精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代NSCLC一線治療選擇之變遷課件

1、精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代NSCLC一線治療選擇之變遷精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代NSCLC一線治療選擇之變遷從組織學(xué)類型分類的NSCLC 到 驅(qū)動(dòng)基因分類的NSCLC從一線化療為起點(diǎn)的全程管理 到驅(qū)動(dòng)基因?yàn)橹笇?dǎo)的一線治療策略肺癌治療的演變/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward非小細(xì)胞肺癌病理學(xué)診斷的演變: 分子病理診斷日漸重要NSCLCas onediseaseLi, Gandara et al: JCO 2013 (adapted from Pao et al)ALKEGFRFirst drug able targets In NSCLC根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因

2、定制肺癌方案顯著改善患者生存 （LCMC）Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006ALK陽(yáng)性患者-mOS達(dá)到4.3年EGFR敏感患者-mOS為4.0年 （Exon19 del）其他EGFR突變?nèi)巳簃OS為3.3年NCCN V4.2016：先檢測(cè)后用藥腺癌/大細(xì)胞癌/NOS應(yīng)該進(jìn)行EGFR及ALK檢測(cè)少吸煙/小活檢肺鱗癌，不能排除混合性成分，需要進(jìn)行EGFR/ALK檢測(cè)EGFR TKI：驅(qū)動(dòng)基因?qū)€(gè)體化治療指導(dǎo)的經(jīng)典案例Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前發(fā)表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突

3、變陽(yáng)性患者一線治療的8個(gè)大型III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中顯著的PFS,QoL 和耐受性獲益。其應(yīng)該作為晚期EGFR Mut+ 患者一線治療的推薦吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7AZD9291 ：一線治療EGFR+ Phase I expansion cohort8EGFR TKI的一線之爭(zhēng)主要研究終點(diǎn): PFS,其統(tǒng)計(jì)假設(shè)為mPFS: 厄洛替尼14.0月 vs 吉非替尼9.5月次要研究終點(diǎn)：OS，ORR和安全性探索性終點(diǎn)：exon19和21突變亞組，以及一線/二線亞組的療效差異Yan

4、g JJ, et al. 2013WCLCWu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762厄洛替尼 150 mg/d qdR1:1B / 期NSCLCDNA直接測(cè)序法證明有EGFR Exon19或21突變的 18歲的成年患者N=256PDPD吉非替尼250mg /d qdCTONG0901 ：EGFR 突變晚期NSCLC一線厄洛替尼與吉非替尼在PFS,OS上均未見(jiàn)差異100806040200PFS無(wú)進(jìn)展生存期（%）分組人數(shù) 事件數(shù)中位(月)P吉非替尼12811110.40.108厄洛替尼12810713.0Hazard ratio (95% CI)=0.81 （0.6

5、21.05）A010203040506070總生存率（%）100806040200010203040506070分組人數(shù) 事件數(shù)中位(月)P吉非替尼1289220.10.250厄洛替尼1289222.8OSHazard ratio (95% CI)=0.84 （0.631.13）時(shí)間（月）B時(shí)間（月）吉非替尼 250 mg/d R1:1B / 期肺腺癌EGFR突變*既往為接受針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性 疾病的治療ECOG PS 0/1阿法替尼40mg /da分層因素：突變類型(Del 19/L858R)腦轉(zhuǎn)移（有/無(wú)）主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立)、TTF、OS次要終點(diǎn)： ORR、至緩解時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間、疾

6、病控制時(shí)間、腫瘤縮小、HRQqL、安全性如果研究者認(rèn)為有獲益則允許進(jìn)展后持續(xù)治療第4、8、隨后每8周直至第64周、隨后每12周評(píng)估療效(RECIST)13個(gè)國(guó)家/地區(qū)、64個(gè)研究中心入組：2011年12月-2013年8月中位PFS隨訪時(shí)間：27.3個(gè)月Park K, et al. 2015 ESMO Asia.*Del19和/或L858R(腫瘤組織)，中心成本地檢測(cè)a根據(jù)處方信息，允許劑量調(diào)整為50,30,20mg比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR活化突變晚期NSCLC患者的研究：LUX-Lung 7Park K, et al. 2015 ESMO Asia.研究結(jié)果：阿法替尼PFS，TT

7、F ，ORR 優(yōu)于吉非替尼，且P值達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)效力阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%CI)0.73(0.57-0.95)P值0.0165阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位TTS(月)13.711.5HR(95%CI)0.73(0.57-0.95)P值0.0073DOR阿法替尼(N=112)吉非替尼(N=89)中位DOR(月)10.18.495%CI(7.8-11.1)(7.4-10.9)外顯子19突變亞組的療效阿法替尼吉非替尼中位PFS(月)12.711.0HR(95%Cl)0.76(0.55-1.06)P值0.1071阿法替尼

8、(n=93)吉非替尼(n=93)ORR73%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間 (月)PFSPark K, et al. 2015 ESMO Asia.阿法替尼(n=67)吉非替尼(n=66)ORR66%42%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間 (月)PFS阿法替尼吉非替尼中位PFS (月)10.910.8HR(95%Cl)0.71(0.47-1.06)P值0.0856L858R突變亞組的療效兩個(gè)EGFR常見(jiàn)突變位點(diǎn) 19Del 和L858R 療效一致三代EGFR抑制劑AZD929

9、1 I期劑量爬坡/擴(kuò)展試驗(yàn)設(shè)計(jì)1期、開(kāi)放、多中心評(píng)估藥物AZD9291每天1次用于亞洲和西方人群進(jìn)展期NSCLC患者，這些患者都是一線接受EGFR-TKIs治療后有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)進(jìn)展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一線治療患者中評(píng)估安全性和耐受性 爬坡沒(méi)有按T790M突變狀態(tài)進(jìn)行預(yù)篩擴(kuò)展各中心檢測(cè)后由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)T790M突變狀態(tài)，或直接由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)紅線部分：選取初治人群Rolling Six Design隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1st EGFRM+80mg切片

10、T790M+T790M+T790M-活檢1st EGFRM+160mg活檢細(xì)胞學(xué)S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 一線治療RR率（以劑量分）:73%S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080 mg160 mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基線最大變化比例 (%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65

11、,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳緩解CRPRSDPD019921245014314280mg160mgProbability of progression-free survival無(wú)進(jìn)展生存無(wú)進(jìn)展生存,持續(xù)比例*%(95% Cl)80 mgN=30160mgN=30TotalN=303個(gè)月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6個(gè)月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9個(gè)月83(64,93)78(57,89)81(68,89)12個(gè)月73(51,87)NC72(55,84)最長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間為

12、13.8月03691215181.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10No. of patient at riskMonth80 mg302623221440160 mg3029271400080mg QD 劑量成為兩項(xiàng)單臂，開(kāi)放多中心的EGFRKI治療失敗后的T790M陽(yáng)性NSCLC的臨床研究的推薦劑量（N=411）兩項(xiàng)全球多中心臨床研究中T790m的檢測(cè)方法是 cobas EGFR mutation test ，主要終點(diǎn)為ORRS.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. AZD9291 80mg QD 對(duì)比一代TK

13、Is用于晚期初治EGFR突變陽(yáng)性患者的III期臨床試驗(yàn)FLAURA（NCT02296125）正在進(jìn)行入組由中心/區(qū)域檢測(cè)確認(rèn)EGFR突變患者分層因素：亞洲/非亞洲人群；19/21外顯子突變AZD9291 （80mg QD po）標(biāo)準(zhǔn)劑量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）每6周以RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估對(duì)照組進(jìn)展后可使用AZD9291主要觀察終點(diǎn)：PFSS.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 隨機(jī)1：1分組所有的入組患者強(qiáng)制提供未染色，初始的腫瘤組織標(biāo)本，經(jīng)過(guò)質(zhì)控驗(yàn)證含有豐富的腫瘤細(xì)胞，以提供

14、給中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行EGFR狀態(tài)分析ALK陽(yáng)性NSCLC，克唑替尼療效確切，一線治療療效更好PROFILE 1001(N=149)PROFILE 1005(N=261)PROFILE 1007(N=1350)PROFILE 1014(N=343)ORR (%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未達(dá)到20.3(未成熟)未達(dá)到編號(hào)性別年齡轉(zhuǎn)移部位一線/多線最佳ORRPFS1男61肺、胸膜、一線PR33個(gè)月2男38肺、骨一線PR30個(gè)月3女67腦一線PR30個(gè)月4女59骨、肝、腎上腺一線PR26個(gè)月進(jìn)展5男41胸膜一線PR14個(gè)月進(jìn)展6

15、女62胸膜一線PR9個(gè)月進(jìn)展7男43胸膜三線SD5個(gè)月進(jìn)展8女65腦、胸膜、腎三線以上PR5個(gè)月進(jìn)展9女48胸膜、肝、骨三線以上SD6個(gè)月進(jìn)展真實(shí)世界單中心療效數(shù)據(jù)腫瘤異質(zhì)性是靶向藥物耐藥主要原因之一EGFR 旁路激活占20%；ALK其他通路激活占30%-50%11.Camidge DR,et al. Nat Rev Clin Oncol.2014 Jul 1.2. Meacham CE,et al. Nature.2013 Sep 19;501(7467):328-37.一線化療后，二線可能出現(xiàn)旁路激活，所以ALK陽(yáng)性，一線使用克唑替尼療效更好PFS by 獨(dú)立放射評(píng)審(所有患者)a1-si

16、ded stratified log-rank test所有患者克唑替尼 (N=172)化 療 (N=171)Events, n (%)100 (58)137 (80)Median, mo10.97.0HR (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.0001PFS probability (%)10080604020005101520253035Time (months)17212065381971017110536122100At risk (ALL)克唑替尼化療therapyOS分析 (所有患者)截止到2014年7月，僅有26%OS事件，兩組中位OS數(shù)據(jù)均為成熟克唑替尼治療組在

17、數(shù)值上有延長(zhǎng)的趨勢(shì)；70%化療組患者（120/171）交叉到后續(xù)的克唑替尼治療中數(shù)據(jù)分析未經(jīng)過(guò)交叉后可能的治療混雜影響做校正NR, not reached; a1-sided stratified log-rank test所有患者克唑替尼 (N=172)化療. (N=171)Events, n (%)44 (26)46 (27)Median, moNRNRHR (95% CI)0.82 (0.541.26)Pa0.180Survival probability (%)10080604020005101520253035Time (months)172152123804424301711461

18、1274472140At risk 克唑替尼化療根據(jù)RPSFTM模型檢驗(yàn)OS差異，克唑替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)于化療組藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)賽可瑞價(jià)格當(dāng)年平均既往平均進(jìn)口化療 1萬(wàn)左右/月每個(gè)月都需要住院化療、化療的不良反應(yīng)需預(yù)處理 每次住院都需要復(fù)查重復(fù)化驗(yàn)化療只有30%左右的人有效，不良反應(yīng)大，患者痛苦第一年20萬(wàn)1.7萬(wàn)/月1.7萬(wàn)/月第二年10萬(wàn)0.8萬(wàn)/月1.2萬(wàn)/月第三年00元/月0.8萬(wàn)/月第四年00.6萬(wàn)/月整體治療費(fèi)用有限的情況下，患者越早應(yīng)用，整體治療費(fèi)用越低 克唑替尼單藥治療1年生存率為84%，2年生存率為55%ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療（PROFILE 1014 亞裔患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)

19、）背景和目標(biāo)克唑替尼是第一個(gè)在ALK陽(yáng)性NSCLC中顯示出良好療效的ALK抑制劑在III期臨床研究PROFILE1014中對(duì)于未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，對(duì)比化療，顯示出明顯的療效優(yōu)勢(shì)：PFS 中位10.9個(gè)月 vs. 7.0 個(gè)月； ORR 74% vs. 45% (P0.001)顯著改善肺癌相關(guān)癥狀（咳嗽；呼吸困難；胸痛）在亞洲人群中，PFS的數(shù)值 13.6個(gè)月，顯著高于整體人群；此項(xiàng)研究的主要目的，是回顧性的比較患者報(bào)告的癥狀與生活質(zhì)量在亞洲人群亞組，克唑替尼和化療的差異 ethnicity in the ongoing study PROFILE 1014 1. Solomon

20、 B et al, et al. N Engl J Med 2014;371:21672177 2. Nakagawa K et al, Ann Oncol 2014;25(suppl 5):2 (abstr PS-1) aAssessed using EORTC QLQ-LC13; bassessed using EORTC QLQ-C30 3. Malik SM et al. Clin Cancer Res 2014;20:20292034 PROFILE1014：一線對(duì)比克唑替尼與化療對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC亞洲患者生活質(zhì)量的影響患者報(bào)告結(jié)果：總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001; P0.05105051015與基線相比的平均