無(wú)菌藥品生產(chǎn)培訓(xùn)材料課件

1、Annex 6. TRS 902, 2002GMP 基本原則無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)目 的回顧 GMP 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求回顧與無(wú)菌藥品的生產(chǎn)活動(dòng)相適應(yīng)的級(jí)區(qū)劃分情況回顧不同的滅菌方法回顧無(wú)菌產(chǎn)品在生產(chǎn)、控制過(guò)程中的質(zhì)量保證探討你們國(guó)家當(dāng)前的問(wèn)題無(wú)菌藥品的生產(chǎn)GMP 對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素微生物空氣懸浮物熱原無(wú)菌藥品的生產(chǎn) 一般要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)合適的潔凈標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)濾的空氣通過(guò)氣鎖進(jìn)入潔區(qū)人流、設(shè)備物流操作隔離區(qū)備料 (容器和包裝)產(chǎn)品生產(chǎn)灌裝、滅菌等1.1 1-29.1 9.6無(wú)菌藥品的生產(chǎn)廠房 設(shè)計(jì)避免不必要的參觀者，控制人員進(jìn)入從外面觀察

2、操作潔凈區(qū)域所有裸露表面表面光滑、無(wú)滲透、無(wú)破損盡量減少脫落、顆粒累積和微生物便于清潔和消毒不存在無(wú)法清潔的坑凹、邊緣、架子、櫥柜和設(shè)備無(wú)移門天花板9.6.無(wú)菌藥品的生產(chǎn)廠房（接上頁(yè)）潔凈區(qū)域所有裸露表面(2)管道安裝合理，無(wú)坑凹及未密封開口減少水池和地漏，A、B級(jí)區(qū)不得設(shè)置水池和地漏安裝在哪里, 設(shè)計(jì), 位置, 維護(hù)能夠有效清潔空氣間隙，防止逆流地板明溝敞開且便于清潔9.7 9.9無(wú)菌藥品的生產(chǎn)廠房（接上頁(yè)）更衣間 設(shè)計(jì)同氣鎖送入過(guò)濾過(guò)的空氣進(jìn)出緩沖間最好分開洗手設(shè)施聯(lián)鎖系統(tǒng)可視或可聽的警報(bào)系統(tǒng)使用過(guò)濾過(guò)的空氣，保持壓差壓差保持在10-15帕風(fēng)險(xiǎn)最大區(qū)域?qū)嵭屑磿r(shí)環(huán)境檢測(cè)9.9 9.12無(wú)菌藥

3、品的生產(chǎn)廠房（接上頁(yè)）致病、劇毒、放射性物料壓差可能不同凈化措施-空氣、設(shè)備、服裝認(rèn)證（包括氣流方式）不對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置報(bào)警系統(tǒng)以指示送風(fēng)失常壓力計(jì)（定期記錄結(jié)果）限制性進(jìn)入（如使用門禁）10.1 10.5無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備傳送帶設(shè)備的有效滅菌在級(jí)區(qū)外進(jìn)行保養(yǎng)和修理如果設(shè)備離開級(jí)區(qū)，使用前要重新消毒使用清潔的儀器和工具有計(jì)劃的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)設(shè)備、空氣過(guò)濾系統(tǒng)、滅菌器、 水處理系統(tǒng)10.6無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備(continued)水的處理和分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)、建造、維護(hù)使用和設(shè)計(jì)能力檢測(cè)項(xiàng)目注射用水 (WFI)生產(chǎn)、存儲(chǔ)、使用 防止微生物生長(zhǎng)70攝氏度以上或4攝氏度以下定向循環(huán)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)

4、 - I微生物方面空氣表面人員無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè) II物理要素粒子壓差換氣次數(shù), 氣流型式 自凈時(shí)間/恢復(fù)過(guò)濾器的完整性溫度和相對(duì)濕度氣體流速無(wú)菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生相關(guān)區(qū)域需要進(jìn)行經(jīng)常的、徹底的清潔書面規(guī)程定期檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)微生物的耐消毒菌株化學(xué)試劑消毒消毒劑和洗滌劑管理稀釋使用清潔容器，在規(guī)定期限內(nèi)存放在進(jìn)入A、B級(jí)區(qū)使用前滅菌3.1 3.2無(wú)菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生 (接上頁(yè))潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)在關(guān)鍵操作后要進(jìn)行人員和表面檢測(cè)無(wú)菌操作區(qū)要經(jīng)常進(jìn)行監(jiān)測(cè)沉降碟, 定量空氣樣品監(jiān)測(cè), 表面取樣 (擦拭和接觸碟)取樣不得污染環(huán)境批次放行時(shí)要參照該結(jié)果3.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生 (接上頁(yè)) 制定檢測(cè)限度 警戒和糾偏限度

5、，監(jiān)測(cè)空氣質(zhì)量趨勢(shì) 表 1.微生物污染限度 (僅供參考)3.48.1 8.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)人員潔區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少尤其是無(wú)菌生產(chǎn)從外部進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制對(duì)所有員工進(jìn)行培訓(xùn)，包括清潔工和修理工初級(jí)培訓(xùn)和常規(guī)培訓(xùn)生產(chǎn)、衛(wèi)生、微生物特殊情況外部人員的管理消除污染的措施 (如處理動(dòng)物的員工)8.4 8.6無(wú)菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁(yè)）衛(wèi)生、清潔標(biāo)準(zhǔn)高定期健康檢查無(wú)粒子脫落不帶入微生物不穿著便裝更衣和洗衣不戴手表、首飾，不使用化妝品8.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁(yè)）著裝要求:D級(jí)區(qū)包住頭發(fā)和胡須防護(hù)服和鞋子C級(jí)區(qū)包住頭發(fā)和胡須單層或雙層外套 (能包住手腕和脖子), 鞋子無(wú)纖維脫落A級(jí)區(qū)、B級(jí)區(qū)戴帽子、包住胡

6、須、戴口罩和手套無(wú)纖維脫落，防止操作者身上粒子脫落8.8 8.9無(wú)菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁(yè)）便裝不得進(jìn)入B、C級(jí)區(qū)更衣室每班更換服裝，或每天更換一次 (如果有數(shù)據(jù)支持)每班更換手套和口罩操作過(guò)程中手套要消毒洗衣 使用單獨(dú)的洗衣機(jī)無(wú)損壞，符合經(jīng)驗(yàn)證的程序無(wú)菌藥品的生產(chǎn)分組討論-1 你被邀請(qǐng)去參觀一個(gè)生產(chǎn)以下產(chǎn)品的工廠：安瓿或西林瓶裝的注射劑，包括胰島素、疫苗和耐熱藥品。無(wú)菌眼用軟膏描述你希望看到的設(shè)施配備情況 列出一些代表性房間以及它們的用途和潔凈級(jí)別無(wú)菌藥品的生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題不合理的廠房設(shè)計(jì)不合理的介質(zhì)供應(yīng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：水系統(tǒng)和空調(diào)系統(tǒng)人流物流無(wú)驗(yàn)證或確認(rèn)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房無(wú)菌藥品的生

7、產(chǎn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題（ 續(xù)前頁(yè) ）空氣懸浮粒子/微生物水平壓差換氣次數(shù)溫度/濕度無(wú)菌藥品的生產(chǎn)兩種生產(chǎn)方式最終滅菌配制，灌裝和滅菌無(wú)菌工藝生產(chǎn)的部分階段或全過(guò)程 1.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分在合適潔凈等級(jí)的環(huán)境中生產(chǎn)將風(fēng)險(xiǎn)降至最低 粒子和微生物污染 產(chǎn)品和物料符合靜態(tài)潔凈等級(jí)(即所有設(shè)備均安裝并運(yùn)行，但無(wú)操作人員在場(chǎng))4.1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn):A級(jí)區(qū)局部區(qū)域, 進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)操作, 如灌封、無(wú)菌連接常使用 UDAF 系統(tǒng)B級(jí)區(qū)A級(jí)區(qū)的背景環(huán)境 (在無(wú)菌配料和灌封時(shí))C、D級(jí)區(qū)操作要求稍低的潔凈區(qū)域4.1空氣分級(jí)系統(tǒng)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)3.1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌制劑

8、的生產(chǎn)要達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，換氣次數(shù)要須根據(jù)空間大小、人員數(shù)量和設(shè)備情況來(lái)確定每小時(shí)最低換氣20次自凈時(shí)間15-20分鐘級(jí)區(qū)內(nèi)氣流型式適當(dāng)使用高效微?？諝膺^(guò)濾器過(guò)濾空氣采用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)定顆粒物質(zhì)和微生物如 歐盟藥典、ISO標(biāo)準(zhǔn)、日本藥典、美國(guó)藥典4.1 4.2.無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)生產(chǎn)過(guò)程要控制粒子對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控粒子和微生物警戒限度、糾偏限度超標(biāo)時(shí)的措施級(jí)區(qū)需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 (如驗(yàn)證運(yùn)行、培養(yǎng)基灌封、環(huán)境、時(shí)間限制 以微生物污染、含菌量為基礎(chǔ)) 4.3 4.5懸浮粒子劃分系統(tǒng)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)4.14.15 4.16, 4.20 4.21 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低- 包

9、括滅菌前和生產(chǎn)過(guò)程的所有階段無(wú)不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如活的微生物盡量減少活動(dòng)操作人員限制性、有秩序的活動(dòng)避免顆粒脫落溫度和濕度適宜級(jí)區(qū)中的容器和物料4.17, 4.18, 4.28無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗(yàn)證不能影響生產(chǎn)無(wú)菌工藝的驗(yàn)證: 無(wú)菌培養(yǎng)基灌封 (“肉湯灌裝”)盡量模擬實(shí)際操作過(guò)程模擬可能達(dá)到的最差狀態(tài)使用 適宜的培養(yǎng)基足夠數(shù)量的灌裝單位, 如等于批量（小批次）合格標(biāo)準(zhǔn)調(diào) 查再驗(yàn)證：定期和變更之后新工藝驗(yàn)證重大變更后再驗(yàn)證定期4.19無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工水源和水處理系統(tǒng)及處理過(guò)的水定期監(jiān)測(cè)化學(xué)物質(zhì)微生物污染內(nèi)毒素水的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果記錄及采取的措施4.22 4.23無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工組分、內(nèi)包裝

10、材料和設(shè)備產(chǎn)生纖維清潔后不產(chǎn)生再次污染標(biāo)明狀態(tài)在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)使用的一切物料都經(jīng)過(guò)滅菌在潔凈區(qū)使用的物料，要經(jīng)過(guò)雙扉滅菌設(shè)備或三層包裝用于排空溶液或覆蓋產(chǎn)品的氣體，須經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾4.26, 5.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量測(cè)定產(chǎn)品: 滅菌前確定內(nèi)控限度溶液灌封前經(jīng)過(guò)濾 (特別是LVP)壓力解除出口 氣體經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾原料的微生物污染降至最低根據(jù)各自標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)4.23 - 4.24無(wú)菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工時(shí)間限制：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備清洗、干燥和滅菌;滅菌和使用時(shí)間應(yīng)盡可能短時(shí)間限度經(jīng)驗(yàn)證時(shí)間限制: 產(chǎn)品制備開始配制溶液和滅菌(過(guò)濾）時(shí)間盡可能短每種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間無(wú)菌藥品的生產(chǎn)分組討論2就

11、前一組參觀的同一工廠，討論滅菌工藝列出所有需要滅菌的物品名稱(說(shuō)明滅菌工藝的選擇)在每次滅菌中，什么是關(guān)鍵因素？哪些方面應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？無(wú)菌藥品的生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題滅菌釜-無(wú)壓力表滅菌釜 無(wú)溫度記錄儀滅菌釜 蒸汽過(guò)熱潔凈室-壓差沉降碟的暴露時(shí)間聯(lián)鎖系統(tǒng)關(guān)閉層流臺(tái)生銹沒(méi)有定期檢查高效過(guò)濾器5.1 5. 2無(wú)菌藥品的生產(chǎn)滅菌滅菌方法濕熱滅菌、干熱滅菌輻射滅菌殺菌氣體滅菌 (如環(huán)氧乙烷氣體)過(guò)濾滅菌最終滅菌盡可能使用熱力滅菌-方法選擇5.4 5.5無(wú)菌藥品的生產(chǎn)滅菌驗(yàn)證 所有滅菌程序使用非藥典方法時(shí)要特別注意非水性或油性溶液方法使用前，應(yīng)在目的狀態(tài)下驗(yàn)證適宜性和有效性 所有裝載部位每種裝載方式物理測(cè)定

12、和生物指示劑 (適當(dāng)選用)至少每年或變更之后進(jìn)行再驗(yàn)證記錄5.6 - 5.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)滅菌有效滅菌所有物料都需經(jīng)過(guò)滅菌生物指示劑其他監(jiān)測(cè)方法貯存和使用，通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照檢查質(zhì)量污染風(fēng)險(xiǎn)5.8 - 5.9無(wú)菌藥品的生產(chǎn)滅菌已滅菌和沒(méi)有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分每個(gè)容器（框、盤或其他容器）都應(yīng)貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽物料名稱批號(hào)滅菌情況高壓蒸汽滅菌釜的使用每次的滅菌記錄 批次放行6無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌熱力滅菌濕熱滅菌干熱滅菌輻射滅菌氣體或熏劑滅菌6.2 6.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌熱力滅菌記錄每一滅菌過(guò)程，如，時(shí)間和溫度T溫度: 最冷點(diǎn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證另一支獨(dú)立探頭化學(xué)或生物指示劑加熱階段 :充足的時(shí)間使整個(gè)裝載受熱測(cè)定

13、每個(gè)裝載過(guò)程冷卻階段: 滅菌環(huán)節(jié)后防止污染的措施滅菌冷卻用水/氣 6.4 6.6無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌濕熱滅菌（滅菌釜）僅用于可被水潤(rùn)濕的材料及水溶性配方監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨(dú)立獨(dú)立的溫度指示劑排水 從這個(gè)位置開始記錄溫度如果真空是整個(gè)環(huán)節(jié)的一部分，則要定期進(jìn)行泄露試驗(yàn)物料允許空氣排除和蒸汽穿透所有裝載部位接觸蒸汽蒸汽質(zhì)量-無(wú)污染6.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌干熱滅菌僅適用于非水溶液、干粉腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)腔室內(nèi)保持正壓以防止含菌空氣進(jìn)入過(guò)濾過(guò)的潔凈空氣去熱原，挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)證（使用內(nèi)毒素）6.8 6.10無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌輻射滅菌適用于對(duì)熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌不得采用紫

14、外滅菌確認(rèn)方法對(duì)物料的適合性委托服務(wù) 確保驗(yàn)證狀態(tài)、責(zé)任劑量測(cè)定放射劑量測(cè)定儀定量測(cè)定數(shù)量、位置和校驗(yàn)時(shí)間限度生物指示劑僅作為附加手段輻射敏感性變色指示片6.10 6.13無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌輻射滅菌 (2)滅菌情況記入批記錄進(jìn)行驗(yàn)證，以掌握包裝材料密度變化的作用采取措施防止已滅菌和未滅菌物料混料每份滅菌物品上都應(yīng)貼有輻射敏感性指示片預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的總放射劑量6.14 6.20無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌氣體滅菌、熏蒸滅菌僅適用于無(wú)其它可行的滅菌方法時(shí)如 環(huán)氧乙烷, 過(guò)氧化氫蒸汽驗(yàn)證：證明氣體對(duì)產(chǎn)品無(wú)危害排氣時(shí)間和條件 (規(guī)定限度) - 殘留直接作用于微生物細(xì)胞包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量濕度和溫度的平衡6

15、.21無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌對(duì)每一滅菌過(guò)程都應(yīng)監(jiān)控時(shí)間、壓力溫度、濕度氣體濃度氣體滅菌、熏劑滅菌 (2)滅菌后的貯存 規(guī)定方式通風(fēng)殘留氣體的規(guī)定限度驗(yàn)證過(guò)的工藝安全和毒性事宜無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品4.6 4.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品4.8 4.9無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝和過(guò)濾滅菌無(wú)菌生產(chǎn)工藝由無(wú)菌原料制備無(wú)菌產(chǎn)品防止微生物污染的操作條件你認(rèn)為哪些方面需要特別注意？7.1 7.2無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝和過(guò)濾滅菌無(wú)菌生產(chǎn)工藝 (2)特別注意:環(huán)境人員關(guān)鍵表面容器、包裝滅菌轉(zhuǎn)移操作灌裝前最長(zhǎng)保持時(shí)間7.3無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)4.10, 4.11, 4.14無(wú)菌藥品的生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)4.1

16、0 4.13無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)濾滅菌通過(guò)孔徑 0.22 m的無(wú)菌過(guò)濾器，過(guò)濾進(jìn)已滅過(guò)菌的容器去除細(xì)菌和霉菌不能濾除病毒和支原體以一些熱處理為輔助灌裝前雙層膜過(guò)濾或二次過(guò)濾 - 無(wú)纖維脫落或不含石棉過(guò)濾器使用后及時(shí)進(jìn)行完整性測(cè)試可能的話，使用前也測(cè)試7.4 7.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)濾滅菌 (2)驗(yàn)證包括已知體積的過(guò)濾時(shí)間過(guò)濾器的壓差注意并調(diào)查重大變化，記載在批記錄上過(guò)濾器使用后應(yīng)檢查濾膜完整性，其他過(guò)濾器隔一定時(shí)間也要檢查7.7無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)濾滅菌 (3)過(guò)濾器使用不超過(guò)一個(gè)工作日，除非經(jīng)過(guò)驗(yàn)證過(guò)濾器和產(chǎn)品無(wú)相互作用，如吸附產(chǎn)品組份有脫落物7.8 7.9無(wú)菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量控制進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)的樣品應(yīng)有代表性批產(chǎn)品中風(fēng)險(xiǎn)最大的無(wú)菌灌裝 - 每批生產(chǎn)開始、結(jié)束時(shí)，或有偏差發(fā)生時(shí) 熱力滅菌 裝載中的最冷點(diǎn)通過(guò)驗(yàn)證確保批產(chǎn)品無(wú)菌驗(yàn)證滅菌環(huán)節(jié)培養(yǎng)基灌封 根據(jù)藥典進(jìn)行無(wú)菌檢查，針對(duì)每種產(chǎn)品驗(yàn)證核查批