同型半胱氨酸-10月23日會議

1、同型半胱氨酸心腦血管疾病獨立的危險因子以及其他多種疾病的危險因素1概述根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球每年約有7000萬人死于血管疾病。在中國，每年因心血管病死亡的人數(shù)約為350萬人，同時我國是腦卒中高發(fā)大國，現(xiàn)有約700萬患者，每年新發(fā)病250萬例，死亡200萬人。2概述另外，許多調(diào)查研究報告中還指出，高Hcy協(xié)同高血壓、高血脂、糖尿病、腎病及不良嗜好如：吸煙、酗酒等會大大增加引發(fā)心腦血管疾病爆發(fā)的風(fēng)險，因此經(jīng)常監(jiān)視和采取措施降低Hcy的濃度對預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生至關(guān)重要。3 傳統(tǒng)的心腦血管危險因素 老年、男性、家族史（3） 高血壓、高血脂、 吸煙、 糖尿病、不活動 慢性腎病、酗酒、4概述20-

2、50%心腦血管病無傳統(tǒng)的危險因素：新的危險因素？同型半胱氨酸熱點之一 膽固醇，歷經(jīng)30年，才被人們認識。 5同型半胱氨酸的研究歷史1962年，Carson和Neil報導(dǎo)兒童同型半胱氨酸尿癥是一種遺傳性疾?。?964年，Harvey Mndd及其同事發(fā)現(xiàn)Hcy尿癥病因與-胱硫醚合成酶缺失有關(guān)； 1931年，Vincent du vigneaud由膀 胱結(jié)石中分離出Hcy（1955年獲得諾貝爾化學(xué)獎）；61. 馬凡樣的表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，如智力缺陷2. 骨骼肌的表現(xiàn) 骨質(zhì)疏松癥3. 眼睛的表現(xiàn) 異位晶狀體4. 血管表現(xiàn) 血管閉塞，血栓栓塞1234同型半胱氨酸尿癥的特點7同型半胱氨酸的研究歷史1

3、969年，McCully首次提出Hcy尿癥，是由高水平的Hcy導(dǎo)致血管病變所引起。1976年，IcKen首次報導(dǎo)了冠心病患者存在Hcy代謝障礙；1988年，Kaug等發(fā)現(xiàn)MTHFR與Hcy的代謝有關(guān)；8同型半胱氨酸的研究歷史90年代以后，隨著對Hcy體內(nèi)代謝途徑的確立，國內(nèi)外學(xué)者圍繞高Hcy與冠心病，周圍血管疾病及腦血管疾病的關(guān)系進行了大量研究，認為Hcy是心腦血管疾病的獨立危險因素；同時，在數(shù)十個大型醫(yī)學(xué)研究報告中指出Hcy是引起腦血管疾病的獨立因子；9正常：515mol/L；輕度：1630mol/L；中度：30100mol/L；重度：100mol/L；重度高HCY血癥很少見，但輕度高HCY

4、血癥的發(fā)病率占正常人群的5% 7%。Hcy參考范圍值10年齡有關(guān)的Hcy水平平均同型半胱氨酸隨年齡增加, 4-10歲，11歲-14歲，15-18歲 5.6, 6.3, 7.9 mol/L 1518 歲組，男女. 早餐 cereal: 血B類維生素較高，Hcy水平較低。 Maeve A. Kerr et al, PEDIATRICS 123： 627-635， 200911什么是同型半胱氨酸？同型半胱氨酸（Homocycteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，它是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物（蛋氨酸在ATP及甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S-腺苷Hcy，最終生成Hcy）。分子式：2CHCHHOOC2CH2NHS

5、H其中：SH（巰基）具有反應(yīng)性，可參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激。12同型半胱氨酸的存在形式Hcy 主要存在于細胞中，正常人每天產(chǎn)生15-20mmol/L，大部分在細胞內(nèi)分解代謝，其中約有1.5mmol/L釋放到血漿中兩種形式存在：氧化型99%，還原型1%游離形式占20%，與蛋白質(zhì)結(jié)合形式占80%（二硫化物形式，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形式）游離形式極不穩(wěn)定，受溫度和儲存時間影響會迅速與蛋白質(zhì)結(jié)合13同型半胱氨酸的代謝蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF葉酸循環(huán)蛋氨酸循環(huán)胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHaseMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B 2B 12B 6B

6、6THF其代謝依賴于幾種B族維生素：VB12,VB6,葉酸14同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸脫掉甲基，變成同型半胱氨酸S-腺苷-蛋氨酸（1）蛋氨酸在ATP及甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸，最終生成同型半胱氨酸。2CHCHHOOC2CH2NHSH15（1）蛋氨酸在ATP及甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S-腺苷Hcy，最終生成Hcy；（2）一部分Hcy通過再甲基化途徑，在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12作為輔酶因子、N-5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。（再甲基化的另一途徑是：局限肝細胞內(nèi)，以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿、Hcy轉(zhuǎn)移酶的作用下完成蛋氨酸合成。）16（3）一部

7、分Hcy通過轉(zhuǎn)硫途徑在胱硫醚合成酶的催化下，在胱硫醚裂解酶的作用下，生成-酮丁酸和半胱氨酸。（后者再轉(zhuǎn)變?yōu)楣入赘孰幕蜻M一步代謝為硫酸鹽經(jīng)尿排出。此反應(yīng)過程需要VB6的存在，反應(yīng)不可逆。）（4）也有一部分Hcy由細胞直接釋放到細胞外基質(zhì)中（血漿），釋放的多少受蛋氨酸合成酶及胱硫醚合成酶的影響，特別是后一種酶可使Hcy升高。17影響同型半胱氨酸水平的因素1、遺傳因素2、營養(yǎng)因素3、藥物因素4、腎功能因素 181、遺傳因素： 近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR基因存在多態(tài)性，突變有十多種，常見的使C677T點的突變，且這種多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的降低酶活性下降50%，影響葉酸的活化，從而導(dǎo)致血Hcy水平的升高。研究還

8、發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、 -胱硫醚合成酶的嚴(yán)重缺乏或基因發(fā)生突變（G919A）即：21號染色體上的鳥嘌呤被腺嘌呤取代。也會導(dǎo)致高Hcy血癥的發(fā)生。如果嚴(yán)重遺傳缺陷會發(fā)生HCY尿癥HCY達400umol/L以上。（發(fā)生率1/20萬）192、營養(yǎng)因素： 攝入的B6、 B12、葉酸等維生素不足會造成獲得性Hcy代謝障礙。因為維生素B6 是-胱硫醚合成酶和-胱硫醚裂解酶的輔酶，當(dāng)體內(nèi)維生素B6 缺乏，會使這兩種酶的合成發(fā)生障礙；維生素B12是N5-CH3-FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內(nèi)甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能轉(zhuǎn)移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時造成Hcy

9、的蓄積。203、藥物疾病因素： 應(yīng)用某些藥物，如氨甲喋呤、一氧化氮、避孕藥、抗癲癇藥、痛經(jīng)寧、降膽寧、消膽胺、茶堿及煙酸等。（它們會干擾葉酸、VB6和含硫氨酸的代謝，導(dǎo)致Hcy升高，而青霉胺可使Hcy下降。）4、腎功能因素： 腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)。有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映腎功能的程度。21高同型半胱氨酸產(chǎn)生的原因及百分比：22同型半胱氨酸的致病機理在Hcy的作用下，破損的血管壁生成了斑塊，促進動脈粥狀硬化 HCY可使氧化自由基大量產(chǎn)生引起內(nèi)皮細胞損傷，使脂質(zhì)過氧化和氧化型的低密度增加,從而對血管造成的損傷和

10、破壞。23同型半胱氨酸的致病機理1、氧化和亞硝化反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)皮毒素作用2、刺激血管、心肌平滑肌細胞增生3、促使心肌細胞鈣超載4、?；磻?yīng)參與血栓、動脈粥樣化形成5、干擾谷胱甘肽合成6、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)241、氧化和亞硝化反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)皮毒素作用 研究顯示，Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結(jié)構(gòu)或混合性二硫化物，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化發(fā)生；引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。使內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴張作用嚴(yán)重受損。內(nèi)皮細胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點。損傷內(nèi)皮細

11、胞，改變內(nèi)皮細胞基因表達，誘導(dǎo)細胞凋亡。252、刺激血管、心肌平滑肌細胞增生 Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖。在體外實驗中，Hcy誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進氧自由基生成，并通過信號傳導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細胞的正常功能，導(dǎo)致動脈舒張功能障礙。 有研究表明，體外培養(yǎng)的SD乳鼠心肌細胞經(jīng)Hcy刺激后，細胞DNA合成和細胞蛋白質(zhì)含量均明顯增加，并呈劑量與時間依賴性。說明Hcy還有促進心肌細胞增殖的作用。心肌細胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和惡性心律失常，為致死的重要危險因素。263、促使心肌細胞鈣超載 心肌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)定是維持心肌細胞正常功能和代謝的基礎(chǔ)條件。心肌

12、細胞鈣超載可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷以及心肌細胞增殖等病理變化。有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的大鼠心肌細胞上觀察到Hcy以劑量依賴方式增加心肌細胞Ca2+，提示Hcy能促進心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高。274、?；磻?yīng)參與血栓、動脈粥樣化形成 Hcy 在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP， Hcy-AMP在酶的作用下能發(fā)生分解形成具有環(huán)硫酯結(jié)構(gòu)的Hcy thiolactone。 該反應(yīng)為Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，Hcy并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，這種復(fù)合物易被血管壁巨噬細胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維結(jié)構(gòu)，促進斑塊鈣

13、化，參與動脈粥樣硬化形成。 Hcy還促進血栓調(diào)節(jié)因子的表達，激活蛋白C 和凝血因子，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，使小動脈血管易于栓塞。285、干擾谷胱甘肽合成 谷胱甘肽是一種重要的抗氧化劑，它能防止很多細胞成分的氧化或其它損害，并能維持維生素E的還原狀態(tài)；另外，谷胱甘肽與一氧化氮相互作用，對血管產(chǎn)生保護作用。Hcy 干擾谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽過氧化酶的活性，抑制活性氧介質(zhì)的清除，對機體造成危害。296、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng) Hcy濃度的升高可導(dǎo)致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄積，從而潛在性地抑制體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)。如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、

14、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育、分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。研究顯示在高Hcy血癥的慢性腎衰竭患者紅細胞膜表面蛋白質(zhì)的甲基化水平顯著較正常人群低。30增殖性疾病CVD甲狀腺疾病生活方式遺傳腎功能性激素年齡性別糖尿病藥物B族維生素水平總Hcy影響Hcy的相關(guān)疾病與其他因素31同型半胱氨酸與冠心病Nygard et al., N Engl J Med, 1997, 337(4), 230-236年0.700.750.800.850.900.951.000123456存活比例n=19n=44n=335n=125p0.001 for trendHcy 范圍 (mol/

15、L) 20.015.0-19.99.0-14.9 9.0血漿總tHCY五年存活率 20mol/L70%1520mol/L 75%9-15mol/L 85% 9mol/L95%研究對象：冠心病患者（冠脈造影確診）32同型半胱氨酸與中風(fēng)冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.12.610.590.430.02單支病變2947.11.615.21.81=0.16雙支病變3554.71.617.412.030.053支病變3755.91.419.491.980.006 北京阜外醫(yī)院惠汝太教授的研究結(jié)果： Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多 高Hcy水平與腦中風(fēng)相關(guān) 33同型半胱氨酸作為缺血性卒

16、中復(fù)發(fā)的預(yù)測因子同型半胱氨酸在再發(fā)卒中和無再發(fā)卒中患者中的幾何平均數(shù)13.51312.51211Hcy水平 (mol/L)11.5再發(fā)卒中患者P 159-159相對危險 (總死亡率)糖尿病非糖尿病血漿tHcy (mol/L)Ueland PM et al., Lipids, 2001, 36 Suppl, S33-39Hcy和糖尿病,增加CVD危險性n=587，糖尿病與HHcy聯(lián)合，可以使死亡率呈指數(shù)上升同型半胱氨酸協(xié)同糖尿病36糖尿病早期腎損傷患者CysC和Hcy的觀察結(jié)論：在早期糖尿病腎病時，Cr無顯著變化時，CysC、Hcy均已有顯著變化。37血清HCY與糖尿病及糖尿病腎病的關(guān)系，幾個生

17、化指標(biāo)的比較組尿微量白蛋白30mg/24h組尿微量白蛋白30300mg/24h結(jié)果：HCY與Glu、Cre、HbA1c呈正相關(guān)，而與mA1b呈明顯相關(guān) P0.01 HCY可協(xié)同糖尿病中的糖基化終未產(chǎn)物（AGEs，是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣 的物質(zhì)），通過氧化應(yīng)激損傷，血管內(nèi)皮細胞功能，從而促使糖尿病患者尿微量白蛋白發(fā)生加劇。降低HCY可能降低糖尿糖腎病的發(fā)病率并改變糖尿病發(fā)病的病程。項目對照組(n=100)糖尿病組（n=43）糖尿病腎病組組（n=54）組n=44Cre（mol/L）68.99.1169.215.8 74.218.9 98.732.9Glu（mol/L）4.860.648.242.12

18、8.482.46 8.612.86HbA1c(%)5.20.48.72.28.41.49.12.3HCY（mol/L）7.22.113.85.8* 17.26.9* 23.60.8*38Hcy與糖尿病關(guān)系 小結(jié)葉酸、VB6、VB12缺乏會使Hcy升高；高血糖引起過度排尿，使葉酸、VB6、VB12丟失，引起Hcy升高；糖尿病糖尿病腎病糖尿病血管病變；腎小球濾過率下降，腎小管上皮細胞損傷，Hcy升高；Hcy協(xié)同糖尿病中的糖基化終末產(chǎn)物加劇血管內(nèi)皮細胞損傷，進一步影響腎臟內(nèi)皮、腎小球細胞膜的功能，促使尿微量白蛋白發(fā)生（糖尿病腎病）；形成惡性循環(huán)，加速糖尿病程惡化。39Lim U, Cassano P

19、, Am J Epidemiol, 2002, 1105-111315.910.38.67.20各五分位數(shù)時平均Hcy水平5.651015202530高血壓 (%)同型半胱氨酸和血壓: （美國國家第三次健康和營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)分析，NHANES III）Hcy與高血壓呈獨立的正相關(guān)關(guān)系同型半胱氨酸協(xié)同高血壓40同型半胱氨酸是高血壓的“大幫兇”高Hcy聯(lián)同高血壓，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險達到健康人的12倍中國約有2億高血壓患者，其中75%伴有Hcy升高。 女性60%，男性91%伴有Hcy升高中國腦卒中發(fā)病率為250/10萬人，冠心病發(fā)病率為50/10萬人腦卒中發(fā)生危險4050%歸因高血壓中國高血壓人群TG,

20、LDL-C均明顯低于美國，但HCY水平則較美國高出50，這很可能是中國人群高血壓導(dǎo)致卒中高的強度高于西方的主要原因所以說控制Hcy型高血壓是降低我國卒中發(fā)生的重要措施科學(xué)時報、健康報、人民日報等分別報導(dǎo)41北京大學(xué)第一醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所（胡大一、徐希平、劉力生等）聯(lián)合對約10萬人進行了10年以上前瞻性追蹤研究結(jié)果。大樣本流行病學(xué)研究：H型高血壓患者心血管事件發(fā)病率是單純性高血壓患者的5倍，較正常人高出2530倍長期服用葉酸降低Hcy可使卒中風(fēng)險降低25%中國人群補充葉酸及維生素可使卒中病死率減少37%（可使男性卒中病死率下降58%）42組別nHCY （mol/L）正常對照組25

21、9.053.75CRF未并發(fā)心腦血管病組34 20.359.25CRF 并發(fā)心腦血管病組26 25.3511.15慢性腎衰竭患者（CRF）HCY與心腦血管疾病的關(guān)系結(jié)果： 1.慢性腎衰竭患者與慢性腎衰竭并發(fā)心腦血管疾病患者HCY顯著高于正常對照組P0.01 2.CRF與CRF并發(fā)心腦血管病患者比較P0.05 終末期腎病患者普遍存在高HCY血癥，其發(fā)生率是正常人33倍。 終末期腎病患者，經(jīng)血液透析治療后會加速動脈粥樣硬化，造成心血管疾病的高死亡率。 據(jù)報導(dǎo)，排除高血壓、高血脂、年齡和糖尿病、吸煙等因素，ESRD患者是，尤其是經(jīng)透 析治療的患者CVD的發(fā)病率比普通人高1020倍，其原因與HCY有關(guān)

22、，可確認HCY是一個獨 立致病的危險子。43健康對照者和終末期腎病患者血漿硫醇物濃度及其他參數(shù)的比較組別例數(shù)tHcytCystCysGlytGSHUreaCrTCTGLDLHDLHD前2616.713.51341.8770.6541.3332.955.910.0825.9410.32946.53617.023.140.521.550.371.820.471.190.11HD后2611.743.42272.6764.1844.9313.885.930.387.620.35329.5378.633.740.362.580.822.040.391.330.06健康對照組5410.953.07249.

23、7613.1831.3011.789.332.625.281.4381.9422.424.480.371.120.522.920.351.410.23結(jié)果： 1.GSH，CysGly無顯著變化；2.透析可使患者血漿HCY，CYS水平顯著降低，清除率分別為29.7%、20.2%，但不能降低 至正常水平；3.由于HCY及CYS主要以蛋白質(zhì)結(jié)合形勢存在，而透析只能清除部分游離HCY, 一般HCY 只能保持8小時低水平；4.高HCY導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。44Mallamaci F et al., Kidney International, 2002, Vol. 61, 609-614致死性和非致死性動

24、脈血栓事件的生存曲線。數(shù)據(jù)對其他致死性和非致死性動脈血拴性心血管事件的獨立預(yù)測因子進行了校正I tertile 22.9 mol/LII tertile 22.9 mol/LIII tertile 37.8 mol/L0.70.80.91.006.713.320.033.3累積生存率時間（月）40.026.7同型半胱氨酸是透析患者心血管死亡率獨立的、很強的危險因子。n=175同型半胱氨酸與腎透析患者45 Hcy與胎盤血管疾?。禾ケP血管病變患者體內(nèi)Hcy水平明顯高于正常孕婦。 葉酸降低、Hcy升高，會影響孕婦的合成代謝，特別是由于Hcy引起內(nèi)皮細胞的損傷和血管平滑肌細胞的增殖，Hcy活化形式還可

25、使血小板粘附聚集，改變凝血因子的功能，增加血栓形成，從而導(dǎo)致血管性疾病，影響子宮胎盤血流，使胎兒從母體攝入營養(yǎng)和氧氣受限，影響胎兒生長發(fā)育，從而導(dǎo)致多種妊娠疾病發(fā)生。同型半胱氨酸與妊娠疾病46 Hcy與胎兒畸形：高濃度的Hcy具有胚泡毒性，從而導(dǎo)致畸胎發(fā)生率增加。 Hcy與復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)：高濃度Hcy引起絨毛細胞血管病變，造成胚胎死亡，流產(chǎn)。 多囊卵巢綜合癥（POOS）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂疾病發(fā)病率5%-10%是不排卵性不孕常見原因： 高雄激素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗（？）等POOS主要生理特征 有研究表明，胰島素抵抗（？）是POOS的血漿Hcy升高的主要因素 因此血漿和卵泡高濃

26、度Hcy可能是影響POOS患者卵子質(zhì)量及發(fā)育潛能，導(dǎo)致種植率低，流產(chǎn)率升高的主要原因同型半胱氨酸與妊娠疾病47 Hcy與妊娠高血壓綜合癥（PIH）：PIH患者早在胎盤形成時已經(jīng)出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷這一特征性表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)：妊娠中期血漿Hcy水平升高發(fā)生PIH的風(fēng)險性增加3.2倍。因此，妊娠中期Hcy水平可以作為早期PIH的指標(biāo)。 妊娠高血壓發(fā)病機制中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮損傷有報導(dǎo)，HCY的升高導(dǎo)致大約2030的孕婦子癇前期所以妊娠中期HCY升高可做為子癇前期預(yù)期指標(biāo)。同型半胱氨酸與妊娠疾病48妊娠婦女血清HCY的測定及臨床意義健康非妊娠婦女及妊娠中組HCY檢測結(jié)果比較 組別例數(shù)HCY(mol/L)對

27、照組（非妊娠）29 13.052.46正常妊娠組60 9.072.46子癇前期組20 13.698.71結(jié)果： 1.正常妊娠組對照組比較P0.05； 3.子癇前期組與正常妊娠組比較P0.01.49正常妊娠時Hcy水平降低的原因可能是妊娠期間血容量增加，血液稀釋胎兒對必需的氨基酸的需要增加，使Hcy過度甲基化，使胎兒對Hcy的利用增加上述Hcy降低有助于母體血管對妊娠的適用能力中、晚期Hcy水平升高的原因：胎兒生長發(fā)育迅速對葉酸的需求大大增加膳食中葉酸、維生素不足導(dǎo)致缺乏葉酸是合成DNA的重要輔酶由于葉酸的缺乏導(dǎo)致Hcy升高同型半胱氨酸與妊娠疾病50子癇前期婦女HCY水平與未妊娠婦女無顯著差別但

28、比正常妊娠婦女顯著升高，說明妊娠婦女參數(shù)值不能參照正常人水平。同型半胱氨酸與妊娠疾病51弗明漢醫(yī)學(xué)研究中心對1092名平均年齡為76歲的老年人調(diào)查結(jié)果表明：Hcy水平超過14umol/L，患老年癡呆的危險性增加一倍。血清同型半胱氨酸水平升高是患老年性癡呆的一個重要危險因素。與病程無關(guān)，但與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。 關(guān)于Hcy含量升高導(dǎo)致癡呆的病理機制有兩個方面，其一是Hcy水平升高， 對腦部血管的影響； 其二是Hcy的神經(jīng)毒性氧化作用，引起DNA損傷促進細胞亡。同型半胱氨酸與老年癡呆52HCY與血管性癡呆的關(guān)系輕、中、重度血管性癡呆患者HCY、葉酸、VitB12水平比較指標(biāo)輕度（n-11）中度(n=

29、14)重度(n=12)Hcy(umol/L)23.675.4527.425.6132.545.89葉酸（mg/ml）3.121.35 2.151.251.281.16VitB12(pg/ml)254.3296.25246.2101.34139.3492.34結(jié)果： 1.輕、中、重度血管性癡呆之間血漿HCY水平差異有顯著意義2.癡呆的嚴(yán)重程度與HCY水平呈正相關(guān)，與葉酸水平成負相關(guān)，與Vitb12無顯著差異。53有研究表明：Hcy可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的凋亡并顯著提高海馬神經(jīng)元對興奮毒性和氧化損傷的易感性。而細胞凋亡，和氧化應(yīng)激參與了血管性癡呆的 病理過程。Hcy升高、SOD降低可加重認知障礙和癡呆程

30、度所以監(jiān)測Hcy、SOD水平對預(yù)測和動態(tài)監(jiān)測癡呆病程有重要意義54吸煙組別: 1 = 從未吸煙 2 = 已戒煙者 3 = 目前 20/天OCallaghan P et al., Eur Heart J, 2002, 23:1580-15867.5危險比吸煙組別Hcy 五分位數(shù)5.02.54.03.02.01.04.03.02.01.05.0歐洲Hcy協(xié)同作用計劃研究，同型半胱氨酸, 吸煙和心血管危險因素12倍 同型半胱氨酸與吸煙的關(guān)系55男11.4mol/L女10.4mol/L(Annal Inlern Med 1999、131(5):331-339)理想水平: 10mol/L正常水平：12m

31、o1/L血漿同型半胱氨酸參考值（國外）56參 考 值（國外）青春期前：男女無差異，6mo1/L青春期：男女 40-42歲: 男性：11m01/L，女性：9mo1/L一個人個體內(nèi)變異:7.0%-9.4%個體間變異：24%-34%批內(nèi)變異:4.9%-6%批間變異:8%-11%。57Ubbink JB et al., J Inherit Metab Dis., 1997, 20, 316-325同型半胱氨酸濃度的對數(shù) (mol/L)維生素治療時間 (周)葉酸 0.65 mg葉酸 0.65 mg維生素 B6 10 mg維生素 B12 0.4 mg2.22.01.81.61.41.21.00.80606

32、-42%-50%P0.001P0.001同型半胱氨酸的治療方案（藥物）58鍛練多吃素菜,富含維生素的食物少吃來源于動物的食物戒煙少喝酒 同型半胱氨酸的治療方案（非藥物）59葉酸：1-5mg/日 1mg足夠VitB12：500ug/日（在葉酸基礎(chǔ)上，加上VitB12，可導(dǎo)致進一步下降，但較少）VitB6通常不需要。有同型半胱氨酸遺傳缺陷的患者胱硫酸合成酶基因突變：治療使用大量VitB6罕見蛋氨酸合成酶成基因突變：VitB12治療MTHFR突變（C677T）： 葉酸500ug-5mg/日治療臨床原因?qū)е赂咄胄桶腚装彼幔耗I衰（排出減少）：VitB610mg/日，葉酸1mg/日,使tHcy降低30%

33、（不需用Vit B12）增生性疾?。ㄈ?白血病）：葉酸：1-5mg/日治療伴心血管病的患者：12.5mo1/L，葉酸1mg治療；12.5m01/L，綠葉菜治療無心血管病但十年冠心病危險20%,與冠心病同等對待，10%-20%飲食治療。健康人:高tHcy，少量葉酸飲食治療某醫(yī)院同型半胱氨酸的藥物治療方案600%-5%-10%-15%-20%-25%Hcy每降低3 mol/L危險性減少 中風(fēng)深靜脈血栓缺血性心臟病Wald DS et al. BMJ, 2002, 325:1202-16%-25%5%-24%降低同型半胱氨酸治療后心腦血管疾病預(yù)計風(fēng)險降低61哪些人需要檢測同型半胱氨酸動脈硬化相關(guān)疾病：冠心??；中風(fēng)；周圍血管疾??；靜脈栓塞腎??；糖尿病；高血脂；高血壓；骨質(zhì)疏松患者育齡婦女與孕婦：妊娠并發(fā)癥；習(xí)慣性流產(chǎn)；胎兒畸型等有Hcy遺傳變異者；抗葉酸患者老年性癡呆；老視者有不良生活習(xí)慣者：大量吸煙、飲酒、勞累、肥胖者健康體檢62臨床相關(guān)科室心臟科神經(jīng)科內(nèi)分泌科腎臟科婦產(chǎn)科老年科體檢