HIT(肝素誘導的血小板減少癥)課件(PPT 48頁)

1、肝素誘導的血小板減少癥Heparin-inducedThrombocytopenia(HIT)第1頁，共48頁。定 義 肝素誘導的血小板減少癥（Heparin-Induced Thrombocytopenia ，HIT）是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥。若同時有血栓形成，則稱肝素誘導的血小板減少癥和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）。第2頁，共48頁。流行病學普通肝素(UFH)發(fā)生率 13%低分子肝素(LMWH) 發(fā)生率0.1%Gruel et al. Br J Haematol. 2003;1

2、21;786-792; Warkentin. J Crit Illness. 2005:20(1):6-13.第3頁，共48頁。分 型 I型較為常見，非免疫反應，且可自行恢復 II型，是一種免疫介導的綜合征第4頁，共48頁。分 型 表1HIT的分型HIT-IHIT-II發(fā)生時間肝素治療后1-4天肝素治療后5-14天血小板計數(shù)輕度降低，常150109/L，罕見100109/L基線水平下降30-50%，常100109/L發(fā)生率10-20%1-3%病因學不明免疫介導臨床結果良性、自限性可引起嚴重的威脅生命的動脈和靜脈血栓形成第5頁，共48頁。發(fā)病機制 與免疫機制有關 抗體-肝素-PF4復合物形成，激

3、活血小板，產(chǎn)生促凝物質第6頁，共48頁。血小板活化后釋放PF-4PF-4/heparin復合物結合于血小板表面復合物抗體IgG與PF-4/heparin復合物結合IgG/PF-4/heparin 復合物通過Fc受體激活血小板Fc 的刺激導致更多的促凝血微粒釋放 顆粒PF-4/heparinIgGFc receptor微粒血小板Courtesy of Dr John G. Kelton, McMaster University.Hirsh et al. Arch Intern Med. 2004;164:361-369.第7頁，共48頁。發(fā)病機制IgGHeparinPF4Warkentin T.

4、 HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7血小板與HIT抗體的相互作用 血小板減少癥 血栓HIT抗體第8頁，共48頁。臨床表現(xiàn)血小板減少（發(fā)生率95%）往往是HIT的首發(fā)癥狀。以首次使用肝素514天后嚴重血小板減少為特征，曾用肝素治療而再次使用24小時內(nèi)發(fā)生，血小板數(shù)量下降超過基數(shù)值的50%，通常在15109/L 50%血小板下降30 %50%血小板下降30% Timing of fall in platelet count or other se

5、quelae發(fā)生時間 510天 或 10天/時間不確定/ 1天而近30天未應用過肝素 4天 (近期未應用過肝素)Thrombosis or other sequelae新出現(xiàn)的血栓/皮膚壞死/全身急性反應進展性或再發(fā)血栓/皮膚紅斑/未證實的血栓無OTher cause for thrombocytopenia無其他原因可以解釋可能有其他原因有確切的其他原因第19頁，共48頁。HIT預防和治療College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.第20頁，共48頁。HIT: Tip of th

6、e IcebergThrombosis can occur in 30% to 80% of patients who develop asymptomatic thrombocytopeniaAsymptomatic thrombocytopenia can occur in 30%-50% of patients who develop HIT antibodiesHIT antibody is detectable in up to 10% of all patients receiving heparin and approx 50% of CABG patients第21頁，共48頁

7、。監(jiān)測血小板計數(shù)肝素治療之前及治療開始后密切監(jiān)測血小板計數(shù)初次應用肝素的患者在肝素開始治療后第四天 之前有過肝素應用的患者在肝素開始治療后第一天 對高危患者 查基礎血小板計數(shù) 定時檢測 HIT臨床預防College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.第22頁，共48頁。上醫(yī)治未病據(jù)史料記載，有這么一個古代名醫(yī)扁鵲論醫(yī)術的故事。有一次，魏文王問扁鵲：“你們家兄弟三人，都精于醫(yī)術，哪一個醫(yī)術最高？”扁鵲回答：“長兄最佳，仲兄次之，我最差?！蔽何耐踅又鴨枺骸澳菫槭裁茨阕畛雒兀磕隳苷f明白一些嗎

8、？”扁鵲回答說：“我長兄治病，是在病癥還未表現(xiàn)之時就把病治好了，一般人不知道他事先能鏟除病因，所以他的名氣無法傳出去，他的醫(yī)術只有我們家人才知道。我仲兄治病，是在病情初起時就把病人治好了，一般人以為病人得的只是小病，以為他只能治輕微的小病，所以他的名氣也不大，只有本地人才知道。我扁鵲治病，是在病情嚴重后才治，一般人見我下針放血,用藥教藥，割肉切骨，動作頗大，就認為我醫(yī)術很高明，我也因此而聞名于天下。其實，比起我長兄與仲兄來，我的醫(yī)術是最差的?！惫适碌囊x：上醫(yī)治未病，中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病。第23頁，共48頁。ACS 患者抗凝治療常規(guī)藥物（指南推薦） UFH（普通肝素） LMWH (低分子肝素

9、) Fondaparinux（磺達肝癸鈉） Bivalirudin（比伐盧定）第24頁，共48頁。NSTE ACS指南-磺達肝癸鈉基本治療PCI保守治療2011ESCI，A(non-urgent invasive)I，AI，A20011ACC/AHAI，BI，BI，B國內(nèi)（共識）早期介入，可選保守治療，優(yōu)選高出血風險，首選第25頁，共48頁。STEMI指南磺達肝癸鈉保守治療（不行再灌注治療）溶栓治療2008ESC2010ESCI，BIIa，B（鏈激酶）2009 ACC/AHAIIa，B IIa，B 2010中國指南I，BI，B第26頁，共48頁。第27頁，共48頁。IIaXaATIII含有高親

10、合力戊糖結構的多糖(18糖)XaATIII磺達肝癸鈉具有純粹的高親和力的戊糖結構，選擇性作用于Xa因子不含高親和力戊糖結構的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結合，可能增加出血風險2治療劑量幾乎無抗凝作用；與血小板、蛋白等結合，可能增加出血風險31.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J.

11、Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.磺達肝癸鈉選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH無選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5第28頁，共48頁?；沁_肝癸鈉是特異性結合AT III, 選擇性作用于Xa，它不會象普通肝素和低分子肝素那樣與PF4結合形成HIT抗體, 因此不會與血小板作用產(chǎn)生HIT至今臨床上無確診的由磺達肝癸鈉引起的HIT的病例報告1. J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S磺達肝癸鈉不易產(chǎn)

12、生HIT第29頁，共48頁?；沁_肝癸鈉 ，與肝素不同HIT風險極低（如有），不需監(jiān)測血小板Bush, et al. Archives , 2002, 137: 221-2222001 年以來共治療 380 萬患者 磺達肝癸鈉發(fā)生 HIT 的風險接近于 0 已有越來越多的磺達肝癸鈉成功治療HITT的病例報告 第30頁，共48頁。比伐盧定比伐盧定是 20 個氨基酸的肽類藥物，可以與游離或血栓中的凝血酶催化位點、陰離子外圍位點特異性結合，是凝血酶的直接抑制劑比伐盧定與凝血酶的結合過程是可控可逆的 比伐盧定作為一種直接的凝血酶抑制劑在冠脈患者中可產(chǎn)生一種可預測的抗凝效果，是一種耐受性極佳的抗凝血酶藥物

13、第31頁，共48頁。比伐盧定不需要抗凝血酶（AT-）作為輔助因子，從而使其抗凝作用與量效關系更吻合比伐盧定對血栓中的凝血酶或循環(huán)中的凝血酶的抑制作用幾乎相同，而血栓中的凝血酶對肝素的拮抗作用比循環(huán)中的凝血酶強 20 倍比伐盧定不受激活血小板的影響，而肝素可被已激活的血小板釋放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物質中和比伐盧定不減少血小板比伐盧定與肝素比較優(yōu)點第32頁，共48頁。2011 ESC NSTE ACS 指南 對于擬行緊急或早期侵入治療的患者， 尤其是出血風險高的患者， 比伐盧定聯(lián)合按需的 GP b / a 受體抑制劑， 被推薦作為普通肝素聯(lián)合 GP b / a 受體抑制劑的替代治療

14、方案( B)第33頁，共48頁。AHA/ACC2009年 PCI 指南 急診 PCI 時應用阿司匹林及噻吩吡啶治療的患者， 推 薦抗凝方案: 無論術前是否應用于 UFH， 比伐盧定都 可作為急診 PCI 術前的抗凝藥物(I，B) 若 STEMT 患者在 PCI 術中出血風險高， 應用比伐盧 定是合理的(I，B) HORIZONS AMI 試驗顯示， 與肝素聯(lián)合 GP b / a 抑制劑( GPI) 相比， 接受比伐盧定治療的患者生存率 更高， 嚴重出血更少第34頁，共48頁。上醫(yī)治未病HIT重在預防故事的要義：上醫(yī)治未病，中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病。第35頁，共48頁。中醫(yī)治已病，下醫(yī)治大病第36

15、頁，共48頁。HIT治療 停用肝素（包括肝素沖管） 停用華法林，待血小板計數(shù)恢復后（100109/L）， 開始使用 不要給予預防性血小板輸注（除非關鍵部位大出血） 有適應癥時啟動抗栓治療：開始其他抗凝藥物的治療第37頁，共48頁。HIT 的治療治 療 策 略建 議 HIT 用非肝素藥抗凝對于高度可疑HIT患者，無論是否合并血栓形成，推薦應用另一種、非肝素抗凝劑達那肝素（1B級）、重組水蛭素（1 C 級）、阿加曲班（1 C 級）、磺達肝癸鈉（2 C 級）、比伐盧定（2 C 級），優(yōu)于繼續(xù)應用 UFH 或 LMWH 治療或開始/繼續(xù)應用VKA（1B級）篩查 DVT對于高度可疑或確診的 HIT 患者

16、，無論是否有下肢深靜脈血栓形成（DVT）的臨床證據(jù)，推薦常規(guī)行下肢靜脈超聲檢查以明確是否存在 DVT（1 C 級）非肝素抗凝劑- 維生素 K 拮抗劑交替治療對于高度可疑或確診的 HIT 患者，不推薦應用 VKA（香豆素類）治療，除非血小板計數(shù)恢復正常（通常至少達150 109 / L）（1 B 級）；VKA初始劑量應?。ㄈA法林最大劑量5mg，苯丙香豆素最大劑量 6 mg）（1 B 級）；并且繼續(xù)應用非肝素抗凝劑直至血小板計數(shù)達穩(wěn)態(tài)、INR 達目標范圍，并且非肝素抗凝劑與 VKA 至少重疊應用 5 d（1 B 級）（ACCP - 8 抗血栓和溶栓治療循證指南）第38頁，共48頁。 Treatme

17、nt and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia American College of Chest Physicians: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) CHEST: HIT Recommendations第39頁，共48頁。阿加曲班人工合成競爭性、可逆性的凝血酶抑制劑半衰期短 （4060 分鐘）aPTT 監(jiān)測（1.53 X 對照）無解毒劑肝衰患者需進行劑量調整腎衰患者不需進行劑量調整第40頁，共48頁。重組水蛭素不可逆的凝血酶抑制劑半衰期 90 分

18、鐘，給藥方式 IVCIaPTT 監(jiān)測（1.5 2.0 X 對照）無解毒劑腎衰患者需進行劑量調整肝衰患者不需進行減量第41頁，共48頁。Danaparoid低分子量類肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮膚素和硫酸軟骨素）有明顯的抗因子Xa的活性靜脈推注有快速的抗凝效果抗因子Xa活性，半衰期長（25 h）在體外與HIT抗體有交叉反應，但不一定發(fā)生血小板減少或血栓形成Blood, 1996, 88: 626aThromb Haemost, 1993, 70: 554-561第42頁，共48頁。治 療 HIT 的 影 響121086420延誤應用抗凝藥天數(shù)及時應用抗凝藥6.5611.5（總的治療日期）第43頁，共48頁。轉 歸 停用肝素仍然有38%52%的HIT患者在30天內(nèi)發(fā)生血栓并發(fā)癥包括深靜脈血栓、肺栓塞、卒中或心肌梗死HIT并發(fā)栓塞事件如果沒有給予及時抗栓治療，死亡率高達22%28% Levine et al. Ann Emer Med. 2004;44:511-515. Adapted from Parker. J Crit Ill. 200520(3):64-71.第44頁，共48頁?？?結 HIT是相對常見，但容易被忽略的肝素應用的嚴重并發(fā)癥HIT是危及肢體甚至生命的重在預防但是能早期識別并采取措施其嚴重后