palbociclib研發(fā)歷程ppt課件

1、Palbociclib PD-0332991 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4/6CDK4/6抑制劑 內(nèi)容第1頁(yè)，共2頁(yè) 主題幻燈頁(yè)數(shù)細(xì)胞周期、信號(hào)傳遞通路和Palbociclib的作用機(jī)理3Palbociclib藥理學(xué)20女性患者中與咪達(dá)唑侖相互作用的I期研究 21男性患者中與他莫昔芬相互作用的I期研究 26晚期實(shí)體瘤劑量探索I期研究 31Palbociclib治療乳腺癌研究 40臨床前研究41I期研究 51II期研究 56III期研究 94中性粒細(xì)胞減少和palbociclib：定義、機(jī)制和處理112Her2陽(yáng)性乳腺癌研發(fā)131參考文獻(xiàn)138細(xì)胞周期、信號(hào)傳送通路和Palbociclib的作用機(jī)制B

2、ack細(xì)胞周期CDKs是細(xì)胞周期順序從G1、S、G2到M期的關(guān)鍵調(diào)理物Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2021;16:3643Shapiro GI. J Clin Oncol 2006;24:177083CDK,細(xì)胞周期蛋白依賴激酶; G, 間期; M, 有絲分裂期; S, 合成期MG1G2SCDK4/6周期蛋白 D1/D2/D3CDK2周期蛋白 ACDK2周期蛋白 ECDK1周期蛋白 ACDK1周期蛋白 BG1/S的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2021;18:C1924AR,雄激素受體; ER,雌

3、激素受體; MAPK,絲裂原活化蛋白激酶; NF-B, 激活B細(xì)胞輕鏈加強(qiáng)子核因子; PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶; PR,孕激素受體; R,限制點(diǎn); RB,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤; STAT,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子RBRB基因轉(zhuǎn)錄G2SMG1G0PPPP失活激活的腫瘤抑制基因E2FE2FRCDK4/6周期蛋白 DPl3K/AktSTATsMAPKsER/PR/ARWnt/-cateninNF-Bp16p21p53Palbociclib延伸腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制此作用僅部分或緩慢可逆 Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Onc

4、ogene. 2021;29:401832Malumbres M. Personal communication. 2021Fulv = 氟維司群RLU = 相對(duì)熒光單位Palbociclib + 氟維司群能延伸MCF7 ER+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制Palbociclib M 7天palbociclib + 氟維司群治療 7天給藥+5天停藥 細(xì)胞活力RLU x 1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06在乳腺癌細(xì)胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期生長(zhǎng)抑制，該作用在停藥后僅部分可逆或緩慢可逆1,2在palbociclib停藥后，癌細(xì)胞細(xì)胞周期機(jī)制能

5、夠發(fā)生異常，妨礙進(jìn)入細(xì)胞周期，由此延伸藥物生長(zhǎng)抑制的作用3腫瘤細(xì)胞呈衰老形狀的重要性 Narita M, et al. Cell. 2003;113:70316正常細(xì)胞衰老細(xì)胞7細(xì)胞衰老是一種耐久性的不可逆的細(xì)胞周期抑制，具有明顯的特征：細(xì)胞增大，形狀扁平，和-半乳糖苷酶染色陽(yáng)性。Palbociclib誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老形狀可導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Oncogene. 2021;29:401832Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 20

6、21;25Suppl 1:1212Blagosklonny MV. Aging. 2021;32:94101Hu W, et al. AACR 2021 Abstract 1635*p0.01, ANOVA方差分析Palbo = palbociclibFulv = 氟維司群-gal = -半乳糖苷酶*規(guī)范化-Gal染色與載體對(duì)照相比改動(dòng)的倍數(shù)在乳腺癌細(xì)胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導(dǎo)以細(xì)胞扁平化和-半乳糖苷酶染色陽(yáng)性為特征的細(xì)胞衰老形狀 3經(jīng)Palbociclib治療后細(xì)胞呈現(xiàn)的衰老形狀4可延伸細(xì)胞生長(zhǎng)抑制 Palbociclib可在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老形狀，但在體外骨髓細(xì)胞中卻不

7、能 5Palbociclib和/或氟維司群可誘導(dǎo)MCF7 ER+ 的乳腺癌細(xì)胞呈衰老形狀 8骨髓正常中性粒細(xì)胞的分化包括處于分裂中和靜止形狀的細(xì)胞Walkley CR, et al. Cell. 2007;129:108195Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press; 2021:141造血干細(xì)胞為靜止形狀的細(xì)胞，僅有少數(shù)分裂1從多能祖細(xì)胞到早幼粒

8、細(xì)胞期，細(xì)胞分裂2,3 在中幼粒細(xì)胞期，細(xì)胞分化才干開場(chǎng)消逝2,3 從晚幼粒細(xì)胞到成熟中性粒細(xì)胞，細(xì)胞不分裂2,3非分裂形狀的細(xì)胞分裂中的細(xì)胞干細(xì)胞多潛能祖細(xì)胞共同髓系祖細(xì)胞粒-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞髓母細(xì)胞早幼粒細(xì)胞中幼粒細(xì)胞晚幼粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞9早期中性粒細(xì)胞前體的增殖依賴于周期蛋白 DCDK4 / 6的活性Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press;

9、 2021:141Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;104:47687Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978p130 = Rb樣蛋白2p-pRb = 磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白p27kip1 = CDK抑制子造血干細(xì)胞和早期中性粒細(xì)胞前體依賴周期蛋白 DCDK4/6的活性進(jìn)入并完成細(xì)胞周期和增殖13非分裂成熟中性粒細(xì)胞不依賴周期蛋白DCDK4/6，顯示出周期蛋白D、CDK4/6和Rb蛋白的下調(diào)，CDK抑制物p27kip1的上調(diào)1,2粒細(xì)胞生成過程

10、中的細(xì)胞周期蛋白1周期蛋白 D1CDK4, CDK6P130, p-pRbp27kip1髓母細(xì)胞早幼粒細(xì)胞中幼粒細(xì)胞晚幼粒細(xì)胞桿狀核細(xì)胞分段嗜中性粒細(xì)胞多形核白細(xì)胞10Palbociclib對(duì)增殖的中性粒細(xì)胞前體產(chǎn)生快速可逆的細(xì)胞周期抑制造用Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021細(xì)胞增殖% Control*Palbociclib M *p0.01, ANOVA細(xì)胞增殖：EdU結(jié)合Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯Palbocicli

11、b誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯是快速可逆的Palbociclib M處置后細(xì)胞生長(zhǎng)% 溶劑對(duì)照11Palbociclib 可導(dǎo)致增殖中的中性粒細(xì)胞前體在體內(nèi)和體外細(xì)胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細(xì)胞凋亡1,2對(duì)分化最低和增殖最快的細(xì)胞，即那些對(duì)周期蛋白 D-CDK4/6活性依賴最大的細(xì)胞，其抑制造用最明顯 1Palbociclib對(duì)不再增殖的成熟粒細(xì)胞沒有作用 1,2Palbociclib停藥導(dǎo)致其生長(zhǎng)抑制造用在體內(nèi)和體外均迅速逆轉(zhuǎn) 1,2Palbociclib引起的中性粒細(xì)胞減少僅是一種簡(jiǎn)單的并發(fā)癥且能迅速恢復(fù)Finn RS, et al. ESMO 2021 Abstract 368

12、PFinn RS, et al. Lancet Oncol. 2021;16:25-35DeMichele A, et al. ASCO 2021 Abstract 2547Turner N, et al. N Engl J Med 2021;373:209-19三項(xiàng)II期和一項(xiàng)III期實(shí)驗(yàn)中患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率 發(fā)生率:頻繁1-3嚴(yán)重程度:3級(jí)常見，4級(jí)不常見1-3最嚴(yán)重時(shí)期:第3-4周1,3持續(xù)時(shí)間:7天發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少:罕見（1.4%）3 至未見1；PALOMA 3試驗(yàn)中，palbociclib + 氟維司群患者組的發(fā)生率（0.6%）與安慰劑+氟維司群組發(fā)生率（0.6%）相同4

13、感染:PALOMA 1中未報(bào)告白細(xì)胞減少癥相關(guān)感染；2 PALOMA 3中，palbociclib + 氟維司群患者組感染的發(fā)生率高于安慰劑+氟維司群組，但其嚴(yán)重程度多為1或2級(jí)4可逆性:劑量減少、中斷和延遲給藥時(shí)快速可逆112*全因事件：接受palbociclib和來(lái)曲唑的患者 因果事件未指定;全因事件：接受palbociclib和氟維司群的患者研究患者人數(shù)所有等級(jí)（%）3級(jí) （%）4級(jí) （%）級(jí) （%）Finn et al1,2*837448654DeMichele et al31438237.13.541Turner et al.4 34778.853.38.762.0Helleday

14、T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2021;2:397411Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021*紫杉醇多柔比星*p70%晚期乳腺癌患者1,2嚴(yán)重程度嚴(yán)重至致命 輔助/新輔助治療乳腺癌患者中：64% 3/4期，34% 4期 5最嚴(yán)重時(shí)期多早期，也有遲發(fā)1-2周，某些治療方案下有延遲6持續(xù)時(shí)間可延長(zhǎng)7-10天，某些方案下延長(zhǎng)6,7FN發(fā)生率常見10-50%的實(shí)體瘤患者1,3,8文獻(xiàn)記載的感染常見20-30%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)作8FN死

15、亡率常見9%的實(shí)體瘤患者3,5,9FN = 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥14PIN和CIN的產(chǎn)活力制不同，因此嚴(yán)重程度和并發(fā)癥不同 Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2021;12:80117PIN：Palbociclib誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥1,2CIN：化療誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥2-4機(jī)制細(xì)胞周期停滯，但增殖的中

16、性粒細(xì)胞前體保留增殖的中性粒細(xì)胞前體發(fā)生DNA損傷和凋亡可逆性迅速恢復(fù)延遲恢復(fù)不分裂細(xì)胞分裂細(xì)胞干細(xì)胞多能祖細(xì)胞普通髓系祖細(xì)胞粒-巨細(xì)胞祖細(xì)胞髓母細(xì)胞早幼粒細(xì)胞中幼粒細(xì)胞晚幼粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞受藥物治療影響的細(xì)胞15CDK4/6抑制劑Palbociclib概述具有口服活性的CDK4和CDK6激酶選擇性抑制劑1,2經(jīng)過阻滯細(xì)胞周期從G1到S期的進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞DNA合成1Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 Menu E, et al. Cancer Res 2021;68:551923Sutherland RL, Musgrove

17、EA. 乳腺癌 Res 2021;11:112Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2對(duì)RB+癌細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1納摩爾等級(jí)低濃度即可阻斷RB磷酸化，誘導(dǎo)敏感細(xì)胞系G1停滯1G1期特定細(xì)胞周期阻滯2,3在培育和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞腫有抑制增殖的作用4PalbociclibPD-0332991周期蛋白D-CDK4/6激酶的調(diào)理和功能Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2生長(zhǎng)因子/RTK信號(hào)雌激素雌激素受體蛋白酶體降解細(xì)胞

18、質(zhì)促癌信號(hào)和衰老逃逸雌激素和有絲分裂原依賴的細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯G1 作用于檢查點(diǎn) Rb 初始抑制和檢查點(diǎn)繞過 Rb失活，可進(jìn)入S期周期蛋白 DCDK4/6FOXM1FOXM1細(xì)胞核PP周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6CDK4/6周期蛋白 Dp16GSK3周期蛋白 DCDK4/6P周期蛋白 D周期蛋白 DAKTP13KRASRAFMA藥代動(dòng)力學(xué)P - Ubn非活動(dòng)復(fù)合物Pharmacologic CDK/6 inhibitorsRbRbRbPPPPPP E2F E2F E2F p16 depletionCDK2周期蛋白 ES期和G2/M基因組表達(dá) P

19、Palbociclib作用機(jī)制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738Carnero A. Br J Cancer 2002;87:12933生長(zhǎng)因子G0G1SG2Mp16 INK4ap27 Kip1周期蛋白 A周期蛋白 E周期蛋白 BCDK2周期蛋白 DCDK2CDK4CDK1palbociclib靶標(biāo)Palbociclib經(jīng)過選擇性抑制CDK4/6將細(xì)胞停滯在G1期 Palbociclib選擇性抑制CDK4和CDK6Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 IC50,

20、 50%抑制濃度CDK （細(xì)胞周期蛋白組成）IC50 （M）CDK4 （周期蛋白 D1） 0.011CDK4 （周期蛋白 D3）0.009CDK6 （周期蛋白 D2）0.015CDK2 （周期蛋白 A）5CDK1 （周期蛋白 B）5CDK5 （p25）5Palbociclib藥理學(xué)Back女性患者中與咪達(dá)唑侖相互作用的I期研討 Back咪達(dá)唑侖DDI：背景和研討目的 在體內(nèi)，palbociclib及其內(nèi)酰胺的代謝產(chǎn)物能抑制細(xì)胞色素P450CYP 3A的活性 1咪達(dá)唑侖的去除經(jīng)過CYP3A調(diào)理一項(xiàng)I期開放、隨機(jī)分組的研討對(duì)palbociclib和咪達(dá)唑侖之間潛在的藥物相互作用DDIs進(jìn)展了研討

21、NCT01756781主要目的：確定在無(wú)生育風(fēng)險(xiǎn)的安康女性中，多次服用palbociclib對(duì)單劑運(yùn)用咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)的影響次要目的：評(píng)價(jià)同時(shí)運(yùn)用palbociclib和咪達(dá)唑侖，以及每日多次單服palbociclib 的平安性和耐受性Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA咪達(dá)唑侖DDI：研討設(shè)計(jì) 入組人群：26例女性，平均年齡 54.54.9周歲；92%為白人 每例受試者在2個(gè)順序交叉階段接受2種治療 治

22、療A = 僅2 mg口服口服咪達(dá)唑侖 治療B = 125 mg口服palbociclib，每天一次，第7天給2 mg口服咪達(dá)唑侖 終點(diǎn)咪達(dá)唑侖和palbociclib間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 如校正后AUCinf 和Cmax 的幾何平均值的90%CI均落在80%125%范圍內(nèi)，那么得出結(jié)論以為缺乏相互作用平安性Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA AUC=濃度-時(shí)間曲線下面積；AUCinf,=從零時(shí)間點(diǎn)外推到無(wú)窮大時(shí)間點(diǎn)處的AUC ；AUClast=從零時(shí)間點(diǎn)到末次可量化濃度時(shí)間點(diǎn)的AUC ；Cm

23、ax=察看到的最大濃度；每日一次= 每日一次咪達(dá)唑侖DDI：與Palbociclib聯(lián)用時(shí)暴露量添加 與palbociclib同服時(shí)，咪達(dá)唑侖的Cmax 和AUCinf 校正后幾何平均值分別添加37% 和61%結(jié)果提示palbociclib 125 mg 每日一次是穩(wěn)態(tài)下CYP3A4的弱抑制劑 咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后幾何平均值（測(cè)試）咪達(dá)唑侖2 mg, 校正后幾何平均值（參考） 測(cè)試/參考比率（90% CI）, %AUCinf, ngh/mL62.4638.77161.10(146.26, 177.45)AUClast, n

24、gh/mL59.9636.37164.88(150.73, 180.35)Cmax, ng/mL19.9314.49137.49(124.47, 151.87)Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 咪達(dá)唑侖DDI：與Palbociclib聯(lián)用的平安性和耐受性 聯(lián)用可良好耐受 未發(fā)生危急或嚴(yán)重不良事件或死亡事件，沒有因不良事件需求減少劑量或暫時(shí)停藥 可逆性中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的不良事件 一切事件均發(fā)生在結(jié)合用藥期間，因此以為與藥物有關(guān) 其他常見不良事件有：失眠n=4，頭痛n=3，尿路感染n=

25、2和鼻塞n=2多數(shù)不以為與藥物聯(lián)用有關(guān) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的I期研討B(tài)ack1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2002;30:608-6122. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI：背景和研討目的

26、背景：與他莫昔芬結(jié)合給藥能夠減少palbociclib暴露量 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內(nèi)誘導(dǎo)CYP3A 1CYP3A是palbociclib的主要氧化代謝途徑 2一項(xiàng)在安康男性中進(jìn)展的交叉研討，研討了他莫昔芬對(duì)palbociclib藥代動(dòng)力學(xué)潛在的藥物相互作用的影響 NCT01821066目的評(píng)價(jià)單次單獨(dú)口服125 mg palbociclib及他莫昔芬穩(wěn)態(tài)下聯(lián)用的相對(duì)暴露量確定III期PENELOPE-B研討中與他莫昔芬結(jié)合給藥時(shí)適當(dāng)?shù)膒albociclib劑量 評(píng)價(jià)結(jié)合用藥的平安性和耐受性 他莫昔芬DDI：方法開放標(biāo)簽的、兩階段、固定順序的交叉研討，研討多次口服他莫昔芬對(duì)palboc

27、iclib 藥代動(dòng)力學(xué)的影響入組人群：25名安康男性志愿者，年齡21-54周歲平均年齡35.6；其中黑人13名，白人8名，其他人種4名 研討步驟 階段1第1天：?jiǎn)未慰诜albociclib 125 mg階段2：27天他莫昔芬療程，第22天單次口服palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI: 比較Palbociclib單獨(dú)給藥和結(jié)合給藥的藥代動(dòng)力學(xué) Palbociclib血漿藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)總結(jié) Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Palboci

28、clib 125 mg + 他莫昔芬，校正后幾何平均數(shù)（測(cè)試）Palbociclib 125 mg單用，校正后幾何平均數(shù)（參考）校正后平均值測(cè)試/參考比率 （90% CI）, %AUCinf, ngh/mL12781186107.77 (104.17, 111.49)AUClast, ngh/mL12281136108.12 (104.42, 111.95)Cmax, ng/mL43.5937.56116.08 (104.73, 128.65)AUC=濃度-時(shí)間曲線下面積；AUCinf,=從零時(shí)間點(diǎn)外推到無(wú)窮大時(shí)間點(diǎn)處的AUC ；AUClast=從零時(shí)間點(diǎn)到末次可量化濃度時(shí)間點(diǎn)的AUC ；Cm

29、ax=察看到的最大濃度；每日一次= 每日一次血漿濃度-時(shí)間曲線：線性左圖和半對(duì)數(shù)標(biāo)度右圖Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 50403020100024487296120144給藥后標(biāo)稱時(shí)間，h中位值plasma palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib100100024487296120144給藥后標(biāo)稱時(shí)間，h中位值Plasma Palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib他莫昔芬DDI：平

30、安性和耐受性 未發(fā)生危急或嚴(yán)重不良事件或死亡 一例受試者因單獨(dú)服用palbociclib第一天后中度皮膚超敏反響而停藥 無(wú)減量或暫停用藥要求 最常見不良事件： 頭痛：3例單獨(dú)服用palbociclib的受試者其中2例與給藥相關(guān)和2例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者 脹氣：3例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者噩夢(mèng)：2例單獨(dú)服用palbociclib的受試者均與給藥相關(guān)結(jié)論：?jiǎn)为?dú)給palbociclib或與濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的他莫昔芬結(jié)合用藥均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 對(duì)晚期實(shí)體瘤治療劑量探求的I

31、期研討B(tài)ackNCT00141297 A5481001研討：口服Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評(píng)價(jià) Palbociclib治療RB+實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個(gè)人體I期劑量發(fā)現(xiàn)的開放標(biāo)簽的非比較性研討 主要終點(diǎn)： 以兩種治療方案給palbociclib的平安性特征a ： 3/1方案：4周給藥周期；palbociclib 每日一次，X21天，停藥7天 1 2/1方案： 3周給藥周期；palbociclib 每日一次，X14天，停藥7天2 次要終點(diǎn)： 口服palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué) 初步抗腫瘤活性1. Flaherty KT, et al. Clin Canc

32、er Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628aDLTs，最大給藥劑量，MTD和PD2D確定 DLT，劑量限制性毒性；MTD，最大耐受劑量；藥代動(dòng)力學(xué)， 藥物代謝動(dòng)力學(xué)；每日一次，每日一次；PR2D，引薦II期劑量 A5481001研討：2/1方案結(jié)果 入組33例患者 MTD為 200 mg 每日一次6例18%患者出現(xiàn)DLTs 200 mg 每日一次, n=4; 225 mg 每日一次, n=2 平安性不良事件多為輕度到中度 第1次給藥周期中，29例88%患者報(bào)告有給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件，以后有27

33、例患者82%發(fā)生給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件沒有報(bào)告與給藥相關(guān)的4/5級(jí)不良事件療效對(duì)31例患者進(jìn)展評(píng)價(jià) 1例睪丸癌患者實(shí)現(xiàn)PR 1,29 例獲得SD3例服藥10周期 Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué)暴露量與劑量成正比 吸收和消除緩慢平均Tmax，4.2小時(shí)；平均血漿半衰期，26.7小時(shí) 分布容積大平均Vz/F， 3,241 L運(yùn)用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2021;360:4234不良事件，不良事件；PR，部

34、分緩解；SD，疾病穩(wěn)定；Tmax，達(dá)峰時(shí)間 A5481001研討：2/1方案； 5%患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)性非血液學(xué)不良事件N=33Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628周期1, n （%）周期1后, n （%）不良事件所有等級(jí)3級(jí)所有等級(jí)3級(jí)疲勞 11 (33)0 10 (30)1 (3)惡心 10 (30)0 5 (15)1 (3)腹瀉 6 (18)0 10 (30)0便秘 4 (12)0 3 (9)0皮疹 4 (12)0 2 (6)0嘔吐 2 (6)0 2 (6)1 (3)外周水腫 3 (9)0 2 (6)0呼吸困難 3 (9)0 1 (

35、3)0神經(jīng)性厭食 1 (3)0 3 (9)0發(fā)熱 1 (3)0 2 (6)0鼻出血 00 4 (12)0脹氣 00 3 (9)0粘膜發(fā)炎 00 3 (9)0寒戰(zhàn) 00 2 (6)0肌肉無(wú)力 00 2 (6)0咳嗽 00 2 (6)0脫發(fā) 00 2 (6)0A5481001：I期劑量遞增，3/1方案結(jié)果 入組41例患者 Palbociclib的MTD和RP2D為125 mg 每日一次5例12% 出現(xiàn)DLTs 75 mg，n=2；125 mg，n=1；150 mg，n=2中性粒細(xì)胞減少是獨(dú)一的劑量限制效應(yīng)平安性1個(gè)周期后，分別有5例 12%、3 例7%和12%例患者發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血和白

36、細(xì)胞減少 最常見的非血液學(xué)不良反響包括疲勞，惡心和腹瀉 療效對(duì)37例患者進(jìn)展評(píng)價(jià) 10 例27%在4 周期后維持SD 其中6例服藥10周期 Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué)暴露量與劑量成正比 吸收和消除緩慢中位Tmax，5.5小時(shí)；平均半衰期，25.9小時(shí) 分布容積大平均Vz/F, 2,793 L；AUC隨劑量線性添加 運(yùn)用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876AUC，濃度-時(shí)間曲線下面積 A5481001研討：3/1方案；不良事件3/4級(jí)的發(fā)生率 n=41Flaherty KT, et

37、 al. Clin Cancer Res 2021;18:56876a1周期后發(fā)生1例5級(jí)事件心跳驟停，以為與研討藥物無(wú)關(guān)n第1周期第1周期后a不良事件3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少癥6250 貧血0130 白細(xì)胞減少癥4010非血液學(xué) 疲乏2010 惡心2000 腹痛2000 吞咽困難1000 發(fā)育遲滯1000 頸部疼痛1000 周圍感覺神經(jīng)病變1000 呼吸困難1010 低鈉血癥0010 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)0010 消化道出血0010 血尿酸增高0001 胸腔積液0010A5481001研討：3/1方案和2/1方案延伸的SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J C

38、ancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876n （%）緩解2/1方案1（n=31a）3/1方案2（n=37a）PR 1 (3)0SD 2周期 9 (29) 13 (35)SD 4周期 6 (19) 10 (27)SD 10周期 3 (10) 6 (16)a僅包括可評(píng)價(jià)患者 A5481001研討：Palbociclib在兩方案中均耐受良好1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Canc

39、er Res 2021;18:56876不良事件2/1 方案1（n=33）3/1 方案2（n=41）DLTs, n （%）6 (18)，200225mg 每日一次5 (12) ， 75150 mg 每日一次第1周期內(nèi)最常見非血液學(xué)不良事件，%疲乏3334惡心3024腹瀉18未報(bào)告便秘1217皮疹12未報(bào)告嘔吐 620血液學(xué)不良事件， %3/4級(jí)，所有周期3級(jí)，第1周期后淋巴細(xì)胞減少36中性粒細(xì)胞減少2412白細(xì)胞減少21 2血小板減少 9 貧血 3 7A5481001結(jié)論：3/1 方案較2/1方案更能延伸SD，但兩者均耐受良好1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer

40、 Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628Palbociclib治療乳腺癌的研討 BackPalbociclib治療乳腺癌的研討 臨床前研討B(tài)ack乳腺癌細(xì)胞周期調(diào)理失控乳腺癌細(xì)胞中，細(xì)胞周期蛋白D參與有絲分裂刺激的調(diào)控，包括RTK和激素受體激活11520%乳腺癌中細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)加強(qiáng)2,3大多數(shù)90% ER+乳腺癌表達(dá)有功能性的RB，一種在哺乳動(dòng)物細(xì)胞從G1到S期轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵調(diào)理作用的腫瘤抑制劑4人ER+乳腺癌細(xì)胞系包括具有HER2擴(kuò)增的細(xì)胞系已顯示對(duì)G0/G1停滯具有敏感性5 1. Caldo

41、n CE, et al. J Cell Biochem 2006;97:261742. Buckley MF, et al. Oncogene 1993;8:2127333. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995;90:43504. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2021, San Diego, California, USA5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77RTK，受體酪氨酸激酶RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白HER2，人表皮生長(zhǎng)因子受體2Luminal ER+和HER2擴(kuò)增的乳腺癌

42、細(xì)胞系對(duì)Palbociclib抑制CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在體外抑制 luminal ER+人乳腺癌細(xì)胞系的增殖Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77 EMT，間質(zhì)轉(zhuǎn)化43IC50 nMMB175ZR7530CAMA1MB134HCC202UACC893EFM19SUM190EFM192AMB361HCC1500HCC1419HCC38MB415MCF10AUACC812HCC2218ZR751MDAMB453184A1T47DMCF7MDAMB435BT474SKBR3KPL1HCC1143MDAMB231HCC5SUM225HS578

43、T184B5UACC732CAL51BT549COLO824DU4475HCC1187HCC1569HCC1806HCC1937HCC1954HCC70MB436MB157MDAMB46801002003004005006007008009001000BT20LuminalHER2擴(kuò)增永生化Non-luminal型/EMT后Non-luminal型Palbociclib+他莫昔芬在ER+的乳腺癌細(xì)胞系發(fā)揚(yáng)協(xié)同作用 平均lianhe 指數(shù)CIm 1，闡明結(jié)合運(yùn)用有協(xié)同作用 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77他莫昔芬Palbociclib100806040200

44、抑制%濃度nM他莫昔芬Palbociclib濃度nM他莫昔芬Palbociclib抑制%濃度nMMCF7CIm=0.370.04EFM19CIm=0.450.09T47DCIm=0.10.01Palbociclib單用他莫昔芬單用 Palbociclib/他莫昔芬聯(lián)用3123.1256256.25125012.525002550005010000100500050250025125012.56256.253123.1253123.1256256.25125012.5250025500050100806040200100806040200抑制%在手術(shù)樣本和異種移植瘤，P16ink4a和RB的形狀

45、與Palbociclib的治療反響有關(guān) Dean JL, et al. Cell Cycle 2021;11:275661反響 無(wú)反響移植瘤 樣本Palbociclib單藥治療對(duì)CDK4/6依賴性小鼠乳腺癌模型具有抗腫瘤活性作用Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111CI，置信區(qū)間HR，危險(xiǎn)比RB正常的MMTV-c-neu小鼠給予palbociclib100 mg/kg/日共21天，與對(duì)照組相比，腫瘤體積明顯減少， 中位存活時(shí)間明顯改善 腫瘤體積存活率對(duì)照組Palbociclib存在風(fēng)險(xiǎn)的只數(shù)對(duì)照組Palbociclib組HR, 15

46、.495% Cl, 4.750.5P0.001500400300200100010007142128354249天腫瘤體積較基線的改動(dòng)%P0.00156100806040200存活率%071421283542495663天1919150057777在CDK4/6依賴性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，Palbociclib + 卡鉑的抗腫瘤活性作用較單用卡鉑減少Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111腫瘤體積卡鉑75 mg/kg卡鉑75 mg/kg + palbociclib 100 mg/kg給藥日期腫瘤體積較基線的改動(dòng)%天0714212835421005

47、0050100P=0.047RB缺陷的C3-Tag小鼠接受21天palbociclib給藥后，與對(duì)照組相比，腫瘤體積或生存期均無(wú)改善 Palbociclib結(jié)合抗雌激素作用，加強(qiáng)對(duì)ER+乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 與分別單獨(dú)用藥相比，Palbociclib和氟維司群聯(lián)用對(duì)ER+細(xì)胞系產(chǎn)生顯著加強(qiáng)抑制造用Palbociclib經(jīng)過結(jié)合抗雌激素，加強(qiáng)對(duì)RB磷酸化的抑制，減少參與細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號(hào)傳送調(diào)理因子和靶標(biāo) RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白接受palbociclib、氟維司群或

48、兩者結(jié)合處置的MCF7和T47D細(xì)胞的活力Palbociclib單獨(dú)或與抗雌激素藥結(jié)合處置的ER+細(xì)胞的基因表達(dá)120100806040200溶劑對(duì)照Palbociclib 150 nM氟維司群6 nM結(jié)合給藥給藥MCF7P0.0001P0.01% 活性溶劑對(duì)照Palbociclib 150 nM氟維司群6 nM結(jié)合給藥給藥120100806040200T47DP0.01P0.05% 活性Palbociclib加強(qiáng)并延伸由抗雌激素藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的衰老Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA Palb

49、ociclib加強(qiáng)多種ER+乳腺癌模型中衰老表型表現(xiàn)為SA-Gal 活性和IL-6分泌，并加強(qiáng)抗雌激素的效應(yīng)Palbociclib 抗雌激素藥物處置7天后的T47D細(xì)胞SA-Gal 活性在停藥后，與分別單獨(dú)用藥相比，palbociclib和抗雌激素藥結(jié)合運(yùn)用對(duì)T47D乳腺癌細(xì)胞DNA合成的抑制造用依然明顯較大在palbociclib、氟維司群或二者均停用后第11天DNA復(fù)制情況160140120100806040200Click-IT Edu百分比強(qiáng)度相對(duì)對(duì)照規(guī)范化P0.001*DMSO100 nM Palbo10 nM Ful100 nM Palbo 10 nM FulPalbociclib

50、+來(lái)曲唑在ER+乳腺癌PDX模型中的抗腫瘤活性 Palbociclib + 來(lái)曲唑聯(lián)用與兩者單用時(shí)SA-Gal的活性對(duì)比 Palbociclib或來(lái)曲唑處置的HBCx-34腫瘤第13天時(shí) Ki67染色體內(nèi)的關(guān)于Palbociclib+來(lái)曲唑在ER+ BC PDX模型中的數(shù)據(jù)與體外發(fā)現(xiàn)相一致細(xì)胞周期信號(hào)抑制有交匯與單用palbociclib或來(lái)曲唑相比，SA-Gal活性加強(qiáng) 腫瘤生長(zhǎng)抑制加強(qiáng) Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 80006000400020000對(duì)照來(lái)曲唑2 mg/kgPalbocic

51、lib 75 mg/kgPalbociclib 125 mg/kgPalbo 75/Letro 2Palbo 125/Letro 2P0.05P1.5或CDKN2A/p16INK4a 缺失p16/CEP9比例0.8Finn RS, et al. Ann Oncol 2021;23Suppl 2:ii43 Abstract 100OWT, 野生型PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征隊(duì)列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊(duì)列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴(kuò)增和/或p16缺失Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35項(xiàng)目合計(jì)隊(duì)列1隊(duì)

52、列2PAL + LET(n=84)LET(n=81)PAL + LET(n=34)LET(n=32)PAL + LET(n=50)LET(n=49)中位(IQR) 年齡，周歲63 (5471)64 (5670)66 (5672)64 (5770)62 (5470)63(5671)ECOG PS, n (%) 0 146 (55)38 (45)45 (56)36 (44)23 (68)11 (32)20 (63)12 (38)23 (46)27 (54)25 (51)24 (49)疾病分期，n (%) III IV2 (2)82 (98)1 (1)80 (99)2 (6)32 (94)032 (

53、100)050 (100)1 (2)48 (98)疾病位置，* n (%) 內(nèi)臟 骨 其他（非內(nèi)臟）37 (44)17 (20)30 (36)43 (53)12 (15)26 (32)10 (29)7 (21)17 (50)11 (34)6 (19)15 (47)27 (54)10 (20)13 (26)32 (65)6 (12)11 (23)PALOMA 1/TRIO 18: 無(wú)進(jìn)展生存期ITT人群 PAL + LET（N=84）LET（N=81）事件數(shù)（%）41 (49)59 (73)中位PFS，個(gè)月（95% CI）20.2(13.8, 27.5)10.2(5.7, 12.6)危險(xiǎn)比（95

54、% CI）0.488(0.319, 0.748)P值0.00049080706050403020100無(wú)進(jìn)展生存概率%0481216202428323640時(shí)間個(gè)月84676047362821138518148362819146331PAL + LETLET存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)100Palbociclib+來(lái)曲唑來(lái)曲唑Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 無(wú)進(jìn)展生存期ITT人群: 隊(duì)列1和隊(duì)列2隊(duì)列1 PAL + LET（N=34）LET（N=32）事件數(shù)量（%）15 (44)25 (78)中位PFS，個(gè)月（95%

55、CI）26.1(11.2, NE)5.7(2.6, 10.5)危險(xiǎn)比（95% CI）0.299(0.156, 0.572)P值0.0001隊(duì)列2PAL + LET（N=50）LET（N=49）事件數(shù)量（%）26 (52)34 (69)中位PFS，個(gè)月（95% CI）18.1(13.1, 27.5)11.1(7.1, 16.4)危險(xiǎn)比（95% CI）0.508(0.303, 0.853)P值0.0046無(wú)進(jìn)展生存期概率%10090807060504030201000481216202428323640無(wú)進(jìn)展生存期概率%100908070605040302010004812162024283236

56、40時(shí)間個(gè)月時(shí)間個(gè)月34262318151311885150413729211510532151085443314933262014102PAL + LETLET存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)Palbociclib +來(lái)曲唑來(lái)曲唑隊(duì)列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊(duì)列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴(kuò)增和/或p16缺失 來(lái)曲唑Palbociclib +來(lái)曲唑隊(duì)列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊(duì)列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌 伴CCDN1 擴(kuò)增和/或p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18:

57、PFS亞組分析 *雙側(cè)P值 一切患者意向性治療人群隊(duì)列12年齡組周歲12個(gè)月12個(gè)月排除初治8434504737463837173034502757404459251541152624172120215151724122920213110781324942394536431226374428534437513014592534352431283471824351940283139205PAL + LET0.140.340.780.440.750.880.360.950.34相互作用P值*LET患者數(shù)量患者數(shù)量0.488 0.3190.7480.299 0.1560.5720.508 0.303

58、0.8530.315 0.1840.5390.505 0.2690.9480.434 0.2460.7660.398 0.2200.7210.547 0.3170.9440.294 0.0920.9450.402 0.2000.8080.479 0.2550.8980.397 0.2340.6710.460 0.2220.9560.397 0.2440.6460.539 0.3020.9620.341 0.1940.5990.418 0.2590.6740.399 0.1850.8580.765 0.2322.523危險(xiǎn)比95% CIpalbociclib +來(lái)曲唑更佳來(lái)曲唑更佳0.0620.

59、2500.1251.0000.5002.0004.000Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 最正確總體療效Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35特征兩組合計(jì)PAL + LETLET所有隨機(jī)分組患者，n8481客觀緩解率，% （95% CI）43 (3254)33 (2345)完全緩解，n （%）1 (1)1 (1) 部分緩解，n （%）35 (42)26 (32)疾病穩(wěn)定，n （%）37 (44)30 (37)疾病穩(wěn)定24周，n （%）32 (38)20 (25)疾

60、病穩(wěn)定1+ 按RECIST 1.0版本斷定有1處可丈量病變 器官和骨髓功能尚可 給藥方法一個(gè)療程周期為28天，在第1-21天每日口服Palbociclib 125 mg，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性 對(duì)3/4級(jí)毒性，暫停給藥直到毒性等級(jí)降低到18個(gè)月，則頻率降低為每3個(gè)療程評(píng)估一次） 耐受性根據(jù)NCI CTC不良事件 3.0版本判定不良事件 在第1療程第1、8、15和21天進(jìn)行評(píng)估，此后在每療程的第1天進(jìn)行評(píng)估 次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期從開始服用palbociclib到疾病進(jìn)展或死亡（按較早發(fā)生的事件計(jì)算）的時(shí)間 生物標(biāo)記物評(píng)估免疫組化評(píng)估RB、Ki-67指數(shù)和p16缺失（原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）熒光