藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本理論和應(yīng)用

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本理論和應(yīng)用掌握簡(jiǎn)單擴(kuò)散及影響因素（特別強(qiáng)調(diào)藥物所處環(huán)境PH值和藥物解離度對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響），離子障的概念。吸收、首關(guān)消除、肝腸循環(huán)的概念。消除的概念，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念和特點(diǎn)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念。藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)：消除半衰期、生物利用度的概念、計(jì)算公式，理解其藥理學(xué)意義。熟悉被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散的概念及特點(diǎn)。肝藥酶概念及特性。藥物分布、再分布，血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)合型藥物的特點(diǎn)，血腦屏障和胎盤屏障。藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑；藥物的排泄：腎臟排泄，膽汁排泄。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)。表觀分布容積概念及意義；負(fù)荷量、清除率的含義。了解各種給藥途徑對(duì)藥

2、物吸收的影響。 Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in TissuesOf DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationPharmacokinetics(3)

3、metablism(4)Excretion藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics) Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。 第 一 節(jié) 第二章 Drug Transport 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 一、藥物通過細(xì)胞膜的方式 簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散濾過簡(jiǎn)單擴(kuò)散 濾 過載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過 體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式離子障 ion trapping分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反 特 點(diǎn)：

4、 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度lipid solubility成正比 依靠濃度差，不耗能。 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān) 離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透。即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。離子障 ion trapping酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)pH和pKa決定藥物分子解

5、離多少 HAH+ AHAHAAAH+ H+ OH-OH-H2OH2OAAH+ H+ Ka = H+ A HA pKa = pH - log A HA A HA 10 pH-pKa =酸性藥 ：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少 pKa-pH A + H+HAHAH+ + A A HA 10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性= 107-2 = 105 A HA 10pH-pKa = 104-2 = 102總量 100001總量 101某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排

6、出？ ?問 題 黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響2. 濾過（Filtration） 毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過 3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport) 逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性） 飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性 需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：4易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）需特異性載體 順濃度梯度，不耗能藥物的體內(nèi)過程 Absorpt

7、ion, Distribution, Metabolism and Excretion 第 二 節(jié) Process of Drug in the Body藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程。包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。 (4)Excretion(3)metablism吸收 Absorption藥物自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程True or False ？靜脈給藥的吸收速度最快Rou

8、tes of Administration(1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸首關(guān)消除 (First pass eliminaiton) 代謝代謝糞作用部位 檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物First Pass Elimination 藥物在腸道吸收后，通過門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物在通過腸黏膜及肝臟時(shí)被滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象首過消除高的藥物藥效下降多所以要加大劑量True or False ？舌下給藥和直腸給藥可以完全避

9、免首過消除True or False ？舌下 很大程度避免直腸 一定程度避免 （2）注射給藥 靜脈注射iv 靜脈滴注iv in drop肌內(nèi)注射im：被動(dòng)擴(kuò)散過濾 吸收快而全皮下注射sc（3） 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物 吸收迅速 （4）局部用藥 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 分布 Distribution藥物吸收后通過血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過程 影響因素：血漿蛋白結(jié)合率器官血流量藥物與組織親和力體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障血漿蛋白結(jié)合率血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)D D+P DP可逆性、動(dòng)態(tài)平衡、暫時(shí)

10、失活、臨時(shí)儲(chǔ)庫(kù)特異性低、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、置換現(xiàn)象血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率，易中毒Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “l(fā)onger half-life” Drug A: 1000 molecules 99.9% bound 1 molecules free100-fold increase i

11、n free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC + Drug B with 94% bound 90.0% bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding與組織的親和力大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性藥物的一種儲(chǔ)存現(xiàn)象不可逆的組織結(jié)合與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)器官血流量與再分布藥物再分布 redistribution血管心肝腦脂肪 藥物先分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)

12、移的這種現(xiàn)象HAH+ AH+ AH+ AH+ AHAHAAH+ H+ H+ H+ HA弱酸性藥物中毒時(shí)，堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出弱堿性藥物中毒時(shí)則相反特殊細(xì)胞屏障 某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障血腦屏障(blood-brain barrier)血眼屏障(blood-ocular barrier)胎盤屏障(placental barrier)血腦屏障在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。血眼屏障循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)使全

13、身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥胎盤屏障胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì)胎兒有影響的藥物,以策安全。3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化) Metabolism, Biotransformation藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝主要器官肝臟Phase I藥物結(jié)合藥物無活性 活性或 藥物親脂 親水 排 泄 氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物

14、結(jié)合 代謝步驟和方式藥物經(jīng)過代謝后均喪失活性True or False ？藥物氧化代謝 (Oxidation) CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 細(xì)胞色素P450單氧化酶系 肝藥酶 即肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，由70余種同功酶構(gòu)成，是一類非專一性酶，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參與數(shù)百種藥物的生物轉(zhuǎn)化。主要特點(diǎn) 生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限變異性較大，個(gè)體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（藥物相互作用）能夠增強(qiáng)CYP酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(

15、enzyme inducer)?？僧a(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強(qiáng)或減弱。能夠減弱CYP 酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzyme inhibiter) ?？僧a(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強(qiáng)或減弱。 酶誘導(dǎo)和酶抑制4. 排泄（Excretion) 排泄途徑： 腎臟 (主要) 消化道 肺皮膚 唾液 乳汁等Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 + Lipid soluble drugsPlasma flow 650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine

16、 1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的途徑1.腎臟排泄 Renal excretion影響腎臟排泄的因素改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度 經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物，如果將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitive inhibition)現(xiàn)象（丙磺舒+青霉素）LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄 (Biliary excretion) & 肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct消 化 道 排 泄 肝腸循環(huán) hepato-enteral circulation

17、有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水解成為游離藥物，又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象腸道排泄主要為未被吸收的口服藥物隨膽汁排泄到腸道的藥物由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物 肺排泄是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑影響因素： 藥物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率其他途徑排泄許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄臨床意義： 在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 弱堿性藥物在乳汁中可達(dá)較高濃度，通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。第三節(jié) 房室模型 Compartment Model是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率

18、的差異，以實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型是一種抽象地假設(shè)機(jī)體是一個(gè)不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率劃分為不同房室的系統(tǒng)一室模型和二室模型一室模型 one compartment model假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除二室模型 two compartment model假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 Time course of d

19、rug concentration第二章 第 四 節(jié) 一、單次給藥 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 Time (min) Plasma aspirin concentration (mg/L) CmaxTmax單次靜脈注射單次口服hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 曲線下面積（AUC） 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax） 給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kineti

20、cs 第二 章 第 五 節(jié) 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 體內(nèi)某一部位的藥物減少速度dC/dt與該部位藥量C的關(guān)系符合： dC/dt=-kCN（N0）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kfirst-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度一次方成正比（恒比消除）C-t圖為指數(shù)衰減曲線，lgC-t圖為直線同一藥物t1/2恒定，與劑量無關(guān)（t1/2=0.

21、693/k),增加劑量不能延長(zhǎng)藥物作用的維持時(shí)間 大多數(shù)藥物按此消除first-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.zero-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度無關(guān)（恒量消除）C-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線 t1/2與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴半衰期）發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過高時(shí)zero-order

22、kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.非線性消除（米曼氏速率）少部分藥物小劑量時(shí)以一級(jí)速率消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率消除。描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。 低濃度 (10mg/L): 零級(jí) 混 合 速 率 動(dòng) 力 學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharmacokinetics 第二 章 第 六 節(jié) 半衰

23、期 (half-life ，t1/2)血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間按一級(jí)速率消除的藥物t1/2為一恒定值按一級(jí)速率消除的藥物，單次給藥后，經(jīng)45個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢；每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥45個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平會(huì)因年齡、合并用藥、疾病等因素而改變 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍: MTCCssMECCss-max MEC需4-5 half-life穩(wěn)態(tài)血藥濃度 屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，在恒量恒速重復(fù)多次給藥45個(gè)t1/2后，給藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，體內(nèi)藥物的

24、總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，曲線趨向平穩(wěn)，此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady state concentration，Css)，也稱為坪值(plateau)。穩(wěn)態(tài)濃度的意義其高低與給藥總量成正比其波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間與t1/2成正比單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC二、消除率（ Clearance，CL ） VdDC 三、表觀分布容積（Volume of distribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與

25、血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。 給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度之比數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。DrugVolume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿 3 L細(xì)胞間液 12 L細(xì)胞內(nèi)液 27 L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42 L 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍