中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物——對中樞神經(jīng)活動(dòng)分別起到興奮

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物對中樞神經(jīng)活動(dòng)分別起到興奮 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥包括512抗癲癇藥34鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗精神失常藥中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在管理上有什么特殊要求嗎？思考第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、掌握巴比妥類藥物的理化性質(zhì)及構(gòu)效關(guān)系2、熟悉苯二氮卓類典型藥物的理化性質(zhì)3、了解氨基甲酸酯類的理化性質(zhì)及穩(wěn)定性鎮(zhèn)靜催眠藥屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥鎮(zhèn)靜藥可使病人的緊張、煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。什么是鎮(zhèn)靜催眠藥？兩者并無明確界限，而只有量的差別小劑量鎮(zhèn)靜較大劑量催眠解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥

2、苯二氮卓類：地西泮氨基甲酸酯類：甲丙氨酯一、巴比妥類巴比妥類結(jié)構(gòu)通式巴比妥類典型藥物巴比妥類理化性質(zhì)巴比妥類構(gòu)效關(guān)系巴比妥類結(jié)構(gòu)通式環(huán)丙二酰脲衍生物5-位雙取代巴比妥類常用藥物理化性質(zhì) 弱酸性1水解性2鑒別反應(yīng)3理化性質(zhì)弱酸性烯醇互變，顯弱酸性理化性質(zhì)弱酸性與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液鈉鹽水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出巴比妥類沉淀理化性質(zhì)水解性？思考巴比妥類藥物因?yàn)榫哂惺裁唇Y(jié)構(gòu)而容易水解？理化性質(zhì)水解性環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解水解后使巴比妥類藥物母核開環(huán)，開環(huán)后會(huì)進(jìn)一步脫羧，生成二取代的乙酰脲，還可以進(jìn)一步發(fā)生分解，生成二取代乙酸鈉 不能預(yù)先配置，進(jìn)行加熱殺菌

3、 須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解為避免注射劑水解失效理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)（銅鹽）與吡啶硫酸銅作用能產(chǎn)生紫藍(lán)色絡(luò)合物，含硫顯綠色（用于區(qū)別含硫巴比妥類藥物）理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)（銀鹽）與硝酸銀試液作用生成白色銀鹽沉淀 一銀鹽溶于碳酸鈉溶液 二銀鹽不溶巴比妥類藥物一般構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（IgP）體內(nèi)代謝過程理化性質(zhì)作用強(qiáng)弱和快慢與理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長短與體內(nèi)代謝速度(5位取代基) 有關(guān)以分子形式透過生物膜以離子形式產(chǎn)生作用藥物的分子和離子形式藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度（pKa）解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢 在生理的條件下體內(nèi)

4、解離度在生理pH下，Pka越大，分子離子比越大，藥物越易吸收pKa與解離度脂水分配系數(shù)與藥效溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜藥物應(yīng)有合適的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用脂水分配系數(shù)與藥效碳數(shù)超過8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用 在5,5-雙取代巴比妥酸的一個(gè)氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性起效快脂水分配系數(shù)與藥效將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental

5、Sodium，起效快 脂水分配系數(shù)與藥效巴比妥類藥物的代謝巴比妥類藥物代謝的主要途徑5位取代基的氧化 作用時(shí)間短易代謝 作用時(shí)間長不易代謝代謝與藥物作用時(shí)間的關(guān)系5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速 代謝與藥物作用時(shí)間的關(guān)系5位取代基為直鏈烷烴或苯環(huán)取代不容易發(fā)生氧化 ，作用時(shí)間長 中效超短效短效構(gòu) 效 關(guān) 系作用強(qiáng)弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基) 有關(guān)5位雙取代基為H，無活性，碳原子總數(shù)以4-8最好；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易被氧化消除，作用時(shí)間長

6、；為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速作用時(shí)間短。副作用：后遺效應(yīng) 反跳現(xiàn)象 依賴性二、苯二氮卓類代表藥物：地西泮 Diazepam安定，苯甲二氮卓地 西 泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜卓-2-酮發(fā)現(xiàn)氯氮卓(利眠寧)第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物發(fā)現(xiàn)-氯氮卓的結(jié)構(gòu)簡化分子中氧和脒結(jié)構(gòu)均非活性必要結(jié)構(gòu)簡化后發(fā)現(xiàn)本品理化性質(zhì)-水解性具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu) 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆可逆性水解（4，5位） 在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán) 在中性和堿性時(shí)，重新環(huán)合 胃內(nèi)水解，腸內(nèi)環(huán)和，不影響生物利用度針對1,2-位水解的研究1,2位水解不可逆在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行 如-NO2或三唑環(huán)等 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)？思考地西泮口服后，在胃腸道發(fā)生怎樣的變化？理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)在稀鹽酸中，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（BHBiI4)放置，顏色漸深體內(nèi)代謝臨床應(yīng)用有安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作用臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥同類藥物奧沙西泮Oxaz