn)：（1）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)濃差成正比（3）不消耗ATP主要影響藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物的脂溶性(一) 被動轉(zhuǎn)運(yùn)藥理學(xué)藥動學(xué)簡單擴(kuò)散 濾 過易化擴(kuò)散藥理學(xué)藥動學(xué)1. 簡單擴(kuò)散指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。(1) 藥物的油水分配系

4、數(shù)越大越容易通過。(2) 大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于簡單擴(kuò)散。 R=D，A（C1-C2）/ X R 擴(kuò)散速率， D，擴(kuò)散常數(shù)，A 膜面積， （C1-C2）濃度梯度，X 膜厚度 例: 維生素A、巴比妥類等脂溶性藥物藥理學(xué)藥動學(xué)解離型藥物極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；非解離型藥物極性小，脂溶性大，易于跨膜擴(kuò)散。非解離型藥物分子的多少，取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液 pH 值。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+藥理學(xué)藥動學(xué)弱酸性藥物當(dāng)HA = A-時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，易于擴(kuò)散體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥理學(xué)藥

5、動學(xué)弱堿性藥物當(dāng)BH+ = B時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中不易解離，易于擴(kuò)散藥理學(xué)藥動學(xué)藥物解離型與非解離性的比例取決于兩個因素藥物的pKa和環(huán)境的pH HA=A-或HB=B 時， pH = pKa ， pKa是藥物的固有性質(zhì)。HA BH+A- B藥理學(xué)藥動學(xué)pKa values for some acidic and basic drugs 藥理學(xué)藥動學(xué)阿司匹林哌替啶胃液血漿尿液藥理學(xué)藥動學(xué)2. 濾過（過濾） 濾過又稱水溶擴(kuò)散,是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運(yùn)到低壓側(cè)的過程。 （1）分子量 100 （2）直徑 膜孔 （3）極性分子、

6、O2、CO2 等氣體可通過 例: 水、尿素、等水溶性小分子藥物藥理學(xué)藥動學(xué)3. 易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：（1）需要載體，即通透酶(permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象 例: 葡萄糖、氨基酸、膽堿等藥理學(xué)藥動學(xué)(二) 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。 特點(diǎn)：（1）需細(xì)胞膜上特異載體（2）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè) 轉(zhuǎn)運(yùn)（3）消耗ATP（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶藥理學(xué)藥動學(xué)（三）膜動轉(zhuǎn)運(yùn) 指大分子轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨膜運(yùn)動。1. 胞飲: 又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，

7、可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 例：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收2. 胞吐: 又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子， 可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。 例：腺體分泌及遞質(zhì)釋放藥理學(xué)藥動學(xué)胞飲（pinocytosis） 胞吐（exocytosis）藥理學(xué)藥動學(xué)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式胞外胞內(nèi)濾過簡單擴(kuò)散載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥理學(xué)藥動學(xué)二、藥物的吸收和影響因素（1）主要為被動吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（一）藥物的吸收1、消化道吸收藥理學(xué)藥動學(xué)小腸是消化道吸收的主要部位 理由：1. 有絨毛及微絨毛結(jié)構(gòu)， 吸收面積大(200-250m2)2. 蠕動快，血流量大3. pH范圍廣（4.8-8.2）4. 除簡

8、單擴(kuò)散外，還有 主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散藥理學(xué)藥動學(xué)進(jìn)入細(xì)胞的藥物可能的3種去向： 被P-糖蛋白泵出再次回到腸道 被吸收細(xì)胞中的CYP3A代謝 進(jìn)一步吸收進(jìn)門靜脈藥理學(xué)藥動學(xué)Simplified cartoon of P-glycoprotein structure and function: The P-glycoprotein molecule spans the cell membrane and in this way is in contact not only with the membrane but also the inside and the outside of the cel

9、l. The central portion of the molecule is a channel or pore through which toxic chemicals are pumped back out into the environment. The toxic chemicals can enter the transport pore either from the interior of the cell or from its membrane as shown. Molecules of ATP power the pumping action.藥理學(xué)藥動學(xué)舌下給

10、藥直腸給藥藥理學(xué)藥動學(xué)2、注射部位的吸收（1）皮下或肌內(nèi)注射主要沿結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴吸收（2）常以簡單擴(kuò)散或濾過方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢藥理學(xué)藥動學(xué)肌注皮下靜注表皮真皮皮下組織有靜脈的肌肉藥理學(xué)藥動學(xué)Routes of Drug Administrationcommon abbreviationsPO = per os = oralIV = intravenous = into the veinIM = intramuscular = into the muscleSC = subcutaneous = between the sk

11、in and muscleIP = intraperitoneal = within the peritoneal cavity藥理學(xué)藥動學(xué)3、呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺胞吸收（2）3-10 m 的藥物顆粒可達(dá)細(xì)支氣管，小于 2 m 可進(jìn)入肺胞， 粒徑過大可停留在支氣管甚至鼻腔，粒徑過小可隨氣體排出4、皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差，粘膜比皮膚吸收能力強(qiáng)藥理學(xué)藥動學(xué)呼吸道給藥藥理學(xué)藥動學(xué)（二）影響吸收的因素 1. 藥物的理化性質(zhì) 水和脂肪都不溶的藥難吸收 如硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收 2. 首關(guān)效應(yīng) 有的藥物口服后， 經(jīng)腸粘膜和肝代謝， 使進(jìn)入血液循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)

12、象 叫首關(guān)效應(yīng)藥理學(xué)藥動學(xué)首關(guān)效應(yīng)(first-pass effect)藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物體循環(huán)肝靜脈肝動脈口服藥物門靜脈腸道藥理學(xué)藥動學(xué)具有明顯首過消除的藥物硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌醋甲酯、噴他佐新、普萘洛爾、哌替啶、異丙腎上腺素、可樂定、利多卡因、嗎啡等藥理學(xué)藥動學(xué)3. 吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢 推進(jìn)性蠕動過快影響吸收。 適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì) 內(nèi)容物過多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。 油及脂肪可促進(jìn)脂溶性藥物吸收。藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)例如: 硝酸甘油（Nitroglyceri

13、n） Route OnsetIV immediateSL 1-3 minTransdermal 40-60 min藥理學(xué)藥動學(xué)三、藥物的分布和影響因素影響因素：1. 與血漿蛋白結(jié)合2. 局部器官的血流量3. 藥物與組織的親和力4. 體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)5. 體內(nèi)屏障藥理學(xué)藥動學(xué)1. 與血漿蛋白結(jié)合 不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 不能被代謝或排泄 暫時無生物活性 結(jié)合率高，消除慢，維持時間長藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)同時應(yīng)用兩種與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，應(yīng)注意藥物之間的相互作用：磺胺類可競爭置換出甲苯磺丁脲保泰松可競爭置換出華法林結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2%藥理學(xué)藥動學(xué)2. 局部器

14、官血流量(1) 一般來說, 藥物可迅速分布到血流量大的 組織器官，達(dá)到平衡。(2) 重分布: 藥物首先分布到血流豐富的組織 器官, 然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移， 稱之為重分布。 例：硫噴妥鈉 腦 脂肪 分布 分布 效應(yīng) 效應(yīng)消失藥理學(xué)藥動學(xué)藥物血液循環(huán)脂肪組織骨骼毛發(fā)等血流量少的組織分布再分布藥理學(xué)藥動學(xué)3. 組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。（2）例： 1. 碘 甲狀腺 2. 鈣 骨骼 3. 汞、砷 肝、腎 4. 灰黃霉素與角蛋白親和力強(qiáng)藥理學(xué)藥動學(xué)4. 體液的 pH 和藥物的理化性質(zhì)（1）細(xì)胞內(nèi) pH 7.0，細(xì)胞外 pH 7.4（2）弱酸性藥主要分布在細(xì)胞外（3）弱堿性藥

15、主要分布在細(xì)胞內(nèi)給予碳酸氫鈉使血液和尿液堿化促進(jìn)弱酸性巴比妥類藥物的排泄藥理學(xué)藥動學(xué)5. 體內(nèi)屏障(1) 血腦屏障: 是位于血-腦，血-腦脊液， 腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制 某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。組織學(xué)組成： 毛細(xì)血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié) 基底膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋 毛細(xì)血管周圍無結(jié)締組織間隙藥理學(xué)藥動學(xué)血腦屏障示意圖基底膜腦內(nèi)皮細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞毛細(xì)血管腔緊密連接藥理學(xué)藥動學(xué)(2) 胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。 該屏障通透性與普通的生物膜幾無差別 多數(shù)藥物均可進(jìn)入 脂溶性高易通過，脂溶性低，不易通過 可通過胎盤，又對胎兒有毒性的藥物， 孕婦應(yīng)避免使用藥理學(xué)藥動學(xué)四、藥物的代謝藥

16、物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)變化 藥物生物轉(zhuǎn)化的意義：使藥理活性改變 滅活： 活化：藥理學(xué)藥動學(xué) 無活性變?yōu)橛谢钚运幬铮呵绑w藥物活性代謝物藥理作用甲基多巴甲基去甲腎上腺素降壓對硫磷對氧磷抑制膽堿酯酶環(huán)磷酰胺酮基環(huán)磷酰胺抗癌百浪多息磺胺抗菌水合氯醛三氯乙醇鎮(zhèn)靜催眠可的松氫化可的松抗炎免疫藥理學(xué)藥動學(xué)活性藥物變成仍有活性藥物：活性藥物活性代謝物藥理作用非那西丁對乙酰氨基酚解熱止痛安定去甲羥基安定抗焦慮保泰松羥基保泰松抗風(fēng)濕丙咪嗪去甲丙咪嗪抗抑郁普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺抗心律失常藥理學(xué)藥動學(xué)（一）藥物代謝反應(yīng) 1、第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解。 2、第二相反應(yīng)：結(jié)合（與葡萄糖醛酸、 硫酸、乙?；?/p>

17、基酸、谷胱甘肽、 甲基等）藥理學(xué)藥動學(xué)I 相反應(yīng) & II 相反應(yīng)的比較I 相II 相反應(yīng)類型氧化還原水解結(jié)合增加親水性小大機(jī)制暴露功能基團(tuán)極性基團(tuán)結(jié)合到功能基團(tuán)結(jié)果可能出現(xiàn)代謝激活利于排泄藥理學(xué)藥動學(xué)（1）氧化反應(yīng)1）微粒體酶系催化的反應(yīng)：2）非微粒體酶系催化的反應(yīng)：（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)1、第一相反應(yīng)：藥理學(xué)藥動學(xué)1）微粒體酶系催化的反應(yīng)：（1）氧化反應(yīng)芳香環(huán)的羥化：苯巴比妥藥理學(xué)藥動學(xué)O-脫烴基作用可待因嗎啡藥理學(xué)藥動學(xué)2）非微粒體酶系催化的反應(yīng)：CH3CH2OH + NAD+CH3CHO + NADH + H+醇脫氫酶R-CH=O + NH3MAOR-CH2-NH2尿酸 次黃嘌呤

18、 黃嘌呤氧化酶 藥理學(xué)藥動學(xué)對氨基苯磺酰胺1，2，4-三氨基苯百浪多息（偶氮磺胺）（2）還原反應(yīng)藥理學(xué)藥動學(xué)氯霉素 Chloramphenicol 藥理學(xué)藥動學(xué)（3）水解反應(yīng)乙酰膽堿乙酰水楊酸血管緊張素丙胺卡因甲苯胺普魯卡因藥理學(xué)藥動學(xué)2、第二相反應(yīng)：結(jié)合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙?；?、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）磷酸腺苷 磷酸硫酸比沙可啶 葡萄糖醛酸藥理學(xué)藥動學(xué)藥物代謝的意義1. 滅活（inactivation）：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性或活性較低的代謝物。2. 活化（activation）：由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。3. 脂溶性藥物轉(zhuǎn)化成極性大或解離型，利于經(jīng)腎排出

19、。（注：水溶性藥物可不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接經(jīng)腎排出）藥理學(xué)藥動學(xué)Phase I藥物結(jié)合藥物無活性 活性或藥物親脂 親水 排 泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)Phase II結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥理學(xué)藥動學(xué)（二）肝微粒體混合功能氧化酶系此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可催化藥物等外來性物質(zhì)的代謝，主要的氧化酶系是細(xì)胞色素 P-450， 催化的主要反應(yīng)是向分子中加一個原子的氧。 藥理學(xué)藥動學(xué)1. 肝微粒體酶系氧化藥物的過程(1) 復(fù)合 (2) 還原 (3) 接受一分子氧 (4) 再接受電子還原 (5) 氧化藥理學(xué)藥動學(xué)肝微粒體酶系氧化藥物的過程圖復(fù)合還原接

20、受一分子氧再接受電子還原氧化藥理學(xué)藥動學(xué)2. 藥物對肝微粒體酶系的影響(1) 酶的誘導(dǎo) 指某些藥物可使肝藥酶合成加速或降解 減慢。 常見誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等。 意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。 例如：苯巴比妥可加速雙香豆素代謝。藥理學(xué)藥動學(xué)圖：苯巴比妥加速雙香豆素代謝凝血酶原時間血藥濃度藥理學(xué)藥動學(xué)(2) 酶的抑制酶的抑制: 指某些藥物可抑制肝藥酶的活性 常見抑制劑：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松。 意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝 例如：氯霉素可減慢苯妥英代謝藥理學(xué)藥動學(xué)圖：氯霉素抑制肝藥酶藥理學(xué)藥動學(xué)五、藥物的排泄 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出

21、體外。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁藥理學(xué)藥動學(xué)腎是最重要的排泄器官。 1. 濾過（1）腎小球毛細(xì)血管膜孔較大，濾過壓高， 除結(jié)合型藥物一般都能濾過。（2）過濾速度與濾過率和分子大小有關(guān)。 (一) 腎排泄藥理學(xué)藥動學(xué)腎臟 Renal Systemprimary site of drug eliminationonly unbound drug can be filtered by glomeruli, lipid soluble drugs are passively reabsorbed藥理學(xué)藥動學(xué)內(nèi)皮 上皮 基底膜 藥理學(xué)藥動學(xué)2. 腎小管的重吸收和分泌排泄（1）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以

22、簡單 擴(kuò)散的方式重吸收。（2）弱酸或弱堿性藥物，以兩種不同的非 特異性載體從近曲小管分泌排泄。該 載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿 性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時，可發(fā) 生競爭性抑制。 如丙磺舒和青霉素，螺內(nèi)酯和地高辛。藥理學(xué)藥動學(xué)尿液酸堿度對弱酸性及弱堿性藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響藥理學(xué)藥動學(xué)某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問 題 藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)(二) 膽汁排泄1. 許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)。 如洋地黃毒苷2. 有肝腸循環(huán)的藥物作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導(dǎo)瀉

23、等方法，促進(jìn)排泄。 洋地黃苷中毒可服用消膽胺藥理學(xué)藥動學(xué)肝腸循環(huán)糞便排泄 腸 膽管 門靜脈 藥理學(xué)藥動學(xué)（三）乳汁排泄 1. 是被動轉(zhuǎn)運(yùn) 2. 乳汁偏酸（7.0），有利于弱堿的排出。 3. 有乳汁排泄的藥物，應(yīng)考慮對乳兒的 影響 （四）其他 1. 腸液，唾液，淚液和汗液 2. 呼吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)第二節(jié) 藥動學(xué)基本概念一、血藥濃度-時間曲線的意義CmaxTmax藥理學(xué)藥動學(xué)二、給藥途徑與藥-時曲線藥理學(xué)藥動學(xué)三、生物利用度生物利用度 (F) : 是藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和程度的一種量度。絕對生物利用度=AUC p.o.AUC i.v.100%相對生物利用度=A

24、UC testAUC standard100%藥理學(xué)藥動學(xué)曲線下面積（AUC）AUC 曲線下面積 單位：ngh/mL Area under curve 藥理學(xué)藥動學(xué)三個藥廠生產(chǎn)的地高辛 藥理學(xué)藥動學(xué)某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較藥理學(xué)藥動學(xué)四、表觀分布容積(1) Vd = D (mg/kg) / C (mg/L) (2) 體液為 0.6 L/kg, 細(xì)胞內(nèi)液為0.33 (0.3-0.4) L/kg，細(xì)胞外液為 0.21 (0.14-0.29) L/kg。(3) Vd 越大，血藥濃度越低；Vd 越小，血藥濃度越高。表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的

25、比值。藥理學(xué)藥動學(xué)細(xì)胞內(nèi)液 28L組織間液 10L血漿 4L總水42L細(xì)胞外液 14L藥理學(xué)藥動學(xué)Vd值與藥物分布范圍藥物Vd ( L/kg)分布范圍甘露醇 0.06血液內(nèi)鏈霉素 0.25細(xì)胞外液異煙肼 0.67全身體液氯喹 115 在部分組織 （臟器）中蓄積藥理學(xué)藥動學(xué)Vd的臨床應(yīng)用意義2、計算用藥劑量：D=VdC1、推測藥物在體內(nèi)的分布范圍地高辛：0.5mg 0.78 ng/mlVd =D/C= 641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織藥理學(xué)藥動學(xué)1. 一級動力學(xué):是單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物，半衰期是定值。 dc/dt =-kc, 積分后得Ct=C0e-kt

26、或Ct-C0=-kt C0 - Ct= kt 轉(zhuǎn)為常用對數(shù)后, K= (log C0 - log Ct) / t 2.303, 當(dāng)t = t 時, 則 log C0 - log Ct= log 2=0.301, 因此, t = 2.303 0.301/ K=0.693 / K K:消除速率常數(shù), C:血藥濃度五、速率過程和有關(guān)參數(shù)藥理學(xué)藥動學(xué)2. 零級動力學(xué)是單位時間內(nèi)消除等量的藥物，半衰期隨血藥濃度而變化。dc/dt=-k0 或 Ct= C0- k0t t = C0/2k0血漿半衰期 (t):血藥濃度下降一半所需的時間。藥理學(xué)藥動學(xué)藥理學(xué)藥動學(xué)3. 非線性動力學(xué)1. 以主動轉(zhuǎn)運(yùn)（胺泵）或易化

27、擴(kuò)散（葡萄糖，甲氨蝶呤）方式轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物2. 降解受酶活力限制的藥物3. 有飽和現(xiàn)象，過程復(fù)雜。4. 低濃度時，呈一級動力學(xué)消除，高濃度時呈零級動力學(xué)消除。藥理學(xué)藥動學(xué)Velocity Of Metabolism Of A Drug藥理學(xué)藥動學(xué)米氏方程低濃度或低劑量時，按一級動力學(xué)消除高濃度或高劑量時，則按零級動力學(xué)消除。米曼方程式（Michaelis Menten）Vmax 最大消除速率Km 米氏常數(shù)，50最大消除速率時的藥物濃度C 藥物濃度藥理學(xué)藥動學(xué)Vmax 最大消除速率Km 米氏常數(shù)，50最大消除速率時的藥物濃度C 藥物濃度KmC，體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物濃度，一級動力學(xué)消除KmC，體

28、內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)小于藥物濃度，零級動力學(xué)消除藥理學(xué)藥動學(xué)常見的非線性動力學(xué)消除的藥物苯妥英鈉，乙酰水楊酸，茶堿藥理學(xué)藥動學(xué)4、清除率（CL）（1）指單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。單位為，mLmin-1kg-1。（2）有腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。（3）CL= CLr CLh 其它（4）CL= VdKe 或 0.693 Vd/t藥理學(xué)藥動學(xué)六、 房室模型假設(shè)人體分為若干房室，藥物進(jìn)入機(jī)體后分布在這些房室中。常用的有一室和二室模型。1、一室模型是認(rèn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達(dá)到動態(tài)平衡。2、二室模型是認(rèn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)后，先分布到中央室（如血液和心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊