通過案例分析如何做好質量保證和質量控制

1、通過案例分析如何做好質量保證和質量控制河南省藥品審評認證中心 秦戰(zhàn)勇目 錄質量控制、質量保證的概念和區(qū)別案例分析和討論對藥品質量控制和質量保證的一些誤區(qū)如何完善藥品質量控制和質量保證針對缺陷問題的糾正和預防小結22一、質量控制、質量保證的概念和區(qū)別33質量管理：是指在質量方面進行指揮和控制而組織的協(xié)調活動。在質量方面的指揮和控制活動，通常包括制定質量方針和質量目標及質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進等。質量保證：是質量管理的一部分，致力于提供達到產品質量要求所需要的全部必要條件和全部過程。（過程管理）質量控制：是質量管理的一部分，致力于監(jiān)督生產過程是否達到滿足質量要求的全部條件。（技術管理

2、）44新修訂藥品GMP中涉及質量保證和質量控制的條款共計66條（其中質量管理一章中5條、質量保證和質量控制章節(jié)61條），占新修訂GMP全部條款的五分之一還多。我省新修訂GMP認證現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)質量保證和質量控制存在的缺陷占缺陷總數(shù)的23.6%，說明質量管理環(huán)節(jié)比較薄弱。55藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）正文第八條質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。第十一條質量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。66質量體系健全、有效 最重要！7二、案例分析和討論88案

3、 例案例1： 某企業(yè)口服液車間配液完成后的半成品取樣委托給車間配液崗位人員進行，企業(yè)已對相關人員開展了取樣知識的培訓。案例2： 凍干粉針劑車間灌裝崗位除菌濾器完整性測試記錄中泡點值對應的是不銹鋼濾殼的編號，經追查，該企業(yè)沒有建立對除菌過濾器的相關管理規(guī)程。案例3： 某企業(yè)化驗室冰箱存放的的用于冬凌草片含量測定的冬凌草甲素對照品溶液容量瓶標簽上顯示有效期為3個月，但無法提供相關穩(wěn)定性試驗證明材料。自動旋光儀測定環(huán)境為自然條件。紫外分光度計和紅外 分光光度計共處一室且存在同時使用的情況。99二、案例分析和討論每一案例經討論后明確以下幾點： 一、是否正確？ 二、存在的風險？ 三、糾正措施？ 四、糾正

4、的程序？ 五、預防措施？1010三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關于質量風險管理條款：第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。1111三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關于質量風險管理缺陷問題舉例：1、未按照風險管理的規(guī)定對關鍵生產控制參數(shù)設定警戒限和糾偏限，如灌裝前藥液含量、片重差異等。（第14條）2、 依據(jù)科學知識和經驗對無菌產品質量保證

5、的風險意識有待加強。如驗證報告、產品年度質量回顧分析、工藝用水和空調系統(tǒng)趨勢分析等最終結論僅表明符合規(guī)定，未通過分析提出降低風險的具體措施；注射用水2012年度趨勢分析雖提出了微生物限度警戒限和糾偏限，但有個別達到警戒限的數(shù)據(jù)未按照操作規(guī)程進行處理；未建立除菌過濾器檔案并進行編號管理，完整性試驗的起泡點未根據(jù)濾芯的說明書確定泡點合格值，未依據(jù)濾芯說明書的最大耐受滅菌次數(shù)及時更換。（第14條） 1212三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關于質量風險管理缺陷問題舉例：1、空調凈化監(jiān)測與養(yǎng)護規(guī)程對環(huán)境監(jiān)測的沉降菌、浮游菌、塵埃粒子限度警戒、糾偏參數(shù)設定沒有驗證數(shù)據(jù)支撐，僅依據(jù)經驗確定；

6、對警戒限、糾偏限的內涵理解不準確，不能有效開展系統(tǒng)分析與評估；對環(huán)境監(jiān)測統(tǒng)計趨勢分析圖僅用3個月數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，其統(tǒng)計分析沒有代表性與關聯(lián)性；（第14條）2、個別質量管理文件的建立未依據(jù)影響藥品質量的風險級別制定，如清熱解毒口服液生產工藝驗證方案未考慮藥液從配液完畢到灌裝的存放時限；變更控制管理規(guī)程將生產過程關鍵控制點的變更納入次要變更的范圍；偏差“元胡止痛片素片酥，有爛片”評估為次要偏差（第15條）。3、化學原料藥生產管理風險管理規(guī)程中，純化水水質監(jiān)測未列入水系統(tǒng)控制風險點。（第十五條）1313三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（一）關于質量風險管理質量風險管理存在的誤區(qū)：1、把風

7、險管理神秘化、復雜化。要么感覺無從下手，干脆不做，要么就因為法規(guī)要求質量風險管理應貫穿產品整個生命周期，所以每一項質量保證和質量控制活動都要求有風險評估管理規(guī)程、實施方案、評價報告和結論。2、風險管理是采用前瞻、回顧還是前瞻回顧相結合不理解，在實際應用中采取了不恰當?shù)姆绞健?、風險評估采用的方式、方法以及評估結論缺少科學知識或經驗的支持；或者與產品風險級別不相適應。1414三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關于質控實驗室（GMP通則217-227條）常見缺陷問題舉例：1、葡萄糖注射液檢驗中的5-羥甲基糠醛檢查項的取樣未選取最熱點樣品，代表性不足。（第222條）2、紅外檢測圖譜缺少

8、樣品名稱、批號、檢驗日期等相關信息。（第223條）3、純化水日常監(jiān)測取樣由車間人員操作，質量部門未嚴格履行取樣職責。（第222條）4、檢驗記錄中未按高效液相色譜儀系統(tǒng)適應性試驗中的要求進行重現(xiàn)性試驗。（第223條）5、頭孢拉定（含精氨酸）原料的留樣未按該品種貯存要求（10以下）存放。（第225條）1515三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關于質控實驗室常見缺陷問題舉例：6、企業(yè)未建立取樣標準操作規(guī)程；化驗室分析天平無使用記錄（第221條）7、取樣后樣品缺少相應的保存設施。(第222條）8、檢驗原始記錄不規(guī)范，如熾灼殘渣檢查項未填寫加熱溫度及時間；含量測定項未填寫利多卡因對照品的來

9、源及批號。 （第223條）9、卡托普利片（批號：）檢驗原始記錄高效液相色譜圖中卡托普利二硫化物檢查項下卡托普利二硫化物對照品的保留時間與混合物（卡托普利二硫化物對照品和卡托普利對照品）中卡托普利二硫化物對照品的保留時間不一致，質量管理部未進行偏差調查。（第224條）1616三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關于質控實驗室常見缺陷問題舉例：10、留樣未采用模擬包裝。（第225條）11、菌種傳代記錄中缺少菌種編號；滴定液標定記錄中實驗條件記錄不全（如：溫、濕度，使用儀器型號、編號）；檢驗報告中內容不具體（如：應記錄數(shù)據(jù)的項目，記錄為符合規(guī)定）。（第226條）12、配制的蒿苯內酯對照品

10、溶液缺少使用期限。（227條)1717三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（二）關于質控實驗室質控實驗室存在的誤區(qū)：1、檢驗的超標結果未進行深入調查即進行復檢；2、工作對照品的建立和使用；3、取樣人員的授權；4、檢驗方法的確認或驗證。1818三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（三）關于物料產品放行和持續(xù)穩(wěn)定性考察（GMP通則228-239條）缺陷問題舉例：1、現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)頭孢唑林鈉原料藥（批號：A201207443、A201207445、A201207451）各有1箱外包裝有破損，是否影響物料質量未進行評價即簽署放行單。（第229條）2、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案中考察項目少于成品質量

11、標準時未詳細說明理由。 （第234條）1919三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（三）關于物料產品放行和持續(xù)穩(wěn)定性考察討論：1、物料放行是否必須經質量授權人簽名批準？2、每年持續(xù)穩(wěn)定性考察的常規(guī)批次應該是多少合適？哪些情況應當增加考核批次？什么情況下進行加速試驗？3、持續(xù)性穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件選擇？檢驗項目選擇？2020三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關于變更控制和偏差處理（GMP通則240-251條）缺陷問題舉例：1、08車間雙氯芬酸鉀干燥設備發(fā)生變化，由原 “雙錐回轉真空干燥機”變更為“全開式耙式干燥機”，導致夾層蒸汽壓力由0.15-0.28MPa，變更為0.4

12、0-0.46 MPa,未進行系統(tǒng)分析與評估（第242條）。2、制漿間兩個回風口改為送風口后，企業(yè)未根據(jù)變更的性質等對此項變更進行分類，變更實施記錄缺少所安裝高效過濾器的基本信息（第242條）3、偏差處理標準操作規(guī)程缺少偏差的調查處理以及應采取的糾正措施等內容。（248條）2121三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關于變更控制和偏差處理（GMP通則240-251條）缺陷問題舉例：4、熟地黃蒸制工序規(guī)定溫度（118-120）、壓力（0.18-0.20MPa），生產過程中出現(xiàn)溫度和壓力分別為132、0.22MPa的情況下，企業(yè)未按照偏差管理程序處理。（第250條）。5、制水系統(tǒng)二級反滲

13、透在線監(jiān)測的電導率與離線監(jiān)測的電導率有偏差，如12月20日在線監(jiān)測電導率值約為2.1-2.3，離線監(jiān)測電導率值約為3.1-3.3，企業(yè)未進行偏差分析和評估。（第250條）2222三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（四）關于變更控制和偏差處理困惑問題探討：1、變更、偏差如何分類比較科學？2、變更、偏差的處理操作程序怎樣制定更合理？3、變更、偏差如何評估其類別？4、變更實施、偏差處理后如何進行質量評估？2323三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（五）關于產品質量回顧分析（GMP通則266-268條）缺陷問題舉例：1、純化水年度質量回顧分析中部分使用點電導率未進行結果分析。（第266

14、條） 。2、去痛片2011年質量回顧分析含量測定數(shù)據(jù)未進行趨勢分析。（第266條）2424三、質量控制和質量保證的一些常見問題和誤區(qū)（五）關于產品質量回顧分析問題探討：1、產品年度質量回顧分析與產品回顧性工藝驗證的異同？2、年度質量回顧分析的結果如何評估和應用？2525三、質量控制和質量保證的其他一些誤區(qū)購買通過新修訂GMP認證企業(yè)的文件系統(tǒng)進行修改完善！不分析自身特點死板硬套GMP指南或專家意見！國家藥品標準就是最高標準，只要符合就OK了！警戒線、糾偏線是由企業(yè)自定的，設定一個限值差不多就行了！QA、QC就是取樣、檢驗！QA/QC與生產部門的關系是對立關系！新修訂GMP中質量保證與質量控制增加了太多新的內容，根本無法做到！先做一套文件應付一下就可以了！2626四、如何完善藥品質量控制和質量保證轉變觀念：踏踏實實不糊弄，弄虛作假害死人。認清自身：按照自己劑型品種、人員狀況、組織架構、設備設施選擇適合自身的質量管理體系，不盲從他人。集體智慧：多討論、少獨斷；多獎勵、少懲罰。循序漸進：抓住要點、不斷完善。先從一點做起，找到路子。2727 五、針對缺陷問題的糾正和預防2828五、針對缺陷問題的糾正和預防缺陷