羥亞胺的Semipinacol重排反應(yīng)及改進(jìn)探究

1、-. z.一：羥亞胺下游產(chǎn)品合成方法的簡(jiǎn)介：當(dāng)前由枯燥結(jié)晶的物理方法提取轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成。前幾年，國(guó)羥亞胺下游注射液非法流失問(wèn)題一度非常突出。究其原因，就是犯罪分子將羥亞胺下游注射液經(jīng)過(guò)枯燥結(jié)晶的簡(jiǎn)單方法提取羥亞胺下游，隨著此類(lèi)案件的增多，國(guó)家有關(guān)部門(mén)加大了羥亞胺下游注射液的管理力度，犯罪分子非法獲取羥亞胺下游注射液變得困難后，繼而轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成羥亞胺下游。近兩年，采用化學(xué)法制造羥亞胺下游犯罪活動(dòng)頻繁發(fā)生，需要引起高度重視。目前，生產(chǎn)鄰氯苯基環(huán)戊酮的根本方法有十多種，原料易獲得的制造方法相對(duì)麻煩一些。比方以鄰氯苯甲酸，鄰氯苯甲酰氯，溴代環(huán)戊烷，環(huán)戊醇，環(huán)戊烷，環(huán)戊酮等等都可以作為主要原料，但

2、其中最簡(jiǎn)單的，也是目前比擬常見(jiàn)的有兩種方法的主要原料就是鄰氯苯甲酰氯，溴代環(huán)戊烷格式試劑法。技術(shù)含量并不高，原料很容易找到，化學(xué)合成只需要在實(shí)驗(yàn)室就能完成，方便易行、易分散、易隱蔽，本錢(qián)低廉而售價(jià)較高。利潤(rùn)豐厚。具有初中化學(xué)水平的人，如果擁有制做配方，在家就能夠生產(chǎn)成品。對(duì)于文化程度不高的高中文化，初中文化，小學(xué)文化人員來(lái)說(shuō)，這些技術(shù)也是容易學(xué)會(huì)的。生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品成色也挺好好，量也大。但現(xiàn)在鹽酸羥亞胺，鄰?fù)芸貒?yán)格，不容易買(mǎi)到。因此就要得我們自己生產(chǎn)了。從生產(chǎn)角度來(lái)講，氯胺酮技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，從鹽酸羥亞胺到氯胺酮只需要重排既可以，反響加結(jié)晶一天就可以出來(lái)。從鄰?fù)鲆膊凰闾y。氯胺酮的整個(gè)技術(shù)路線：

3、包括需要的設(shè)備，原料、配料比、反響時(shí)間、反響溫度、操作要點(diǎn)細(xì)節(jié)、考前須知等，容具體詳細(xì)通俗易懂。兩種常用的制作方法：制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的第一種方法是：現(xiàn)代工廠都以鄰氯苯甲酰氯作為主要原料，以無(wú)水三氯化鋁作為催化劑、環(huán)己烷與二氯乙烷作為溶劑、戊烷和苯作為基團(tuán)轉(zhuǎn)換劑，與環(huán)戊烯發(fā)生加成反響，然后經(jīng)蒸餾提純而得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。后面就可以再溴化胺化、中和，水解成鹽，再與苯甲酸乙酯C9H10O2擴(kuò)環(huán)從派分子，后得到氯胺酮。其優(yōu)點(diǎn)是工期短、收率高、含量均在9096之間。但也有缺點(diǎn)：1：其反響過(guò)程生成的大量有害氣體無(wú)法凈化和轉(zhuǎn)換、只能直接排放，2：反響過(guò)程還會(huì)產(chǎn)生大量廢水，對(duì)水體環(huán)境造成無(wú)法修復(fù)的污染侵害。

4、制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的另一種方法是：以溴代環(huán)戊烷作為主要原料，通過(guò)溴代環(huán)戊烷，鎂粉，乙醚。合成格氏試劑環(huán)戊烷基溴化鎂，然后參加鄰氯苯晴后攪拌反響三天后，參加氯化銨水解反響，再參加試劑苯，高溫復(fù)原。得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。但是格氏試劑合成,原料溶劑要求十分嚴(yán)格,操作困難。格林尼亞試劑簡(jiǎn)稱(chēng)格氏試劑是含鹵化鎂的有機(jī)金屬化合物。當(dāng)與鄰氯苯腈反響時(shí),腈基與格氏試劑反響,經(jīng)過(guò)烯胺格氏反響,中間物用氯化銨水解。格氏試劑水解后，用水終止反響，生成的產(chǎn)物是Mg(OH)Cl，而實(shí)驗(yàn)中一般用飽和氯化銨溶液終止反響，它是酸性的而且大大過(guò)量，所以終產(chǎn)物MgCl2。格式試劑對(duì)無(wú)水環(huán)境要求苛刻。活性很強(qiáng)，不容易停留在酮的這個(gè)步驟

5、上，容易進(jìn)一步反響成醇或者烷，不易制備。所需化學(xué)品有：鄰氯苯甲酸或鄰氯苯甲腈或鄰氯苯甲酰氯等原料和溴代環(huán)戊烷、溴、鎂、甲胺、乙醚、甲醇、異丙醇、硫酸、鹽酸、活性碳等化學(xué)品。鄰氯苯甲酸經(jīng)氯化后，與環(huán)戊烯加成得到鄰氯苯基環(huán)戊酮，當(dāng)然如果自己有渠道，鄰氯苯基環(huán)戊酮最好買(mǎi)現(xiàn)成的，鄰?fù)氖忻鎯r(jià)格每公斤300-500元左右。再經(jīng)溴化得到中間體1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮，將1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮溶解在甲胺溶液中，得到1-羥基環(huán)戊基-鄰氯苯基-N-甲亞胺，即鹽酸羥亞胺，然后將其溶解于十氫萘中，170-180度加熱重排，回流數(shù)小時(shí)，減壓蒸發(fā)十氫萘后，用稀鹽酸萃取剩余物，用活性炭脫色，用堿調(diào)成堿性，和氯胺酮堿67

6、40-88-1，溶點(diǎn)92-93，由戊烷-乙醚重結(jié)晶后再制成鹽酸氯胺酮。也可以將鹽酸羥亞胺溶入正十一烷，并加熱沸騰190度195度3-4小時(shí)發(fā)生重排反響，得到成品含量不低于90%。二：羥亞胺Semipinacol重排反響的介紹：具有特殊構(gòu)造的非Pinaco醇，在進(jìn)展一些相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中會(huì)發(fā)生Pinaco重排反響，得到酮類(lèi)化合物，這類(lèi)重排反響稱(chēng)為Semipinacol重排。氯胺酮合成過(guò)程中環(huán)己酮局部的生成就是利用了Semipinacol重排反響擴(kuò)換得到的。氯胺酮s-對(duì)映體有麻醉作用，R-對(duì)映體卻具有興奮和使心里失調(diào)作用。S-氯胺酮的麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的三分之一，但致幻作用比R型強(qiáng)。目前，

7、制造氯胺酮的這些原料沒(méi)有納入易制毒化學(xué)品管制，這給我們防此類(lèi)制毒犯罪活動(dòng)造成困難。因此，我們?cè)诠ぷ髦袑?duì)使用這些化學(xué)品進(jìn)展生產(chǎn)的小工廠小作坊要高度警覺(jué)。 重排擴(kuò)環(huán)反響是整個(gè)工藝中唯一不需要去明白的地方，至于其他步驟工藝，需要搞明白。如果你連這個(gè)反響原理都沒(méi)搞懂，那就別費(fèi)腦細(xì)胞了。而重排擴(kuò)環(huán)反響，其中溶劑的比例真的不是最重要，關(guān)鍵是要能完全溶解掉你的胺鹽，收率最正確的比例就是能完全剛剛?cè)芙獾裟愕陌符}，這樣能量才能均勻傳遞給每個(gè)胺分子。而當(dāng)反響完畢，我們的成品是不溶于我們用的溶劑的，常用的溶劑有苯甲酸乙酯和十氫萘，苯甲酸乙酯比擬廉價(jià)，但就是擴(kuò)環(huán)的時(shí)候味道比擬大，十氫化萘很貴，但是他跟水差不多，幾乎沒(méi)

8、有味道，自己看著選擇溶劑，要求就是溶劑要求能溶解胺鹽使能量傳遞均勻且不溶解成品。重排擴(kuò)環(huán)反響，我本人推薦在油浴下加溫到剛好200度時(shí)，相對(duì)收率會(huì)較高。其實(shí)只要溫度已經(jīng)到了170度，反響就已經(jīng)激活得差不多了，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，哪怕你馬上關(guān)掉熱源，撤去油浴裝置，反響也會(huì)繼續(xù)自行放熱，溫度能上到180度左右。最好200度，提前關(guān)閉熱源以余熱提供能量可以提高產(chǎn)率。之后等反響體系冷卻，我們想要的成品就全部析出來(lái)了。冷卻過(guò)程，攪拌加冷水浴或者吹吹空調(diào)是很有必要的。因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間降溫會(huì)讓我們析出的晶體長(zhǎng)得比擬大，它不僅容易包含副產(chǎn)物雜質(zhì)，還容易黏壁，后處理的時(shí)候變得復(fù)雜麻煩，同時(shí)要在結(jié)晶液里放活性炭。羥亞胺下游產(chǎn)品

9、的生產(chǎn)工藝，即使是實(shí)驗(yàn)室工藝需要的設(shè)備從一開(kāi)場(chǎng)合成鄰?fù)阶罱K產(chǎn)品也是很多的，那十幾道嚴(yán)格的工序說(shuō)容易掌握也容易，說(shuō)不容易也不容易的。主要看你有一個(gè)什么樣的師傅指導(dǎo)。沒(méi)有一個(gè)合格的師傅，前期你會(huì)天天碰到問(wèn)題，還有那些設(shè)備、場(chǎng)地、生產(chǎn)過(guò)程中的排污、噪音、氣味這些如何去處理。這都是師傅一一指導(dǎo)的。合成羥亞胺下游產(chǎn)品最簡(jiǎn)單路線：最常用的主原料是鹽酸羥亞胺，經(jīng)過(guò)三四步就可以得到羥亞胺下游產(chǎn)品晶體了。第一步就是擴(kuò)環(huán)，很多人不懂這是一個(gè)什么樣的概念，和苯甲酸乙酯的比例，反響時(shí)間，溫度；脫色時(shí)活性炭的掌握，滴加氨水時(shí)母液溫度和最終停頓狀態(tài)的判斷；滴加鹽酸時(shí)PH值的把握；最容易出問(wèn)題的就是結(jié)晶問(wèn)題，有的母液濃度

10、和溫度掌握不好不結(jié)晶，結(jié)晶率低的問(wèn)題，結(jié)晶形狀不好看問(wèn)題據(jù)說(shuō)是銀針狀形狀好賣(mài)，還有就是成品吸食沒(méi)幻覺(jué)問(wèn)題；涉及到的原料有鹽酸羥亞胺、苯甲酸乙酯、活性炭、氨水、無(wú)水乙醇、鹽酸。涉及到的設(shè)備有抽濾設(shè)備，攪拌設(shè)備，加熱設(shè)備，枯燥等等設(shè)備。用羥亞胺到羥亞胺下游產(chǎn)品合成路線短，雖然其中的細(xì)節(jié)的復(fù)雜性和過(guò)程的嚴(yán)格我還是非常清楚，真正做起來(lái)也不是則難的。按我們過(guò)去做到這一步測(cè)定的純度好象在96%左右。三：羥亞胺的GC/MS分析與質(zhì)譜分析：利用GC/MS鑒定羥亞胺，在120-180度階段，反響速率隨溫度上升而迅速變快，轉(zhuǎn)化率也顯著上升。在180-220度階段，樣品氣化速率開(kāi)場(chǎng)上升，在進(jìn)樣口滯留時(shí)間變短，而溫度

11、仍能滿(mǎn)足反響要求，轉(zhuǎn)化率顯著上升。在220-300度階段，樣品氣化速率穩(wěn)定，溫度高于反響要求，二者處于平衡狀態(tài)，轉(zhuǎn)化率保持穩(wěn)定。羥亞胺轉(zhuǎn)化為率隨進(jìn)樣口溫度的上升發(fā)生明顯變化，是由于加熱重排反響受到熱力學(xué)因素加熱溫度和動(dòng)力學(xué)因素加熱時(shí)間的綜合影響。而最正確溫度羥亞胺加熱到度即可充分轉(zhuǎn)化為氯胺酮。通過(guò)羥亞胺的質(zhì)譜聯(lián)用GC MS分析，并對(duì)羥亞胺進(jìn)展質(zhì)譜解析，得到羥亞胺的特征離子碎片是152，氯胺酮的特征離子碎片是180，羥亞胺和氯胺酮具有一樣的分子量，羥亞胺是氯胺酮的同分異構(gòu)體，受熱發(fā)生重排反響即可轉(zhuǎn)化為氯胺酮，因此在工業(yè)合成流程中是氯胺酮的直接前體。自2008年4月23起，羥亞胺被列為一類(lèi)易制毒化

12、學(xué)品嚴(yán)格管理，近年來(lái)，一些地下加工廠開(kāi)場(chǎng)以鄰氯苯甲酰氯為原料先合成鄰氯苯基環(huán)戊酮再合成羥亞胺，進(jìn)而再加工成氯胺酮。同時(shí)還有一點(diǎn)，在一樣溫度下，低濃度的樣品的轉(zhuǎn)化率要高于高濃度樣品。從氯胺酮和羥亞胺的EI總離子圖和EI質(zhì)譜圖可以看出，羥亞胺的出峰時(shí)間為11.144min，氯胺酮的出峰時(shí)間為11.891min，羥亞胺和氯胺酮在一級(jí)質(zhì)譜圖中具有一樣的特征離子：238M+1，209，180，152。通過(guò)EI/MS/MS二級(jí)質(zhì)譜分析，可以發(fā)現(xiàn)氯胺酮和羥亞胺的離子峰度上有區(qū)別，分子斷裂模式根本一致。通過(guò)氣質(zhì)聯(lián)用GC/MS分析和質(zhì)譜解析，可以將他們加以區(qū)分。利用GC/MS僅能確認(rèn)氯胺酮中是否有羥亞胺存在，而

13、不能確定其中是否含有氯胺酮，同理，GCMS及GC也不適用于羥亞胺的定量分析。利用LC/MS進(jìn)展全掃描分析，獲得的提取離子色譜圖，羥亞胺的保存時(shí)間為2.19min，氯胺酮的保存時(shí)間為1.34min，二者完全到達(dá)基線別離。根據(jù)保存時(shí)間，一級(jí)質(zhì)譜和二級(jí)質(zhì)譜可以對(duì)羥亞胺和氯胺酮進(jìn)展準(zhǔn)確的定性和定量。在羥亞胺的合成反響過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生氯胺酮，但是在合成后的提純過(guò)程中，即在離心脫溶劑和烘烤枯燥時(shí)局部過(guò)熱，致使局部羥亞胺轉(zhuǎn)化為氯胺酮。四：合成羥亞胺與下游產(chǎn)品的經(jīng)歷介紹：看到則多朋友用自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)答復(fù)著制造du品人員的一個(gè)又一個(gè)問(wèn)題，心里會(huì)生出一些悲哀來(lái)。我們這些人太善良了，雖然那些人連一點(diǎn)化學(xué)常識(shí)也沒(méi)有，我

14、們的答復(fù)他們也可能聽(tīng)不懂，所以他們就反復(fù)的來(lái)問(wèn)，可我們?nèi)匀荒托牡慕獯稹．?dāng)這些對(duì)化學(xué)知識(shí)如饑似渴地吸收著，并去制造du品，我們就有點(diǎn)助紂為虐，雖然是犯罪，但從一個(gè)學(xué)者的角度來(lái)說(shuō)我不想說(shuō)什么，但如果他是用從我們這里得來(lái)的技術(shù)再去賣(mài)給別人，你可知道我們心里的那種說(shuō)不出的滋味。本人是一藥廠氯胺酮方面的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員，這方面的東西了如指掌，所以一看他們問(wèn)的問(wèn)題就能識(shí)別羊群里的狼。他們這些人都有一個(gè)普遍的特點(diǎn)，就是大局部沒(méi)有化學(xué)根底知識(shí)，現(xiàn)學(xué)現(xiàn)用，經(jīng)常會(huì)提一些莫名其妙的問(wèn)題。大概步驟都已經(jīng)知道，但細(xì)節(jié)上卻很難把握好，于是他們就自己摸索，現(xiàn)在我就容易提出問(wèn)題的一些地方做了一些總結(jié)，希望對(duì)大家有幫助。有機(jī)合成，

15、先要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)展全部合成試驗(yàn)，一步步打通合成路線，用小量的反響物進(jìn)展試驗(yàn)，確定合成的反響控制條件。確定反響物和生成物的關(guān)系量。對(duì)中間體和反響物進(jìn)展檢測(cè)定性定量；中試是在小試成功的根底上，增加合成反響物質(zhì)的量，由實(shí)驗(yàn)室合成向工業(yè)化合成規(guī)模前進(jìn)展的試驗(yàn)，進(jìn)一步掌握有機(jī)合成的反響條件，合成發(fā)生的可能變化和反響控制條件變化，進(jìn)一步摸清全部合成路線的相關(guān)情況和控制數(shù)據(jù)，合成反響與設(shè)施設(shè)備及控制儀器儀表的適應(yīng)情況，各中間體和反響物的流程處理，平安處置等；放大是將完全清楚的全部合成路線，在掌握所有合成控制數(shù)據(jù)的根底上，按照工業(yè)化生產(chǎn)的要求，在符合平安要求的中試生產(chǎn)線上，將合成路線的全部反響按工業(yè)化生產(chǎn)的要求

16、，將有機(jī)合成的投料量與反響物的生成量到達(dá)工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機(jī)合成路線，從產(chǎn)出物與投入物比例最大化，合成路線可控，平安，副反響 物少，產(chǎn)出物純度高、合成過(guò)程控制簡(jiǎn)單，合成能耗小等方面進(jìn)展改良和更新的過(guò)程。自從畢業(yè)后一直呆在的一個(gè)化工廠的實(shí)驗(yàn)室，主要負(fù)責(zé)氯胺酮生產(chǎn)過(guò)程中去測(cè)試各種實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和工藝技術(shù)改良，一呆就是好幾個(gè)年頭。因?yàn)槁劝吠炔皇菑V普藥又不是新藥，覺(jué)得搞這個(gè)產(chǎn)品沒(méi)多大長(zhǎng)進(jìn)，我曾經(jīng)花了精力發(fā)表了一篇關(guān)于氯胺酮工業(yè)生產(chǎn)廢品再利用的論文，竟然沒(méi)人感興趣，一點(diǎn)成就感也找不到。但是為了生活，只好繼續(xù)在這里混日子了。但是日積月累的感覺(jué)工作枯燥單調(diào)沒(méi)有動(dòng)力，讓原本熱愛(ài)合

17、成的我有了興趣疲勞，總想去涉足那些新藥。可領(lǐng)導(dǎo)說(shuō)我搞氯胺酮這個(gè)產(chǎn)品時(shí)間長(zhǎng)經(jīng)歷豐富不讓我換，真是郁悶。搞藥物合成的人都知道，化學(xué)合成不是攪拌混凝土，把原料按照一定的比例簡(jiǎn)單混合攪拌就行了，每個(gè)廠家的原料性狀都不一樣，比方說(shuō)熔點(diǎn)、PH值、純度、雜質(zhì)類(lèi)型都會(huì)有所不同，而這些數(shù)據(jù)的不同直接的影響著工藝流程中一些數(shù)據(jù)的不同。即使有再成熟先進(jìn)的工藝，都要針對(duì)這些數(shù)據(jù)的不同做出調(diào)整和改良，才能保證反響過(guò)程中的每一步的準(zhǔn)確性，最終做出合格的產(chǎn)品，不然只能做出粗糙的成品。一種工藝針對(duì)不同廠家的原料來(lái)說(shuō)沒(méi)有絕對(duì)的比例，沒(méi)有絕對(duì)的反響時(shí)間和溫度，這些都要靠理論和計(jì)算重新去調(diào)整和設(shè)定才行。如果一個(gè)工藝數(shù)據(jù)想直接套用的

18、話(huà)，除非針對(duì)*一家的原料，而且要求這家的原料的每一批次的性狀都相當(dāng)接近和穩(wěn)定才行，也就是說(shuō)工藝?yán)镆恍?shù)據(jù)都是針對(duì)*一批次原料量身定做的。不然在第一步就會(huì)有差異倒最后一步就差遠(yuǎn)了，這就是所謂的差之毫厘失之千里了，終端產(chǎn)品受影響的不僅僅是出率、純度、和質(zhì)量，甚至完全得出另外一種物質(zhì)。當(dāng)然，除了主原料，配方中其他參與的輔料的關(guān)系也不容無(wú)視，否則有可能出現(xiàn)問(wèn)題卻找不著原因！我的很多客戶(hù)剛開(kāi)場(chǎng)經(jīng)常就是因?yàn)檫@種原因，但是有我這樣一個(gè)師傅指導(dǎo)，我還會(huì)是很順利的幫客戶(hù)解決問(wèn)題，最終成功做出合成的產(chǎn)品。五：羥亞胺Semipinacol重排反響的最新改良：羥亞胺下游產(chǎn)品(,Ketamine),其化學(xué)名為2-鄰氯苯

19、基-2-甲胺基環(huán)己酮,是一種新型別離麻醉劑,臨床上常用其鹽酸鹽,原大學(xué)制藥廠曾在1972年研制投產(chǎn)。最近,我們對(duì)合成工藝中的重排反響作了改良。原方法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(IIHCI),在苯甲酸乙酯溶劑中,加熱重排得IHCI粗產(chǎn)物,為便于比擬收率,均精制成I,測(cè)得mp 9093,收率65。經(jīng)甲胺胺化水解以后，分出液體以后，多余的液體甲胺讓其蒸發(fā)得到胺酮。此時(shí)燒瓶中留下一層粘稠的油狀物有機(jī)物，將殘留物溶解于戊烷和乙醚的混合溶液中，其中戊烷體積：乙醚體積為1:3，然后充分?jǐn)嚢?個(gè)小時(shí)。之后再通入氯化氫氣體或者參加濃鹽酸成鹽，等不再有固體物出現(xiàn)時(shí)，停頓，然后在室溫下讓其揮發(fā)，就得到得1-羥基環(huán)戊鄰氯苯基酮N一甲基亞胺鹽酸鹽的粗品。此時(shí)做出來(lái)的產(chǎn)品絕大局部是糨糊狀的。很粘，不能枯燥。加熱會(huì)使糨糊物變成糊狀，沒(méi)則粘但就是不成粉未，原因是雜質(zhì)太多。然后將粗產(chǎn)品用乙醚溶解了制成乙醚的飽和溶液，滴加戊烷到渾濁，再降溫冷卻低溫后直到晶體析出，每個(gè)人的體系都不一樣，具體的比例要自己摸索，我是這樣做的，先按1:1然后到1:5，再到1:10，再到技術(shù)qq2681708947，看結(jié)晶的效果，然后自己調(diào)整，有可能在降低，也有可能在