劑末現(xiàn)象-PPT課件

1、劑末現(xiàn)象的早期識(shí)別與處理左旋多巴與帕金森病絕大多數(shù)開始使用左旋多巴治療的患者都有很好的運(yùn)動(dòng)改善抗帕金森病的療效在整個(gè)疾病的過程中都保持改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)了平均壽命左旋多巴一直是帕金森病最有效的對(duì)癥治療的藥物5-10年病程藥效并發(fā)癥認(rèn)知功能障礙僵住現(xiàn)象異動(dòng)癥開關(guān)現(xiàn)象劑末現(xiàn)象左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥在開始治療兩年后劑末現(xiàn)象和異動(dòng)癥的發(fā)生率CALM-PD(n=150)DATATOP (n=352)Patients38%0%10%20%30%40%50%60%31%50%30% 2 yearsDyskinesiaWearing-offParkinson Study Group, 1996 Parkin

2、son Study Group, 2002Study, year定義與發(fā)生率Rajput et al. 2002 在先前每日服用3或更多次的左旋多巴而且對(duì)其有良好應(yīng)答的患者中，在劑末出現(xiàn)可預(yù)見性的運(yùn)動(dòng)功能減退25的患者在4.9年以后出現(xiàn)劑末現(xiàn)象 Parkinson Study Group, 2000 一種經(jīng)常于服藥數(shù)分鐘后出現(xiàn)而且通常與應(yīng)用抗帕金森藥物治療有緊密時(shí)間相關(guān)性的運(yùn)動(dòng)靈活性和活動(dòng)度的減退。 38患者在用藥兩年后就出現(xiàn)劑末現(xiàn)象劑末現(xiàn)象沒有通用的定義 The lack of a universal definition of wearing-off may be reflected in

3、 its reported incidence in patients什么是劑末現(xiàn)象？ “一種通?？梢灶A(yù)見的運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀的再發(fā)，通常出現(xiàn)于下次預(yù)定給藥之前而且給予抗帕金森藥物通?？梢愿纳啤?In September 2004, a wearing-off working group meeting of leading international Movement Disorder Specialists arrived at a consensus definition 劑末現(xiàn)象的典型圖示 Stacy et al. 2005PD 藥物PD 藥物PD 藥物Time藥物起效療效減退期A ty

4、pical day癥狀減輕 癥狀恢復(fù)Symptoms notadequately controlled(off time)Symptoms adequately controlled(on time)劑末現(xiàn)象中的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) 帕金森癥狀的恢復(fù) 震顫動(dòng)作緩慢聲音低微晨僵現(xiàn)象早晨肌張力障礙劑末現(xiàn)象中非運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)非運(yùn)動(dòng)癥狀 頻率 (%)關(guān)期頻率 (%)焦慮6688多汗6459疲勞5883靜坐不能5675易怒5463幻覺5288多汗4925一項(xiàng)以50例患有帕金森病而且有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的患者為研究對(duì)象的研究:所有有運(yùn)動(dòng)癥狀“關(guān)”期的患者至少有一次非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的體驗(yàn)大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)均與“關(guān)”期相關(guān)

5、聯(lián)Witjas et al. 2002為什么很難評(píng)價(jià)劑末現(xiàn)象 短暫易變不易被病人認(rèn)識(shí)醫(yī)師無法直接觀察需要依靠受試者的理解和察覺 End-of-dose wearing-off in Parkinsons disease: sensitivity comparison of a patient survey versus clinical assessmentMark Stacy on behalf of the EODWO groupDuke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA劑末現(xiàn)象的研究：?jiǎn)柧砗头桨冈O(shè)計(jì)研究中納入30

6、0例（病程5年）的原發(fā)性帕金森病患者進(jìn)行隨訪研究，男女不限,對(duì)醫(yī)師采取單盲實(shí)驗(yàn)臨床醫(yī)師評(píng)估 UPDRS IV,臨床評(píng)測(cè)患者的評(píng)估是采用一個(gè)專門針對(duì)劑末現(xiàn)象設(shè)計(jì)的包括32個(gè)癥狀的調(diào)查問卷劑末現(xiàn)象的定義： 在一天中出現(xiàn)32個(gè)癥狀中的一個(gè)或以上時(shí)并能被下一劑抗帕金森病藥物所改善。Stacy et al. 2005劑末現(xiàn)象 : 運(yùn)動(dòng)癥狀震顫 全身僵直運(yùn)動(dòng)遲緩 從座椅起身困難機(jī)敏性下降早晨運(yùn)動(dòng)遲緩運(yùn)動(dòng)遲緩夜間運(yùn)動(dòng)遲緩平衡障礙早晨足或腿的肌肉痙攣清晨僵直下午僵直夜間僵直乏力吞咽困難講話困難疲倦情緒低沉或思維遲鈍疼痛焦慮發(fā)作胸部不適腹部不適 出汗不安腿思維遲鈍膀胱障礙焦慮心境改變異常感覺如:熱/冷感疼痛感麻

7、木感劑末現(xiàn)象 : 非運(yùn)動(dòng)癥狀劑末現(xiàn)象的研究：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲實(shí)驗(yàn)路線評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)帕金森病人，包括臨床評(píng)價(jià)和UPDRS 病人調(diào)查問卷，在調(diào)查完成之后，一個(gè)獨(dú)立的參與者對(duì)病人進(jìn)行完整的問卷調(diào)查保證問卷的全面和準(zhǔn)確性 在所有數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫之前由主要負(fù)責(zé)人綜述所有的調(diào)查數(shù)據(jù) Stacy et al. 2005劑末現(xiàn)象患者調(diào)查表* p0.05n=289 total patientsn%臨床判斷 8529.4 UPDRS 3612743.9患者調(diào)查問卷16557.1*患者調(diào)查問卷是識(shí)別劑末現(xiàn)象最靈敏的方法Stacy et al. 2005幾乎一半的病人所述的療劑末現(xiàn)象在例行的檢查中并沒有被證實(shí)。52%48%臨床

8、判定和/或患者調(diào)查問卷經(jīng)患者調(diào)查問卷被確定但被臨床判斷所否定Stacy et al. 2005多少癥狀可以辨認(rèn)所有的病人？n% ofidentifiedpatients3 symptoms 8873.36 symptoms10789.29 symptoms11595.810 symptoms11999.211 symptoms120100預(yù)測(cè)病人劑末現(xiàn)象的癥狀心境變化Mood changes清晨遲緩Slowness in early morning震顫Tremor焦慮Anxiety平衡問題Problems with balance運(yùn)動(dòng)緩慢Slowness of movement清晨僵直Stif

9、fness early morning緩慢Slowness機(jī)敏度下降Reduced dexterity麻木感Numbness心情惡劣/思維遲鈍第一組三癥狀 診斷 73.3%+下一組三癥狀診斷 89.2%+下一組三癥狀診斷95.8%+下一組一癥狀診斷 99.2%下一組三癥狀診斷 100%早期處理療效減退可以長(zhǎng)期改善患者的功能 Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋與延遲服用所獲利益的比較-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)

10、4 (N=44)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值Levodopa with DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNissinen et al, 2006劑末現(xiàn)象的原因是什么？血漿中左旋多巴水平下降多巴胺能細(xì)胞減少緩沖能力下降受體后機(jī)制疾病進(jìn)展左旋多巴/DDCI生物利用度差以及血漿半衰期短 (6090 分)不穩(wěn)定的胃腸蠕動(dòng)和/或吸收導(dǎo)致口服左旋多巴吸收延遲與中性氨基酸(蛋白質(zhì))競(jìng)爭(zhēng)通過胃腸道和血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)載體左旋多巴臨床藥物動(dòng)力學(xué) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)展由于藥物的半衰期短不再被緩沖,血漿左旋多巴濃度波動(dòng)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)

11、行性減少導(dǎo)致在紋狀體的多巴胺儲(chǔ)存能力下降運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥晚期 PD脈沖刺激紋狀體多巴胺受體基因/蛋白質(zhì)和第二信使系統(tǒng)下游失調(diào)節(jié)基底節(jié)放電模式(firing patterns)改變建立概念劑末現(xiàn)象是左旋多巴治療很常見的并發(fā)癥劑末現(xiàn)象是可治的左旋多巴治療可以被優(yōu)化聯(lián)合用藥調(diào)整用藥方案早期處理劑末現(xiàn)象可以長(zhǎng)期改善患者的功能 Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋與延遲服用所獲利益的比較-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)4 (N=4

12、4)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值Levodopa with DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNissinen et al, 2006劑末現(xiàn)象的治療調(diào)整左旋多巴用藥？使用左旋多巴緩釋劑？添加多巴胺受體激動(dòng)劑？添加單胺氧化酶-B抑制劑？添加COMT抑制劑？手術(shù)治療？治療劑末現(xiàn)象的傳統(tǒng)方法難控制/短期控制增加給藥頻率縮短給藥間隔有限的療效和每天超過4到5次的復(fù)雜服藥方案早期可能有效增加劑量 峰期的異動(dòng)癥高的峰濃度控釋劑隨疾病進(jìn)展而出現(xiàn)的延遲“開”或偶爾的不 “開”藥物吸收不可預(yù)知左旋多巴最佳分配傳統(tǒng)策略的局

13、限性 (1)增加劑量 峰劑量的運(yùn)動(dòng)障礙 不穩(wěn)定/短期的可控性 較高的峰濃度 Traditionallevodopa治療窗“療效減退峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙左旋多巴血藥濃度135791113時(shí)間 (h)左旋多巴最佳分配傳統(tǒng)策略的局限性 (2)縮短服藥間隔 在較早期可能起作用 不穩(wěn)定/短期的可控性增加服藥頻率 有限的作用和服藥次數(shù)每日超過5次關(guān)期運(yùn)動(dòng)障礙Traditionallevodopa治療窗療效減退左旋多巴血藥濃度135791113Time (h)控制藥物成分的釋放 延遲的“開”或者因疾病進(jìn)展而造成的“開”應(yīng)答的偶然缺乏 不穩(wěn)定/短期的可控性 不可預(yù)知的藥物吸收 左旋多巴最佳分配傳統(tǒng)策略的局限性 (3

14、)開期運(yùn)動(dòng)障礙Traditionallevodopa治療窗療效減退左旋多巴血藥濃度135791113Time (h)A級(jí)B級(jí)C級(jí) 減少“關(guān)”期時(shí)間的藥物恩他卡朋雷沙吉蘭培高利特普拉克索羅平尼咯托卡朋阿撲嗎啡卡麥角林司來吉蘭減少“關(guān)”期時(shí)間的藥物療效比較 羅平尼咯優(yōu)于溴隱亭 減少異動(dòng)癥的藥物金剛烷胺藥物治療2006美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）最新帕金森病治療指南： 帕金森病運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥和異動(dòng)癥的治療（循證分析） 血藥濃度治療窗TimeTmax levodopa/DDCIT1/2 levodopa/DDCILevodopa/DDCIT1/2 StalevoTime by which the half-

15、life of levodopa is extendedStalevolevodopaCmax levodopa/DDCI最佳的左旋多巴藥代動(dòng)力學(xué) 使帕金森病人的藥物半衰期從1.3延長(zhǎng)到2.4小時(shí)增加了3540的曲線下面積不影響藥物最大濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax)恩他卡朋不影響左旋多巴的血漿峰濃度和單次給藥后的達(dá)峰時(shí)間Reviewed in Gordin et al, 2004恩他卡朋可改善口服左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué) STALEVO策略與傳統(tǒng)左旋多巴的比較 levodopa 100 mgStocchi and Olanow, 2003ONOFF0500100015002000250030003500

16、40004500891011121314151617181920Hours Levodopa plasma levels (ng/ml)Traditional levodopalevodopa with DDCI and entacapone在四個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中每天“開”時(shí)間的改善*SEESAW: Parkinson Study Group, 1997Change in proportion of on time (%)Time (weeks) Withdrawal2 4 8 16 24051015*NOMECOMT: Rinne et al. 1998EntacaponePlacebo00.51

17、1.5Hours* UK-IRISH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B2616249.09.510.010.511.011.512.0*Levodopa with DDCI and entacapone Traditional levodopa plus placeboChange in daily on time (h)*B2481624WithdrawalTime (weeks)-0.500.51.01.52.0加用恩他卡朋后癥狀改善 每日平均“開”的時(shí)間增加了1.7小時(shí) “關(guān)”的時(shí)間

18、減少了1.6小時(shí)平均運(yùn)動(dòng)UPDRS評(píng)分增加了3.2分平均ADL UPDRS 評(píng)分提高1.7分 Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002Rinne et al. 1998; Brooks et al. 2003震顫的改善 Pooled UPDRS subscores of tremor (UPDRS item 16), 靜止性震顫 (20), 姿勢(shì)性震顫 (21)Brooks, 2005P0.0500.511.522.533.5Levodopa with DDCI & entacaponeTraditional levodopa plus placeboBaseline6 months生活質(zhì)量的改善 (QoL)和基線比在20周時(shí) PDQ-39明顯改善Significant improvements in PDQ-8 independent of dosing frequen