第12章 調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥物

1、第12章 調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥物血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白 。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 ，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)高血脂(hyperlipoidemia)高脂血

2、癥是指血脂水平過高，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機(jī)制而致。繼發(fā)性多發(fā)生于代謝性紊亂疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、黏液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)），或與其他因素年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動、精神緊張、情緒活動等有關(guān)高血脂的臨床表現(xiàn) 血脂轉(zhuǎn)運(yùn)與高血壓高血脂的成因及后果高脂血癥血漿總膽固醇 甘油三酯 1.7 mmol/L過度攝取或脂

3、質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) 調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生

4、物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位代表藥物：洛伐他汀 lovastatin藥物發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。 藥物發(fā)展西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到2

5、0年的時間，西方各國共計開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物。藥物發(fā)展mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究?；钚暂^強(qiáng)，副作用較低毒性較低 洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少體內(nèi)活化lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的

6、有效抑制劑 作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。同類藥物阿托伐他汀 atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥

7、 。他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加。他汀類藥物會產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類1. 苯氧基烷酸類代表藥物：吉非羅齊 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 藥物降脂活性作用的必要條件發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。

8、設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。現(xiàn)臨床已比較少用。發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生

9、物，能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出苯氧基烷酸類同類藥物非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、總膽固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系2. 煙酸類煙酸Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。煙酸衍生物煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制3. 其他類依西咪貝 為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素 具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用?？紒硐┌?為強(qiáng)堿性陰離子交換樹