高通量藥物篩選與創(chuàng)新藥物研究課件

1、高通量藥物篩選與創(chuàng)新藥物研究內(nèi)容高通量藥物篩選：模型建立、化合物制備、自動化、數(shù)據(jù)處理我國高通量藥物篩選的現(xiàn)狀我們在高通量藥物篩選與創(chuàng)新藥物研究方面的策略：組合篩選模型體系、分子家族篩選模型體系、化學(xué)生物學(xué)方法研究活性化合物作用機制我們在高通量藥物篩選與創(chuàng)新藥物研究方面的研究實例化合物資源藥物發(fā)現(xiàn)DRUG DISCOVERY藥物開發(fā)DRUG DEVELOPMENT1. 臨床前研究2. 臨床研究藥物候選化合物藥新1.藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2.藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化新藥研究的兩個階段分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)蛋白組學(xué)生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計算機輔助藥物設(shè)計藥物化學(xué)高通量篩選技術(shù)天然產(chǎn)物化學(xué)合成組合

2、化學(xué)化合物庫篩選模型結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導(dǎo)化合物篩選藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)高新技術(shù)集中的焦點高通量篩選（HTS）運用自動化的篩選系統(tǒng)在短時間內(nèi)、在特定的篩選模型上完成數(shù)以千計，甚至萬計化合物樣品的活性測試。一般而言，日篩選能力應(yīng)在10000次以上方可以稱為高通量篩選。The Evolution of HTS高通量篩選快速-每天篩選上萬藥次微量-篩選樣品需要量為微克級靈敏-準(zhǔn)確判斷篩選樣品的活性和選擇性經(jīng)濟-篩選費用低常規(guī)篩選高通量篩選常規(guī)篩選和高通量篩選高通量篩選的四個要素樣品制備自動化HTS模型建立數(shù)據(jù)處理要素一：高通量篩選模型建立針對某一特定靶點，設(shè)計一種生物活性檢測方法并使之適用于高通量篩選。選擇高通

3、量篩選的靶點來源于基礎(chǔ)科學(xué)對于一種疾病進行細(xì)致研究后的理解和發(fā)現(xiàn)。根據(jù)這些結(jié)果，我們可以選擇其中關(guān)鍵的生物效應(yīng)環(huán)節(jié)進行干預(yù)。這些靶點包括受體、酶、激素、因子、離子通道和蛋白間的相互作用等。Current Drug TargetsMembrane Receptors45%Enzymes28%Hormones and Factors11%Ion Channels5%DNA2%Nuclear Receptors2%Unknown7%N = 483 J. Drews, Science (2000) 287:1962靶點確證Expression phenotype ?Mutant ?Antisense

4、treatment ?Antibody treatment ?RNAi ?Knockout / knockin ?Inhibitor treatment ?克隆PCR、RT-PCR方法從cDNA文庫、EST克隆、組織和細(xì)胞的總RNA中得到關(guān)鍵靶基因亞克隆大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)酵母表達(dá)系統(tǒng)昆蟲表達(dá)系統(tǒng)大規(guī)模表達(dá)、純化、復(fù)性，得到純凈重組蛋白時間光吸收E412nm =13,600 M-1cm-1檢測方法的確定、優(yōu)化及高通量篩選模型的建立分子水平篩選模型建立流程模型設(shè)計體外生化檢測通常通過體外生化檢測方法進行篩選的靶點包括酶、受體、蛋白與蛋白的相互作用等細(xì)胞水平的檢測主要用于信號傳導(dǎo)通路相關(guān)的靶點（包括受

5、體、離子通道）以及為發(fā)現(xiàn)抗生素設(shè)計的篩選模型通過顯色反應(yīng)、熒光、化學(xué)發(fā)光以及同位素檢測技術(shù)測量生物反應(yīng)的終點。體外生化檢測顯色反應(yīng)(Photometry)顯色反應(yīng)方法檢測MetAP活性顯色反應(yīng)方法檢測MetAP活性熒光強度(Fluorescence Intensity)7-amino-4-methylcoumarinrhodamine 110resorufinFluorogenic Peptide Substrate熒光偏振(Fluorescence Polarization)FPTheoretical FP Behavior of a Series of Fluorescent DyesAs

6、 a Function of MW尺寸變化IMAPProtein-DNA Binding FP HTSSer/Th Kinase Competitive FP Assay熒光共振能轉(zhuǎn)移(FRET)熒光共振能轉(zhuǎn)移是指供體受激發(fā)后不發(fā)射出光子而將激發(fā)的能量轉(zhuǎn)移到受體的現(xiàn)象。這種方法可檢測生理狀態(tài)下相互作用分子間的距離。產(chǎn)生FRET需要滿足三個條件：供體和受體間距離接近（10100埃）；供體的發(fā)射光譜與受體的激發(fā)光譜必須有重疊；供體和受體之間遷移偶極子的方向必須平行。Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)FluorescenceFluorescen

7、ceDAEfficient energy transfer: 10100 AbsorbanceWavelengthAbsorbanceWavelengthDonorAcceptor熒光共振能轉(zhuǎn)移在大多數(shù)情況下，供體與受體標(biāo)記的熒光染料是不同的，供體的熒光會因為受體的存在而發(fā)生淬滅。一般熒光素和四甲基羅丹明（tetramethylrhodamine）之間發(fā)生50%有效能量轉(zhuǎn)移所需距離為55 埃，EDANS和DABCYL之間為33埃，EDANS和熒光素之間為46埃。FRET主要用于淬滅分析或與淬滅相關(guān)的分析。Fluorogenic (Quenched) SubstrateFRETExample o

8、f use of FRET in a protease assayMatayoshi et al., Science 247 954 (1990)時間分辨熒光共振能傳遞（Time Resolved FRET）LANCE Assay for KinaseLANCE Assay for Transferase and Nuclear receptorLANCE Assay for Protease and HelicaseAlphaScreenAlphaScreen for PIP3AlphaScreen for cAMPBRET閃爍親近檢測法(Scintillation Proximity As

9、say, SPA)FlashPlate - SPA without BeadsBind ReceptorOr Target toPlateRadiolabeledTracer andSample addedOnly boundTracer isMeasured常用的蛋白水解酶檢測方法常用的蛋白水解酶檢測方法常用的激酶檢測方法 常用的磷酸酯酶檢測方法以酶為靶點以酶為靶點進行的高通量篩選的優(yōu)化及標(biāo)準(zhǔn)化涉及以下幾個步驟：確定反應(yīng)條件（如緩沖液、pH、溫度）天然或合成的底物的確定酶動力學(xué)信號窗口的評價對已知抑制劑的反應(yīng)情況底物轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物后，分別使用顯色反應(yīng)、熒光或放射性化學(xué)的方法等。適用的靶點不僅包括

10、蛋白酶、激酶和磷酸酯酶，也包括其它酶類，如DNA連接酶和解旋酶。細(xì)胞水平檢測熒光成像檢測(FLIPR)貼壁細(xì)胞或懸浮細(xì)胞中Fluo-3的熒光強度，間接反映鈣離子的濃度。在FLIPR實驗中，可以用96孔或384孔板對多個樣品同時檢測，測定熒光強度的過程僅需1秒?？蛇M行鈣離子內(nèi)流的動力學(xué)檢測。FLIPR functional screening assayLGTPGDPPLCinositol phosphatesCa2+Fluorescentdye+fluorescent signal報告基因報告基因受一個可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，從而響應(yīng)受體的活動，并指導(dǎo)報告蛋白的合成。對應(yīng)不同的細(xì)胞株，可有多種報

11、告基因和載體可供選擇。常用的有螢火蟲熒光素酶(luciferase)、分泌型堿性磷酸酯酶(secreted alakaline phosphatase, SEAP)、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(chloramiphenicol acetyltransferase, CAT)、-半乳糖苷酶(-galactosidase)、-內(nèi)酰胺酶和綠色熒光蛋白(GFP)。Reporter GeneBaitProteinBindingDomainPrey ProteinActivationDomainTwo hybrid proteins are generated with transcription factor d

12、omainsBoth fusions are expressed in a yeast cell that carries a reporter gene whose expression is under the control of binding sites for the DNA-binding domainThe Two-Hybrid SystemReporter GeneBaitProteinBindingDomainPrey ProteinActivationDomainReporter mRNAReporter mRNAReporter mRNAReporter mRNARep

13、orter mRNAThe Two-Hybrid SystemInteraction of bait and prey proteins localizes the activation domain to the reporter gene, thus activating transcription. Since the reporter gene typically codes for a survival factor, yeast colonies will grow only when an interaction occurs. Quantum dots Invitrogen 公

14、司的Qdot技術(shù)Quantum dots 是一種與蛋白質(zhì)尺寸相當(dāng)?shù)陌雽?dǎo)體材料，具有獨特的熒光特性。已成為篩選藥物的有利工具。熒光持續(xù)時間時間長，適合時間分辨檢測。顏色多樣，在同一激發(fā)波下，不同尺寸的微利可發(fā)出多種激發(fā)光，加上其表面可以耦聯(lián)多種生物分子，可同時標(biāo)記多個靶點。安全：細(xì)胞毒性低，可用于活細(xì)胞或者體內(nèi)研究。Qdot的結(jié)構(gòu)High Content ScreeningHigh Content ScreeningCellomicsArrayScanKineticScan Molecular DevicesDiscovery-1Visualize and analyze cell popula

15、tionsIdentify sub-cellular protein localizationPerform multi-parameter analysisLive cell assays to detect translocation of signaling proteins:primary screeninglead profilingPathway screening for functional effect, rather than specific mode of action (e.g.: in vitro binding, catalytic activity).Modul

16、ation of protein translocation is an alternative to inhibition of catalytic activity: protein translocation modulators.Translocation Assay Protein Translocation is Essential for Intracellular SignalingThe PKB/Akt PathwayGreater Selectivity with Translocation ModulatorsActive Site inhibitors often la

17、ck specificity and selectivity unwanted side effects. Many signalling proteins with very different functions share similar active sites - e.g. Protein Kinase C family.ATP and Substrate binding sitescPKCnPKCaPKCOther binding sitesXXXXXXPKC catalytic inhibitors all act on ATP-binding siteOther binding

18、 sites could be targets for specific, selective inhibitors.GFP Fusion Proteins for Detecting Translocationsmolecule of interestGFPpromoterMake stable, transfected cell lines.Quantify intracellular translocations of target in high throughput.Membrane to Cytoplasm TranslocationExamplePathwayTherapeuti

19、c areaPLCdPhosphoinositide ManyMARCKSPKCCancer, DiabetesMembrane ReceptorsReceptor internalizationManyTarget: PLC-PH domainHost cell type: CHO-hIRStimulation: ATPTimescale: 5-20 secCytoplasm to Nucleus TranslocationExamplePathwayTherapeutic areap65 NFkBTNF etc.InflammationERK1MAPKCancerp38StressInfl

20、ammationJNKcJunCancerb-cateninWntCancerNuclear receptorsRXR, LXR, estrogen etc.ManyTFsTranscriptionManyTarget: Erk1Host cell type: HeLaStimulation: FCS / hEGFTimescale: 10 minVesicle to Plasma Membrane TranslocationExamplePathwayTherapeutic areaGLUT4InsulinDiabetesReceptor & channel recyclingEndosom

21、alManyTarget: GLUT4Host cell type: CHO-hIRStimulation: InsulinTimescale: 20 minA human GLUT4 assay in Xcellsyz Ltd. conditionally immortalized human fat and muscle cell lines is under development.Cytoplasm to Membrane TranslocationExamplePathwayTherapeutic areaPKCaPhosphoinositide CancerPKCbPhosphoi

22、nositide Diabetic complicationsPKCePhosphoinositideCardiovascularAkt/PKBGrowth factorCancer, DiabetesArnoPI3-KManyb-ArrestinGPCRsManyTarget: Akt1 / PKBaHost cell type: CHO-hIRStimulation: IGF-1 / insulinTimescale: 5 minAssay read on IN Cell Analyzer with the Membrane Spot Analysis Module (MSPO).要素二：

23、化合物樣品庫制備結(jié)構(gòu)多樣性（Chemical diversity） 類藥性（Drug-like)Lipinski規(guī)則MW 500ClogP 5H bond donors 5H bond acceptors 10Properties of an “Average” DrugUndesirable CompoundsUnstableReactiveMichael acceptorToxicLiquidGeneral metal chelatorPolyaromaticmetallocompound篩選樣品來源傳統(tǒng)化學(xué)合成、分離合成化合物分離的天然產(chǎn)物純化合物和粗提物、有效部位組合化學(xué)合成從化合物數(shù)

24、量和結(jié)構(gòu)多樣性上，充實供篩選的化合物庫與其他機構(gòu)的合作、交換或購買傳統(tǒng)化學(xué)合成和分離單個合成、分步純化 一個化學(xué)工作者一年合成化合物的數(shù)量從不足一百個特點：數(shù)量相對較少，但各化合物相關(guān)數(shù)據(jù)全，質(zhì)量較高對特定的靶點SAR明確，對一個全新靶點，這些知識有助于產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物組合化學(xué)通過各反應(yīng)單體之間的不同組合方式，在短時間內(nèi)生成大量的化合物（純的單一化合物或單一化合物的混合物）供醫(yī)藥研究或其他用途。如圖示：特點：化合物數(shù)量大，相對結(jié)構(gòu)多樣性易于設(shè)計、合成-100,000 compounds (and more!) in a year with a few chemists and automat

25、ionSAR的產(chǎn)生Drug-like？組合化學(xué)發(fā)掘天然產(chǎn)物資源大自然是另外一個能提供具有結(jié)構(gòu)多樣性小分子有機化合物的主要來源。經(jīng)典方法-分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定、活性測試-費時、效率低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)代高通量篩選的需要。這在一定程度上影響了天然產(chǎn)物來源的樣品在近年來的藥物研究中受重視程度。從結(jié)構(gòu)多樣性的角度考慮，大自然可能給予我們的結(jié)構(gòu)多樣性大大高于組合化學(xué)，因而天然產(chǎn)物或天然來源的樣品的重要性不容忽視。這也是現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學(xué)研究的新的切入點。天然化合物庫（Nature Product Pool）盡管許多天然產(chǎn)物在一些特定生物模型上被篩選過，但至今沒有多少化合物在所有現(xiàn)存的模型上被廣譜篩選過的事實似

26、乎給我們這樣一種信息：隨著新的藥物篩選模型的不斷涌現(xiàn)，一些已知的天然化合物可能會被發(fā)現(xiàn)具有全新的生物活性。天然產(chǎn)物對新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的重要性天然產(chǎn)物，特別是植物中的天然產(chǎn)物作為藥物用途的歷史非常古老，為什么自然界能產(chǎn)生對人體疾病有效的物質(zhì)？為什么20世紀(jì)后半葉對從天然產(chǎn)物尋找新藥失去了興趣？為什么最近制藥企業(yè)又對來源于天然物的先導(dǎo)化合物產(chǎn)生了興趣？為什么自然界能產(chǎn)生對人體疾病有效的物質(zhì)？化學(xué)家和生物化學(xué)家對次級代謝產(chǎn)物（所有非蛋白天然產(chǎn)物）的產(chǎn)生提出了六種主要的假設(shè)，Haslam歸納如下：1）次級代謝產(chǎn)物是無特定生理功能的單純排泄物；2）次級代謝產(chǎn)物曾經(jīng)起過功能代謝作用，但目前其作用已失去；3）

27、次級代謝產(chǎn)物是所有體內(nèi)變化的產(chǎn)物，在生物體內(nèi)沒有任何真正的作用；4）次級代謝產(chǎn)物是進化過程中的一例，在新化合物產(chǎn)生之前，次級代謝物是為了保存進化所必需的物質(zhì)而存在；5）次級代謝產(chǎn)物為初級代謝所不需要的酶提供發(fā)揮作用的場所，重要的是次級代謝過程，而不是次級代謝產(chǎn)物；6）次級代謝能產(chǎn)生防御物質(zhì)和其他重要的生理活性物質(zhì)，對生物體的生存具有重要作用。為什么20世紀(jì)后半葉對從天然產(chǎn)物尋找新藥失去了興趣？20世紀(jì)70年代末興起的組合化學(xué)的發(fā)展使得短期有效合成上萬個化合物成為可能 ；隨著具有自動化系統(tǒng)的高通量篩選技術(shù)的發(fā)展，每天可以篩選50000個以上的樣品，為組合化學(xué)合成的樣品提供一種快速篩選方法；天然生

28、理活性物質(zhì)分離的復(fù)雜化和大量生物材料獲得不易。天然產(chǎn)物研究的復(fù)活天然產(chǎn)物研究的成功天然產(chǎn)物研究的獨特性新篩選方法的影響根據(jù)新藥的研發(fā)過程設(shè)計有效的天然產(chǎn)物研究方法天然材料的獲得和提取有效的篩選方法天然生理活性物質(zhì)的分離快速有效的結(jié)構(gòu)解析方法生物學(xué)的評價天然生理活性物質(zhì)的大量獲得構(gòu)效關(guān)系研究天然產(chǎn)物或其類似物作為藥品實例61% of 877 small molecule drugs introduced worldwide during the period 1981-2002 can be traced to, or were inspired by, natural products. 洛伐

29、他汀 (Lovastatin)(HMG-CoA抑制劑）Compactin:R1=R2=HMevinolin: R1=CH3,R2=HSimvastin: R1=CH3,R2=CH3PravastatinFluvastatinCerivastinAtorvastin環(huán)孢菌素A（Cyclosporine A）真菌Trichoderma polysporum分離抑制器官移植排異反應(yīng)的免疫抑制劑紫杉醇紫杉醇(1, Paclitaxel, Taxol)是從太平洋紅豆杉Taxus brevifolia樹皮中提取分離得到的天然二萜化合物。多西紫杉醇(2, Docetaxel, Taxotere)是在紫杉醇的

30、結(jié)構(gòu)修飾和改造過程中通過半合成方法得到的。2001年全世界紫杉醇年銷售額在20億美元以上，多西紫杉醇年銷售額達(dá)到10億美元以上。這兩種藥物已經(jīng)成為當(dāng)前，也是歷史上最為暢銷的抗癌藥物。 喜樹堿及其衍生物Camptothecin R1=R2=R3=HTopotecan R1=H,R2=CH2N(CH3)2,R3=OHIrinotecan R1=CH2CH3,R2=H,R3=(A)9-Aminocamptothecin R1=R3=H,R2=NH29-Nitrocamptothecin R1=R3=H,R2=NO2(A)喜樹堿及其衍生物是DNA局所異構(gòu)酶 (DNA toposomerase 抑制劑。

31、嗎啡生物堿Morphine,R=HCodeine,R=CH3Buprenorphone,活性為Morphine2550倍，成癮性低于嗎啡。Pentazocine,活性僅為嗎啡的30，但成癮性極低天然產(chǎn)物研究的未來利用組合化學(xué)合成“非天然的天然物”或“類天然產(chǎn)物庫”多樣性導(dǎo)向合成 (diversity-oriented synthesis)Galanthamine 四環(huán)骨架化合物庫的建立和分泌途徑抑制劑及高爾基-質(zhì)膜運輸抑制劑Secramine A 的發(fā)現(xiàn)Shair M D and Kirchhausen T. Nature chemical biology, 2006, 2: 39-46252

32、7 compounds were synthesizedCompound StorageSolidLong-term storageDMSO solutionLong-term storage (10 year?)Working solutionsCompound platesMother PlatesDMSO solutions from vendorsDaughter PlatesDMSO solutions1 mg/mlAssay PlatesAqueous solutions25 g/mL compound2.5% DMSO20 L80 Compounds352 Compounds88

33、 CompoundsSample management technology化合物庫是醫(yī)藥公司和研究機構(gòu)最寶貴的資產(chǎn)。其數(shù)量和質(zhì)量的重要性需要高可靠性的自動化儲存和檢索系統(tǒng)。專業(yè)的樣品管理公司可提供整套的樣品管理產(chǎn)品，包括：自動化的儲存系統(tǒng)大型系統(tǒng)可儲存60,000,000樣品。儲存環(huán)境溫度可達(dá)到-80 。自動化樣品處理設(shè)備樣品稱量、溶解，微孔板間復(fù)制，封膜，Cherry picking。軟件儲存系統(tǒng)控制軟件，樣品管理系統(tǒng)軟件。耗材微孔板，微試管，封膜，Barcode.Sample management technology瑞士Tecan公司的樣品自動化儲存系統(tǒng)產(chǎn)品Click to view

34、the videoREMP Large-size storeTM (LSS)要素三：自動化自動化技術(shù)的應(yīng)用，提高篩選效率，擺脫人為誤差因素微孔板（Microplate） 微孔板（Microplate）是許多方法和解決方案的最終決定因素。盡管近年來的芯片技術(shù)發(fā)展很快，但微孔板在生物醫(yī)藥研究中仍扮演著不可替代的角色。正是微孔板的應(yīng)用使人們提出了將多個反應(yīng)管以平行方式同時處理的概念，這些概念一定程度上大大促進了自動化篩選系統(tǒng)和工作站的快速發(fā)展。對于所有開發(fā)的儀器而言，微孔板是一個共同的標(biāo)準(zhǔn)，同時標(biāo)準(zhǔn)化的要求也增加了現(xiàn)代自動化系統(tǒng)的可靠性。其中，96孔板和384孔板都已經(jīng)制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)(Societ

35、y of Biomolecular Screening task force Standards in Automation and instrumentation)。但是其他的高密度板，如864、1536、3456，甚至9600孔板目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)或準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)板的使用已經(jīng)大大地降低了篩選成本，同時增加了通量。 Microplates 微孔板是篩選的載體，其制造技術(shù)也隨著篩選技術(shù)的發(fā)展而發(fā)展，包括：微孔板的顏色和材料微孔板微孔的設(shè)計和密度微孔板材料的表面處理Microplates from CorningMatrix of Wells864963841536 WellRowColum

36、nVolume9681230038416241001536324810Microplates微孔板的顏色和材料顏色類型應(yīng)用透明 光吸收檢測不透明黑色：熒光檢測白色：化學(xué)發(fā)光檢測底部透明細(xì)胞實驗，底部檢測材料類型應(yīng)用聚苯乙烯（PS）疏水性，透明度高，多用于篩選板聚丙烯 （PP）化學(xué)穩(wěn)定性高，適合化合物儲存UV透射材料光吸收率低，適合UV檢測Microplates微孔板微孔的設(shè)計和密度微孔板微孔密度的增加可以顯著提高單位時間內(nèi)篩選的通量。節(jié)約成本。提高篩選質(zhì)量。微孔密度96孔384孔1536孔3456孔微孔容積75-250 mL20-100 mL2-10 mL1mLMicroplates微孔板材料

37、的表面處理類型應(yīng)用與生物分子無親和力Corning公司NBSTM微孔板：均相生化測試與生物分子高親和力非均相測試，例如：ELISA, DELFIA為細(xì)胞組織培養(yǎng)特別處理Corning公司的CelllBind微孔板：提高細(xì)胞貼壁性多聚賴氨酸表面：超低細(xì)胞親和力表面：降低細(xì)胞貼壁能力共價處理表面與DNA，碳鏈，巰基有特異的親和力微孔板設(shè)備一般而言，一個自動化篩選系統(tǒng)的大多數(shù)組件總是圍繞微孔板而工作的，它們均可稱為微孔板設(shè)備。獨立單元（Stand-alone）：指象洗板器、液體分配器（Liquid Dispenser）和酶標(biāo)儀等工作站（Workstation）：能執(zhí)行多重功能（通常指圍繞微孔板）的部

38、分， 如液體轉(zhuǎn)移裝置（Liquid Handling）可圍繞微孔板執(zhí)行多重功能History 1980s, Zymark世界上第一臺工作站是由Zymark公司開發(fā)的BenchmateTM系統(tǒng)，它集成了精密天平、單通道加液頭、移液裝置、振蕩器和HPLC進樣器等。通過一個機械臂可以將不同的容器從一個工作臺移至另一個工作臺，但這一系統(tǒng)主要是針對管形反應(yīng)器設(shè)計而設(shè)計的，并不適用于今天的微孔板。第一臺基于于微孔板設(shè)計的工作站是由Beckman Coulter開發(fā)的Biomek1000，它整合了單通道和多通道的吸液、加液、洗滌和單通道檢測（密度測定）等組件部分。Biomek2000： 使用可變換工具后變得

39、更加靈活，如不同的吸收器、分配器等。其特點是可以針對不同的需要設(shè)計不同的操作程序。BiomekFX：集成了更強大的功能，如多通道可同時、亦可執(zhí)行不同的任務(wù)，雙手臂操作則更是增加了有效性和操作速度。Biomek 2000 Automation Workstation 自動化液體分配裝置Beckman Biomek FX96-channel pipetting head High-capacity for simultaneous liquid transferSpan-8 pipettor Flexible with individual movement and liquid sensing capability for hit picking and plate reformatting檢測系統(tǒng)UV-visible Light AbsorbanceFluorescenceFluorescence IntensityTime-resolved Fluorescence (TRF)Fluorescence Polarization (FP)LuminescenceRadioactivityMicroplate ReadersSpectraMax Pl