醫(yī)學(xué)資料6第六章--細(xì)胞因子

1、第六章 細(xì)胞因子cytokine，CK2021/7/18 星期日第一節(jié) 概述一、概念 細(xì)胞因子（cytokine，CK）:指由細(xì)胞分泌產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。 不包括補(bǔ)體、免疫球蛋白和一般生理性細(xì)胞產(chǎn)物。 根椐產(chǎn)生細(xì)胞，可分為: 1.淋巴因子（lymphokine）淋巴細(xì)胞分泌 2.單核因子（monokine）單核巨噬細(xì)胞分泌 3.其他細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子2021/7/18 星期日干擾素治療急性乙型肝炎患者Gerald M.Edelman，男，35歲.主訴:因近日胃口欠佳、乏力、反復(fù)出現(xiàn)頭暈、肝區(qū)

2、不適而入院。 患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有惡心、嘔吐、頭暈、失眠、鞏膜、皮膚出現(xiàn)黃染入院。患者自述6年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，未作任何治療。入院后，體格檢查：肝腫大于肋下1cm、壓痛，左肋下可觸及脾臟；實(shí)驗(yàn)室檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，診斷為急性乙型肝炎。住院后經(jīng)用拉米夫定、肝泰樂(lè)、維生素等抗病毒和護(hù)肝藥物治療兩個(gè)半月，病情仍未明顯好轉(zhuǎn)；根據(jù)患者病情遷延不愈，醫(yī)生隨即在原用藥的基礎(chǔ)上，使用干擾素抗病毒治療（500萬(wàn)U/次），使用干擾素四個(gè)月后，病人自感覺(jué)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，使用干擾素抗病毒治療6個(gè)月，患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)正常，HbsAg轉(zhuǎn)陰性，病人痊愈出院。問(wèn)題：1、為什么使用干擾素能治愈

3、“乙肝”？干擾素有哪些特點(diǎn)？2、除干擾素外細(xì)胞因子還有哪幾大類？其理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)如何？2021/7/18 星期日二、細(xì)胞因子的共同特性 受抗原、絲裂原等刺激后由細(xì)胞分泌產(chǎn)生，多為小分子。 對(duì)靶細(xì)胞作用通常無(wú)抗原特異性。在較低濃度下即有生物學(xué)活性。 通過(guò)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮作用。 以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式發(fā)揮作用。 一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子；一種細(xì)胞因子可作用于多種類型細(xì)胞（多效性），多種細(xì)胞因子也可作用于同一種靶細(xì)胞（重疊性）；一種細(xì)胞因子可抑制其他細(xì)胞因子的功能（拮抗性），一種細(xì)胞因子可增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的功能（協(xié)同性）；細(xì)胞因子在體內(nèi)相互調(diào)節(jié)

4、，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類和生物學(xué)活性一、細(xì)胞因子種類及各類的主要活性 細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子家族、集落刺激因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等（一）白細(xì)胞介素（interleukin,IL） 簡(jiǎn)稱白介素，是一類介導(dǎo)白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。 有30種（IL-1IL-35）2021/7/18 星期日IL-1 產(chǎn)生細(xì)胞 ：APC、淋巴細(xì)胞等 生物學(xué)活性： 協(xié)同刺激T、B細(xì)胞的活化、增殖與分化； 誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、6、8，CSF等； 促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活化； 內(nèi)源性致熱原、炎癥介質(zhì)。

5、2021/7/18 星期日IL-2 產(chǎn)生細(xì)胞 ：活化的T細(xì)胞(Th1) 生物學(xué)活性： 刺激T細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子； B細(xì)胞增殖分泌抗體； 增強(qiáng)Tc、NK、M細(xì)胞毒活性。2021/7/18 星期日（二）干擾素（interferon,IFN）是由病毒或干擾素誘生劑誘導(dǎo)人或動(dòng)物的有核細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等生物學(xué)活性。分類：三類 IFN-、IFN-（ I型干擾素） 白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及病毒感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-（ 型干擾素） 由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。 生物學(xué)作用有： 抑制病毒復(fù)制 抗腫瘤 免疫調(diào)節(jié)功能 2021/7/18 星期日（三）腫瘤壞死因子（tumo

6、r necrosis factor, TNF）分為：TNF-、TNF-兩種。主要功能包括： 殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞； 參與炎癥反應(yīng) ； 免疫調(diào)節(jié)2021/7/18 星期日（四）集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF） 是指能夠刺激骨髓造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段的造血細(xì)胞增殖分化、并能在半固體培養(yǎng)基上形成細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF） 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） 粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） 多克隆集落刺激因子（Multi-CSF,IL-3）2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日（五）趨化性細(xì)胞因

7、子(chemokine)指具有趨化功能的細(xì)胞因子。 分子量為810kD。 根據(jù)第一、二個(gè)半胱氨酸(Cys) 排列方式分為4個(gè)亞家族： CXC（） IL-8 CC（） 單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1） C（） CX3C（） 2021/7/18 星期日（六）生長(zhǎng)因子（growth factor, GF） 是具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子。主要有： 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TGF-） 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF） 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF） 2021/7/18 星期日 案例： 有一組病人被確診為黑色素瘤。該組病人病情有如下特點(diǎn)：均為30歲以

8、上成人；腫瘤原發(fā)部位為足底部或外陰及肛門(mén)周圍皮膚；在病變發(fā)展過(guò)程中均有黑痣色素加深、體積增大、生長(zhǎng)加快或潰破、發(fā)炎和出血等惡變的征象；腫瘤均在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位見(jiàn)于肺、腦；部分病人有家族史。 治療：Rosenbery等在1989年首次采用將TNF-基因和IL-2基因?qū)肽[瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的過(guò)繼性免疫療法，治療了上述7例晚期黑色素瘤病人。結(jié)果：TIL細(xì)胞在病人體內(nèi)存活了3周至3個(gè)月，腫瘤均有不同程度縮小，其中1例病人存活2年以上，1例病人存活近1年，取得了腫瘤細(xì)胞因子基因治療的初步成功。問(wèn)題：1、為什么細(xì)胞因子TNF-和IL-2基因能用于黑色素瘤的治療？2、 TNF-和IL-2由哪些

9、細(xì)胞產(chǎn)生？3、它們有何生物學(xué)作用？2021/7/18 星期日1、黑色素瘤又稱惡性黑色素瘤，是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤。此瘤多發(fā)生于皮膚，但也可見(jiàn)于黏膜和內(nèi)臟器官。黑色素瘤的預(yù)后大多很差，淋巴管及血管轉(zhuǎn)移常見(jiàn)；確診本病后，病人的生存期為412個(gè)月。本病發(fā)病原因不明，一般認(rèn)為與內(nèi)分泌有關(guān)，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間日光照射、創(chuàng)傷刺激、不徹底的燒灼或活體檢查、免疫功能低下、病毒感染等也可誘發(fā)本病。 黑色素瘤目前以外科手術(shù)為主要治療方法。但該方法對(duì)黑色素瘤，特別是晚期黑色素瘤療效不佳。目前認(rèn)為如果結(jié)合免疫和細(xì)胞因子等治療，有可能提高療效。本案例通過(guò)把TNF-和IL-2基因?qū)肽[瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），然后將該細(xì)

10、胞接種到病人的腫瘤組織。TIL在存活的過(guò)程中不斷產(chǎn)生TNF-和IL-2，這些細(xì)胞因子通過(guò)直接作用、促進(jìn)機(jī)體免疫細(xì)胞的增殖、分化和激活等方式殺傷局部的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)成一定的抗腫瘤效果。同時(shí)，與直接給予腫瘤病人細(xì)胞因子的療法相比，因本方法直接作用于腫瘤部位，有效果較好、副作用較少和大大減少用藥和治療次數(shù)等優(yōu)點(diǎn)。2、 TNF-主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；IL-2主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生。3、 TNF-的生物學(xué)作用包括：抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞；抗感染作用；免疫調(diào)節(jié)；炎癥介質(zhì)；致熱作用：TNF是一種內(nèi)源性致熱原，可直接刺激人體體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。 IL-2的生物學(xué)作用主要有： 促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖和分化；

11、促進(jìn)NK細(xì)胞活化。2021/7/18 星期日第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)功能（一）參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 IL-1、IL-2、IFN等可刺激T、B細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、上調(diào)MHC類分子的表達(dá)； Th1細(xì)胞分泌的IFN-、IL-2能促進(jìn)CTL、NK和巨噬細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)這些細(xì)胞的活性； Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5能刺激B細(xì)胞活化增殖，促進(jìn)體液免疫。 2021/7/18 星期日（二）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)前炎癥細(xì)胞因子(pro-inflammatory cytokine)： 指IL-1、IL-6、TNF和趨化性細(xì)胞因子，它們是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)者。 能使血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)粘附分子，使白細(xì)胞于炎性處滲出。 （

12、三）刺激造血功能 如M-CSF、GM-CSF、G-CSF刺激粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的產(chǎn)生；EPO刺激骨髓紅系增生； （四）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 IL-2可誘導(dǎo)抗原活化的T細(xì)胞發(fā)生凋亡； TNF可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。（五）促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)2021/7/18 星期日第四節(jié) 細(xì)胞因子受體一、細(xì)胞因子受體（CKR）分類: 膜結(jié)合型細(xì)胞因子受體（mCKR） 可溶性細(xì)胞因子受體（sCKR）2021/7/18 星期日(一)免疫球蛋白基因超家族 如IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR (二)造血因子受體家族（型細(xì)胞因子受體家族） 包括IL-27、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受體 (三)干擾素受體家族（型細(xì)胞因子受體家族） 如IFNR 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日(四) TNF受體超家族（型細(xì)胞因子受體家族） TNF受體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體