乳腺癌分子分型和輔助化療優(yōu)化選

1、關于乳腺癌分子分型與輔助化療的優(yōu)化選第一張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月背 景乳腺癌并非由單一基因?qū)е铝餍胁W危險因素、臨床轉(zhuǎn)歸及全身與局部治療反映各異單一模式的癌癥治療、預防策略以及生存期規(guī)劃將被個體化替代僅按臨床特征分類已不能滿足從本質(zhì)認識該病這一要求，亦不能適應多種治療手段的發(fā)展第二張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月分子分型的意義乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，分子分型反映疾病本身的基因類型，可提供重要的預后信息，并為治療策略的選擇提供參考形成了對危險度分類（根據(jù)患者臨床特征來確定）的良好補充雖然分子分型最初是通過基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指標（ER、PR、HER2、

2、Ki-67等）可以通過IHC等病理學檢測方法來進行判定第三張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌分子分型與免疫組化GEP技術進行分子分型，但費用高，不易應用以簡單實用的IHC代替IHC分類建議采用6種抗體組合進行乳腺癌分子分類：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12屆St. Gallen專家組達成共識：采用Cheang等的4種標記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”第四張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌分子分型與治療選擇第五張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月存在問題幾乎所有過去的臨床試驗均

3、不是根據(jù)分子分型設計的，所有結(jié)果均來自于回顧性的亞組分析IHC雖有諸多優(yōu)點，如簡單實用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測的準確性受諸多因素影響致實驗差異性大目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測和評估的方案第六張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月目前臨床根據(jù)危險度評估預后并選擇方案臨床上綜合運用多項臨床病理學參數(shù)對乳腺癌患者進行分類，包括年齡、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學分類分級、浸潤程度、激素受體情況及人表皮生長因子受體2(HER2)狀態(tài)等目前國際上流行的多種乳腺癌危險性分類評估方案，如St. Gallen標準，美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)公示標準、諾丁漢(Nottingham)預后

4、指數(shù)和輔助在線(Adjuvant Online)等均綜合運用了各種參數(shù)第七張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月低危險度淋巴結(jié)陰性并具備所有以下特征pT2cm病理分級為1級未侵犯腫瘤周邊血管無HER2/neu基因過表達或擴增年齡35歲 中危險度:淋巴結(jié)陰性并至少具備以下特征中的一項pT2cm病理分級為23級有腫瘤周邊血管侵犯HER2/neu基因過表達或擴增年齡35歲淋巴結(jié)陽性（13個淋巴結(jié)受累）和無HER2/neu基因過表達或擴增 高危險度:淋巴結(jié)陽性（13個淋巴結(jié)受累）和HER2/neu基因過表達或擴增淋巴結(jié)陽性（4個或4個以上淋巴結(jié)受累）術后復發(fā)風險評估（ST Gallen診療規(guī)范/C

5、BCS指南）第八張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)不同風險度NCCN 推薦的化療方案中危低危高危 AC4T4（多西他賽） FEC3T3（多西他賽） TAC6（同時G-CSF支持） 密集化療AC-P(2W)CAF6CEF6TC4激素受體狀態(tài)？不化療？CMF6AC46EC462010 NCCN Guideline第九張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的死亡風險一降再降Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. Presented at SABCS 20074.3%32.2% vs

6、. 36.4% p0.00001相比不化療，CMF顯著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽環(huán)類顯著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0% vs. 31.3%p0.00003相比蒽環(huán)類，紫杉類顯著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9% vs. 31.0%p0.0000170年代80年代90年代第十張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BCIRG 001研究與GEICAM 9805研究：TAC vs. FACR6 x TAC多西他賽 75 mg/m2多柔比星 50 mg/m2環(huán)磷酰胺 500 mg/m2氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2環(huán)磷酰胺 500 mg/m2

7、6 x FACDay 1, every 3 weeksMartn M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313.Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.BCIRG 001 (N=1491) 淋巴結(jié)陽性分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心不采用G-CSF一級預防應用主要終點：DFSGEICAM 9805 (N=1059) 淋巴結(jié)陰性分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心G-CSF作為一級預防應用主要終點：D

8、FS第十一張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BCIRG 001:TAC較FAC顯著改善了淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌的無病生存率Martn M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.728496108120HR=0.8095%CI: 0.680.93Log-rank P=0.0043降低復發(fā)風險20%中位隨訪：120個月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC: 76%FAC: 69%隨訪時間(月)無病生存率中位隨訪：55個月降低復發(fā)風險28%HR=0.7295%CI: 0.590.88Log-rank P=0.001第十二張，P

9、PT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BCIRG 001:主要亞組分析一致顯示TAC組DFS優(yōu)于FAC組(中位隨訪：120個月)DFS ITTTAC 更佳FAC 更佳0.20.40.60.81.01.21.4淋巴結(jié)：1-3 淋巴結(jié)：4+*HR+*HR*HER2+*HER2絕經(jīng)前絕經(jīng)后*Centrally confirmedMartin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.Hazard Ratio (95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)第十三張，PPT共二十七

10、頁，創(chuàng)作于2022年6月BCIRG 001:TAC較FAC顯著延長淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌總生存期降低死亡風險30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC: 87%FAC: 81%總生存率HR=0.70 P=0.008隨訪時間（月）中位隨訪：55個月Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.728496108120HR=0.74 P=0.002降低死亡風險26%中位隨訪：120個月第十四張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022

11、年6月Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.1.00.80.60.40.20.001224364860728496HR=0.67 95% CI, 0.480.94分層 log-rank p=0.0181TAC91%86%FAC無病生存率隨訪時間(月)降低復發(fā)風險33%中位隨訪：67個月GEICAM 9805:TAC較FAC顯著改善了高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的無病生存率87.8%81.8%降低復發(fā)風險32%HR=0.68 95% CI, 0.490.93Martin M.N Eng J Med. 2010; 3

12、63: 2200-2210中位隨訪：77個月第十五張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月主要亞組分析一致顯示TAC優(yōu)于FACMartin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.0.21.61.41.21.00.80.60.41個高危因素 0.64 (0.30, 1.39)2個高危因素 0.69 (0.47, 0.99)絕經(jīng)后0.73 (0.44, 1.20)絕經(jīng)前 0.63 (0.40, 0.99)HR + 0.59 (0.36, 0.95)HR 0.73 (0.45, 1.16)DFS 0.67 (0.48, 0.9

13、4)HR (95%, CI)TAC 更佳FAC 更佳Hazard Ratio (95%CI)中位隨訪：67個月第十六張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.TAC組死亡風險下降30% (HR 0.70; 95% CI, 0.411.22; P=0.21) 53 例死亡 (TAC = 22, FAC = 31)入組患者仍在隨訪中GEICAM 9805中位隨訪：67個月中位隨訪：77個月TAC組死亡風險下降24% (HR 0.76;

14、 95% CI, 0.451.26) 60 例死亡 (TAC = 26, FAC = 34)Martin M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210第十七張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多西他賽為基礎的TAC方案治療早期高危乳腺癌無論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效陽性BCIRG 001陰性GEICAM 9805（高危）第十八張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 最后一次化療后4周內(nèi)給予放療 激素受體陽性的絕經(jīng)后婦女在化療結(jié)束后給予他莫西芬20mg/天，共5年分層: 中心 年齡: 或 50 淋巴結(jié): 1-3; 4Roch H et al. J Clin Oncol.

15、 2006;24:5664-5671.PACS01 研究:FEC vs FEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil 500 mg/m d1Epirubicin 100 mg/m d1Cyclophosphamide 500 mg/m d16 cycles q21d3FE100C 3 Docetaxel3 cycles of FEC 100 mg/m2 q21dfollowed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m d1 q21dN=1999RSURGERY6 FEC100: 5氟尿嘧啶 500 mg/m d1表阿霉素 100 mg/m d1環(huán)

16、磷酰胺 500 mg/m d121天重復，共 6 個周期3 FEC100-3多西他賽:FEC100（同上） d1 21 天重復， 共3周期序貫 多西他賽100 mg/m d1 21 天重復，共3周期N=1999R第十九張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月5年無病生存率(DFS)， ITTLog-rank未調(diào)整: P = 0.012Log-rank調(diào)整后: P = 0.014概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00時間 (年)0123456783FEC100-3多西他賽: 78.3%6FEC100: 73.2%HR (Cox 模型) = 0.83 0.69-0.99, P值

17、= 0.041 復發(fā)事件 = 482218 (21.7%)264 (26.5%)第二十張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月治療組的總生存率（OS）ITT概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00時間 (年)012345678死亡事件 = 235100 (10.0%)135 (13.5%)Log-rank未調(diào)整：P = 0.013Log-rank調(diào)整后： P = 0.017HR (Cox 模型) = 0.77 0.59-1.00, P值 = 0.0503FEC100-3多西他賽: 5年總生存率 = 90.7%6FEC100: 5年總生存率 = 86.7%第二十一張，PPT共二十

18、七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSABP B-30R4 x TAC* q3wTaxotere (75 mg/m2)Doxorubicin(50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2)4 x AT q3wDoxorubicin(50 mg/m2) Taxotere (75 mg/m2)4 x AC 4 x T q3wDoxorubicin (60 mg/m2)Cyclophosphamide (600 mg/m2)Taxotere (100 mg/m2)Number of positive nodesTamoxifen (Y/N)Surgery and radioth

19、erapyN=5351All patients received tamoxifen x 5 y Median follow-up: 73 mo*TAC x 4 not considered a standard regimen.Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.第二十二張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022年6月B-30: OS (Primary Endpoint) Mortality with ACT is decreased by 14%, which is a marginal benefit vs TAC (p=0.086) Mortality with ACT is significantly decreased by 17% vs AT (p=0.034)AT is as efficacious as TAC (p=0.67)Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.第二十三張，PPT共二十七頁，創(chuàng)作于2022