液體制劑概述、分類和應(yīng)用

1、液體制劑概述、分類和應(yīng)用第一節(jié) 概述第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié) 低分子溶液劑第四節(jié) 高分子溶液劑第五節(jié) 溶膠劑第六節(jié) 混懸劑第七節(jié) 乳劑第八節(jié) 不同給藥途徑用液體制劑（自學(xué)）第九節(jié) 液體制劑的包裝與貯存（自學(xué)） 第一節(jié) 概述一、液體制劑的定義（掌握）二、液體制劑的分類（掌握）三、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（熟悉） 一、定義 液體制劑(liquid pharmaceutical preparations)：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，可供內(nèi)服和外用。 液體制劑是指將藥物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、膠溶、乳化、混懸等方法）和不同的分散程度（包括離子、分子、膠

2、粒、液滴和微粒狀態(tài)）分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。二、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類 1. 均相液體制劑 2. 非均相液體制劑（二） 按給藥途徑和應(yīng)用方法分類 1. 內(nèi)服液體制劑 2. 外用液體制劑1.均相液體制劑均相液體制劑所形成的體系為單相分散體系，從外觀看是均勻澄明溶液，藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中，吸收速度和顯效速度快，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。其中的溶質(zhì)稱為分散相，溶劑稱為分散介質(zhì)。分類： （1）低分子溶液劑 （2）高分子溶液劑 分散相 低分子藥物 高分子化合物 微粒大小 1nm 1100nm2.非均相液體制劑非均相液體制劑所形成的體系為多相分散體系，其中固體或液

3、體藥物以分子聚集體、微?；蛐∫旱畏稚⒃诜稚⒔橘|(zhì)中，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。分類：（1）溶膠劑(以膠粒形態(tài)（分子聚集體）分散，1100nm) （2）乳劑(以液滴狀態(tài)分散，100nm) （3）混懸劑(以微粒狀態(tài)分散，500nm) 不同分散體系中微粒大小及其特征液體類別微粒大小(nm)特 征低分子溶液劑1以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備高分子溶液劑1100以分子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，經(jīng)溶脹后再溶解制備溶膠劑1100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結(jié)不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑500以固體微

4、粒狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。二、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類 1. 均相液體制劑 2. 非均相液體制劑（二） 按給藥途徑和應(yīng)用方法分類 1. 內(nèi)服液體制劑 2. 外用液體制劑 如滴劑、口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等。（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、擦劑等。（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。1. 內(nèi)服液體制劑2. 外用液體制劑 第一節(jié) 概述一、液體制劑的定義（掌握）二、液體制劑的分類（掌握）三、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（熟悉） 1. 優(yōu)點(diǎn) 2. 缺點(diǎn) 3.

5、質(zhì)量要求1、液體制劑的優(yōu)點(diǎn) 藥物的分散度大，吸收快； 給藥途徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用； 易于分劑量，服用方便，特別適用于兒童與老年患者； 能減少某些藥物的刺激性； 某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高生物利用度。2、液體制劑的缺點(diǎn) 藥物的化學(xué)穩(wěn)定性問題 液體制劑的物理穩(wěn)定性問題 液體制劑體積較大，攜帶、運(yùn)輸、貯存都不方便； 水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑具有一定藥理作用，而且提高成本。3、液體制劑的質(zhì)量要求均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均相液體制劑的分散相粒子應(yīng)分散均勻；口服的液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；所有液體制劑應(yīng)濃度準(zhǔn)確，穩(wěn)定，液體制劑應(yīng)有一定的防

6、腐能力，貯存和使用過程中不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器適宜，方便患者攜帶和使用。第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑（一） 極性溶劑（二） 半極性溶劑（三） 非極性溶劑二、液體制劑常用附加劑（一）極性溶劑CH2-OHCH-OHCH2-OH O CH3-S-CH3二甲基亞砜（=45） C2H6OS； 水（=80）H2O； 甘油（=56）C3H8O3； HO H 對藥物具有較好的溶解性和分散性； 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)； 不影響藥效的發(fā)揮和含量測定； 毒性小、無刺激性、無不適的臭味、成本低廉。選擇溶劑的條件：（二）半極性溶劑 本品為無色澄明易流動的液體，沸點(diǎn)78.3；能與水、

7、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶劑任意比例混合；能溶解生物堿、苷類、揮發(fā)油、樹脂、色素等；20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解；但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒；在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。 乙醇（=26）C2H5OH；CH3-CH2-OH 乙醇（alcohol） 藥用品為1,2-丙二醇，為無色透明的粘稠液體，無臭，味微甜，有引濕性； 性質(zhì)基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小，是優(yōu)于甘油的常用溶劑； 能與水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能與脂肪油混溶； 用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜

8、吸收的滲透促進(jìn)劑。 丙二醇（propylene glycol）丙二醇（=32）C3H8O2；CH3-CH-CH2-OH OH通式為H(OCH2CH2)nOH。PEG200、300、400、600為液體，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000為固體。本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強(qiáng)親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。本品能溶解許多水溶性的無機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)物，對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。聚乙二醇（polyethylene

9、 glycol, PEG）為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機(jī)堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑。脂肪油容易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑的質(zhì)量。 脂肪油（fatty oils）（三）非極性溶劑是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物，為無色無臭無味的粘性液體，有輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者密度為3，多用于外用液體制劑；后者密度為3，常用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥物，但與水不能混溶?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長期受熱和光照會徐徐氧化。可

10、作口服制劑和擦劑的溶劑。 液體石蠟（liquid paraffin）由異丙醇和肉豆蔻酸經(jīng)酯化而制得。為無色澄明易流動的油狀液體，相對密度為3?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧化，抗水解，不易酸敗。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、礦物油和乙醇，可與氯仿、乙醚、碳?xì)浠衔锖筒粨]發(fā)油混溶，可分散于蠟、膽甾醇和羊毛脂中。本品無刺激性、過敏性，易于被皮膚吸收，可溶解甾體藥物和揮發(fā)油，在外用制劑中可取代植物油作為潤滑劑，也可作為外用藥物的溶劑和滲透促進(jìn)劑。 肉豆蔻酸異丙酯（isopropyl myristate）第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑二、液體制劑常用附加劑（一） 增溶劑（二）

11、助溶劑（三） 潛溶劑（四） 防腐劑（五） 矯味劑（六） 著色劑（一）增溶劑 (solubilizer) 增溶(solubilization)：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過程。增溶劑(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性劑。增溶質(zhì)(solubilizates)：被增溶的物質(zhì)。增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等。例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂

12、溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。 司盤（Span） 吐溫（ Tween）影響增溶的因素（1）增溶劑的種類：（2）藥物（增溶質(zhì)）的性質(zhì)：（3）增溶劑的加入順序：（4）增溶劑的用量： 用量不足或用量太多； 溫度的影響； 增溶劑的用量可以通過實(shí)驗(yàn)確定。（二）助溶劑 (hydrotropy agent)助溶：系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程。助溶劑(hydrotropy agent)：在助溶過程中加入的第三種物質(zhì)。助溶劑多為低分子化

13、合物（而不是膠體物質(zhì)或表面活性劑），一般與藥物形成絡(luò)合物。1. 助溶機(jī)理（1） 形成可溶性分子絡(luò)合物 例如：碘在水中的溶解度為1:2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-（2） 形成復(fù)鹽 例如：茶堿在水中溶解度為1:120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1:5。 例如：咖啡因的溶解度為1:50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為。（3） 形成分子締合物 助溶劑種類多，機(jī)理復(fù)雜，許多至今尚不清楚。 2. 常用助溶劑 有機(jī)酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉 酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素

14、、乙酰胺、煙酰胺等關(guān)于助溶劑的選擇：目前尚無明確的規(guī)律，一般只能根據(jù)藥物性質(zhì)，選用能與其形成水溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的物質(zhì)。關(guān)于助溶劑用量：部分難溶性藥物溶解度的增加與助溶劑的用量呈直線關(guān)系，有些藥物這種規(guī)律不明顯，大多數(shù)助溶劑的用量應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來確定。使用助溶劑時應(yīng)注意：當(dāng)助溶劑用量較大時，應(yīng)選用無生理活性的物質(zhì)。（三）潛溶劑 (cosolvent)為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent) 。與水形成潛溶劑的有：乙醇

15、、丙二醇、甘油等。機(jī)理：兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原溶劑的介電常數(shù)。（四）防腐劑（preservative）防腐的意義以水為介質(zhì)的液體制劑，易被微生物污染發(fā)生霉變，尤其含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑。 防腐預(yù)防危害人體健康和避免不應(yīng)有的經(jīng)濟(jì)損失。 中國藥典藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)1、致病菌：口服藥品不得檢出大腸桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌。 2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。 3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)： 中西藥糖漿，合劑、水劑等液體制劑細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)1ml不超過100個 防腐措施 1、防止污染： 加強(qiáng)制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理； 加強(qiáng)操作人員個人衛(wèi)生

16、管理； 加強(qiáng)操作過程的衛(wèi)生管理。 2、添加防腐劑： 防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性，無特殊氣味； 能溶解至防腐有效濃度； 本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定，貯存穩(wěn)定，不與制劑成分發(fā)生作用； 能對大多數(shù)微生物有抑制作用。 對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類） 苯甲酸及其鹽 山梨酸及其鹽 苯扎溴胺（新潔爾滅） 醋酸氯己定（醋酸洗必泰） 其它常用防腐劑名 稱尼泊金苯甲酸及其鹽山梨酸及其鹽 結(jié)構(gòu)式R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9尼泊金甲、乙、丙、丁酯R=H, Na苯甲酸、苯甲酸鈉R=H, K, Ca山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣防腐能力對霉菌作用強(qiáng)，而對細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑對霉菌和細(xì)菌均有

17、抑制作用，可內(nèi)服也可外用對霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸低，但穩(wěn)定性較差使用濃度（g/ml）0.010.25%0.030.1%0.050.3%作用特點(diǎn)防腐作用主要是靠未離解的分子，因此受pH的影響較大，往往在酸性條件下抑菌作用最強(qiáng)。吐溫類能增加其溶解度，但抑菌效果受到影響，需增大用量。此三種防腐劑抑菌種類不同，往往聯(lián)合應(yīng)用。 苯扎溴胺，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為無色或淡黃色液體，有芳香氣，似杏仁，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇；性質(zhì)穩(wěn)定，毒性低，可用于皮膚、器械消毒，常用濃度為0.2%。 醋酸氯己定，又稱醋酸洗必泰，本品為白色至淡米黃色的結(jié)晶性粉末，無臭，味味；微溶于水，溶于乙醇

18、、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用量為0.02%0.05%。 其他：20%的乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉葉油）等具有一定防腐作用。（五）矯味劑1. 甜味劑天然甜味劑：蔗糖、甜菊苷合成甜味劑：糖精鈉、阿司帕坦2.芳香劑 3. 膠漿劑4. 泡騰劑 蔗糖是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿形式應(yīng)用，兼矯臭；應(yīng)用時，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。 甜菊苷源自植物甜葉菊，為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。常用量0.025%-0.05%。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生

19、熱能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。 糖精鈉本品為無色或白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH8時較穩(wěn)定。甜度為蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常與單糖漿或甜菊苷合用，作咸味藥物的矯味劑。 阿司帕坦也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑。本品甜度為蔗糖的150-200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者。2.芳香劑天然香料：包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們的制劑如薄荷水和動物性香料如麝香等。人造香料：又稱調(diào)合香

20、料，是由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)合而成的混合香料，如桔子香精等。3. 膠漿劑膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺而矯味，降低藥物的刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。常用的有羧甲基纖維素鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。4. 泡騰劑應(yīng)用碳酸氫鹽與有機(jī)酸（枸櫞酸、酒石酸）混合后，遇水產(chǎn)生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。常與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。（六）著色劑 著色劑又稱色素，能改善制劑的外觀顏色，用來識別制劑品種、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人的服藥順應(yīng)性。1. 天然色素2. 人工合成色素（1） 食用色素（2） 外用色素 只有天然色素和人工合成食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。 天然色素植物

21、色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂蟲紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍(lán)色如松葉蘭、烏飯樹葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。 礦物色素：棕紅色氧化鐵。 合成色素 內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)、日落黃，通常配成1%貯備液使用，用量不得超過萬分之一，具體使用量和使用范圍見GB2760-81食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的著色劑項(xiàng)下。 外用：伊紅（或稱曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適用于中性、弱酸性溶液）、美藍(lán)（或稱亞甲藍(lán)，適用于中性溶液）、蘇丹黃G等。（七）其它附加劑增加液體制劑的穩(wěn)定性：pH 調(diào)節(jié)劑抗氧劑金屬離子絡(luò)合劑等（詳見本書第十一章）第三節(jié) 低分子溶液劑低分子溶

22、液劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可以口服，也可外用。一、溶液劑（solutions）三、糖漿劑（syrups）二、芳香水劑（aromatic waters）四、醑劑（spirits）五、甘油劑（glycerins）六、涂劑（paint）七、酊劑（tincture）（于第8章講授）自 學(xué)一、溶液劑（solutions）溶液劑(solutions)：系指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄清液體制劑。通常適用于不揮發(fā)性化學(xué)藥物，其溶劑多為水，少數(shù)為氨、乙醇或油溶液。制備方法（一）溶解法（二）稀釋法（三）化學(xué)反應(yīng)法舉例制備溶液劑時應(yīng)注意的問題(一) 溶解法： 將固體藥物

23、直接溶于溶媒的方法，適用于穩(wěn)定的化學(xué)藥物。 操作要求 正確選擇稱量器具（儀器精度）和器械。 三查三對：標(biāo)簽、記錄、稱量。 配制順序：取處方總量1/23/4的溶劑+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物（溶解）補(bǔ)溶媒全量過濾質(zhì)檢包裝。 (二) 稀釋法： 將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。例如，H2O2 溶液含H2O2為30%(g/ml)2.5%(g/ml)。 注意事項(xiàng)： (1) 濃度換算。 (2) 揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性。(三) 化學(xué)反應(yīng)法： 適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。 舉例：復(fù)方碘溶液(compound iodic solution)【處方

24、】 碘（I2） 50g （主藥） 碘化鉀（KI） 100g （助溶劑） 蒸餾水（aquar） 適量至1000ml （溶劑）【制法】 取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶解，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得?！咀饔门c用途】 本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用?！咀⒔狻?本品俗稱盧戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。 為了使配制時藥物溶解速度快，先將碘化鉀加少量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。 本品可供外用或內(nèi)服，內(nèi)服應(yīng)先用水稀釋5-10倍。制

25、備溶液劑時應(yīng)注意的問題處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物，應(yīng)先將其溶解于溶劑中，再加入其它藥物使溶解。有些藥物雖為易溶性藥物，但溶解緩慢，此時在溶解過程中應(yīng)采用粉碎、加熱、攪拌等措施；易氧化的藥物溶解時，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，同時應(yīng)加適量抗氧劑，以減少藥物氧化；對易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以免在制備過程中損失；難溶性藥物可加入適當(dāng)?shù)闹軇?、增溶劑等使其溶解；如處方中含有糖漿、甘油等粘稠液體時，應(yīng)用少量水稀釋后再加入溶液劑中。制備的溶液應(yīng)濾過，并通過濾器加溶劑至全量。過濾可用普通濾器、垂熔玻璃濾器、砂濾棒等。過濾后的藥液應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量檢查。制得的溶液劑應(yīng)及時分裝、密封、滅菌、貼標(biāo)簽及進(jìn)行外包

26、裝。三、糖漿劑（syrups）A. 定義： 糖漿劑系指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。 純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿。 B. 質(zhì)量要求：含糖量應(yīng)不低于45%(g/ml)，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。 C.分類：單糖漿，濃度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含藥物，用作制備含藥糖漿，以及作矯味劑、助懸劑等。矯味糖漿，如單糖漿、橙皮糖漿、姜糖漿等，用于矯味及助懸。藥物糖漿，如枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等。D. 制備 1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥物，攪拌溶解、過濾，再通過過濾加水至全量，分裝即得。蔗糖溶解速度快，生長期的微生物容易被

27、殺死，糖內(nèi)含有的某些高分子物質(zhì)可凝聚濾除，過濾速度快。加熱過久或超過100，特別在酸性下蔗糖易轉(zhuǎn)化成葡萄糖和果糖（俗稱轉(zhuǎn)化糖），制品的顏色變深。轉(zhuǎn)化糖具有還原性，可延緩某些藥物氧化變質(zhì)。因此此法適合于熱穩(wěn)定性藥物和有色糖漿的制備。 2、冷溶法：系將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿劑?？捎妹荛]容器或滲漉器來完成。此法生產(chǎn)周期長，制備過程中容易污染微生物。適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物制備糖漿劑，制備的糖漿劑顏色較淺。D. 制備 3、混合法：系將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備而成。（1）適合于制備含藥糖漿劑。該法的優(yōu)點(diǎn)是方法簡便，靈活。（2）含藥糖漿一般含糖量較低，要注意防腐。（3）一般水溶性藥

28、物或藥材提取物，可先用少量蒸餾水制成濃溶液；水中溶解度較小的藥物可酌加少量其它適宜的溶劑使之溶解，然后與單糖漿混勻。（4）液體制劑可直接加入單糖漿中，混勻。（5）藥物如為含醇制劑，可先與適量甘油混合，再與單糖漿混勻。（6）藥物如為水性浸出制劑，因含蛋白質(zhì)易發(fā)酵變質(zhì)，故應(yīng)先加熱至沸，使蛋白質(zhì)凝固濾法，濾液加入單糖漿中，混勻。continuedE. 舉例：枸櫞酸哌嗪糖漿（Piperazine Citrate Syrup）【處方】枸櫞酸哌嗪 160g （主藥） 蔗糖 650g （賦形劑） 尼泊金乙酯 0.5g （防腐劑） 檸檬香精 適量 （矯味劑） 蒸餾水（aquar） 適量加至1000ml （溶劑

29、）【制法】 取蒸餾水500ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，濾過，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為1000ml，攪勻，即得?！咀饔门c用途】驅(qū)腸蟲藥，用于蛔蟲病、蟯蟲病?！咀⒔狻?. 枸櫞酸哌嗪為白色結(jié)晶性粉末或半透明結(jié)晶性顆粒，微有引濕性，在水中易溶，5%水溶液pH值為56。 2. 本品為澄明的帶有矯味劑芳香氣味的糖漿狀溶液，矯味劑常用檸檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液。制備糖漿劑時應(yīng)注意的問題1.制備糖漿的蔗糖，應(yīng)為藥用白砂糖，并符合中華人民共和國藥典2000年版標(biāo)準(zhǔn)。2.糖漿劑中的藥物可以是化學(xué)藥物或藥材

30、的提取物。3.單糖漿或含糖量高的糖漿劑不易生長微生物，低濃度的糖漿劑容易污染和繁殖微生物，必須加防腐劑，并應(yīng)符合微生物限度檢查要求。4.糖漿劑應(yīng)在避菌的環(huán)境中配制，及時灌裝于滅菌的潔凈干燥容器中。5.糖漿劑中可加入適宜的附加劑。6.糖漿劑宜密封，在不超過30處保存。第四節(jié) 高分子溶液劑/第五節(jié) 溶膠劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。一、親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑二、非水性高分子溶液劑三、涂膜劑四、凝膠溶膠劑系指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。 種 類 高分子溶液劑 溶膠劑 特 征均相液體制劑，單分子分散狀態(tài)，分子

31、1100nm，熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)非均相液體制劑，多分子聚集體分散狀態(tài)，粒子1100nm，熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)理化性質(zhì)溶解特性（有限和無限溶脹）膠凝性（凝膠/濃度、溫度、電解質(zhì)等因素）、聚結(jié)沉淀特性（鹽析、絮凝）、荷電性（等電點(diǎn)）、滲透壓、分子量、粘度雙電層構(gòu)造（吸附層和擴(kuò)散層）、光學(xué)性質(zhì)（丁達(dá)爾現(xiàn)象）、電學(xué)性質(zhì)（電位差、電泳）、動力學(xué)性質(zhì)（布朗運(yùn)動）、穩(wěn)定性（聚結(jié)不穩(wěn)定性和動力不穩(wěn)定性） 劑 型親水性高分子溶液劑（膠漿劑）、非水性高分子溶液劑、涂膜劑、凝膠溶膠劑（疏水膠體溶液）制備方法分散、溶脹及溶解分散法（機(jī)械分散法、膠溶法、超聲分散法）、凝聚法（物理、化學(xué)凝聚法）制劑舉例右旋糖酐溶液、胃蛋白酶合劑

32、 膠體蛋白銀制劑第五節(jié) 混懸劑一、定義二、制備混懸劑的條件三、混懸劑的質(zhì)量要求四、混懸劑的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑五、混懸劑的制備六、評定混懸劑質(zhì)量的方法一、定 義混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散成混懸劑。舉例：紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定干混懸劑難溶性藥物或在給定溶劑體積內(nèi)藥物劑量超過溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用； 在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應(yīng)用； 兩種溶液混合時藥物溶解度降低析出固體藥物； 為

33、使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等；但毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。二、制備混懸劑的條件藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；應(yīng)有一定的粘度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。三、混懸劑的質(zhì)量要求混懸劑基本理化性質(zhì)：粒子m，小者可為m，大者50m；非均相分散體系（多相體系、粗分散體系）； 電學(xué)性質(zhì)（雙電層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生電勢）；荷電產(chǎn)生排斥作用 （中和電荷如電解質(zhì)） 聚結(jié)穩(wěn)定性 聚結(jié)不穩(wěn)定性水化膜阻止聚集 （電解質(zhì)、脫水劑）熱力學(xué)不穩(wěn)定性（分散度高聚

34、結(jié)不穩(wěn)定性） 動力學(xué)不穩(wěn)定性（重力作用沉降,布朗運(yùn)動擴(kuò)散）。四、混懸劑的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑（一）沉降速度Stokes定律 V = 2 r2( 1- 2)g / 9增加動力穩(wěn)定性方法：r ，但r值不能太小，否則會增加其熱力學(xué)不穩(wěn)定性。 ,(1- 2)，要求加入助懸劑。沉降類型： 自由沉降和絮凝沉降助懸劑 (suspending agents) 定義：系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。作用途徑：增加介質(zhì)的粘度； 微粒表面形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜； 增加疏水性微粒的親水性；具觸變性的助混懸劑。低分子助懸劑：甘油、糖漿劑 高分子助懸劑：樹膠類、植物多糖類、纖維素類、硅

35、皂土、觸變膠（三）絮凝與反絮凝 表面自由能公式 F=SLA F ，SL一定， A 絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體的過程。 絮凝狀態(tài)特點(diǎn)：疏松不結(jié)餅 反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。 絮凝劑（flocculating agents）：形成絮凝過程中加入的電解質(zhì)。 -電勢：2025mV 反絮凝劑（deflocculating agents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程中加入的電解質(zhì)。 絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同，常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。 微粒間

36、存在靜電斥力和引力（即范德華力）。 VT=VR+VA VT：微粒之間總位能；VR：排斥力位能；VA：吸引力位能。 當(dāng)VRVA時，不易聚集。 當(dāng)VA很小時，可形成疏松的聚集體，振搖易分散。 當(dāng)VAVR時，很快聚集在一起，不易再分散。（四）微粒成長與晶型的轉(zhuǎn)變 Ostwald Freundlich方程： logS2/S1=(1/r2-1/r1)2M/RT S1和S2分別為半徑為 r1、r2的藥物的溶解度，為表面張力，為氣體常數(shù)，T為絕對溫度。 混懸劑體系中，微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈大，混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈小，大微粒變變得愈來愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。 制備混懸劑

37、時，除考慮粒徑大小外，還應(yīng)考慮其大小的一致性。 有機(jī)藥物存在多晶型現(xiàn)象，如無味氯霉素就有4種晶型(A、B、C與無定型)。多晶型藥物制備混懸劑時，外界因素（如溫度）加速晶型之間的轉(zhuǎn)化。如由溶解度大的亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化成溶解度較小的穩(wěn)定型，導(dǎo)致混懸劑中析出大顆粒沉淀，并可能降低療效。Higuchi指出，難溶性藥物在研磨粉碎過程中，可生成大量的無定型，在混懸劑中無定型亦能轉(zhuǎn)化成結(jié)晶型，降低溶解度而析出藥物的大顆粒狀結(jié)晶。對多晶型藥物，應(yīng)選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型；盡量避免用研磨法減小粒徑。向混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大。（五

38、）分散相的濃度和溫度分散相濃度的增加，使微粒碰撞幾率增大，沉降速度增加大，混懸劑的穩(wěn)定性降低。 溫度的變化不僅改變藥物的溶解度和分解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使混懸劑的穩(wěn)定性降低。五、混懸劑的制備1. 分散法2. 凝聚法（1）物理凝聚法（2）化學(xué)凝聚法1. 分散法含義：將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法。步驟：粗顆粒粉碎分散。常用設(shè)備：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨等分散法制備混懸劑時，可根據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法。親水性藥物： “加液研磨法”：藥物粉碎時加入適當(dāng)量

39、的液體進(jìn)行研磨。加液研磨使藥物粉碎得更細(xì)，通常1份藥物加份液體。 “水飛法” ：將藥物加適量的水研磨至細(xì)，再加入大量水?dāng)嚢?，稍加靜置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮顆粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反復(fù)至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得?！八w法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度對于一些質(zhì)硬或貴重藥物可采用。疏水性藥物： 應(yīng)先將其與潤濕劑（如表面活性劑）研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。舉例：復(fù)方硫磺洗劑（compound sulphur lotion）【處方】沉降硫磺 30g （主藥一） 硫酸鋅 30g （主藥二） 樟腦醑 25

40、0ml （主藥三） 甘油 100ml （潤濕劑） 羧甲基纖維素鈉 5g （助懸劑） 蒸餾水（aquar） 適量加至1000ml （溶劑） 【制法】取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。 【作用與用途】防腐藥及收斂藥, 抑制皮脂溢出、殺菌、收斂。用于治療痤瘡、酒渣鼻，皮脂溢出過多、疥瘡等。【注解】沉降硫磺為強(qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散。 羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定

41、性。 樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。2. 凝聚法（1）物理凝聚法含義：將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。主要指微粒結(jié)晶法。操作過程：藥物+適當(dāng)溶劑熱飽和溶液另一種泠溶劑析晶沉降物混懸于分散介質(zhì)中即得；可得到10m以下的微粒占8090%的混懸液。注意事項(xiàng)： 本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵在藥物結(jié)晶時如何選擇一個適宜的過飽和度。 該過飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)才能得到適當(dāng)粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。舉例：醋酸可的松滴眼劑 醋酸可的松+氯仿汽油析晶沉降物濾過，真空干燥混懸于水中即得。（2）化學(xué)凝聚法含義：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種或兩種以上的藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W(xué)凝聚法現(xiàn)已少用，如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑。制備注意事項(xiàng)：為了得到較細(xì)的微粒，其化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，同時應(yīng)急速攪拌。舉例：磺胺嘧啶混懸劑（Sulfadiazine Suspension）【處方】磺胺嘧啶 100g （主藥） 氫氧化鈉 16g （化學(xué)反應(yīng)劑） 枸櫞酸鈉 50g （化學(xué)反應(yīng)劑） 枸櫞酸 2