第三章-周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件-

1、第 三 章peripheral nervous system drugs外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)的分類中樞神經(jīng)系統(tǒng) 外周神經(jīng)系統(tǒng) 傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)腎上腺能神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)藥物交感神經(jīng)節(jié)前纖維、副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維都以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)，屬于膽堿能神經(jīng)。交感神經(jīng)節(jié)后纖維主要以去甲腎上腺素為神經(jīng)遞質(zhì)，是腎上腺素能神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)藥物影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物分為為四大類 擬膽堿藥 抗膽堿藥 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥 治療心血管系統(tǒng)疾病 組胺及其受體組胺與組胺受體作用而產(chǎn)生效應(yīng)。組胺受體有三個(gè)亞型：H1、H2和

2、H3受體。組胺的生理作用組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，另外還可引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成有密切關(guān)系。H3受體拮抗劑可促進(jìn)組胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,并能增強(qiáng)神經(jīng)反應(yīng)能力,因此H3受體拮抗劑被認(rèn)為有可能用于兒童多動(dòng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、睡眠障礙的治療。本章主要介紹組胺受體H1受體拮抗劑局部麻醉藥與感覺神經(jīng)的關(guān)系局部麻醉藥能夠在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)在意識(shí)清醒的條件下引起感覺消失或麻醉是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)

3、用藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs 第一節(jié)擬膽堿藥第二節(jié)抗膽堿藥第三節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑 第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑 第五節(jié)局部麻醉藥 第 一 節(jié)擬膽堿藥 cholinergic drugs 膽堿的生理作用神經(jīng)遞質(zhì) 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維乙酰膽堿乙酰膽堿的生物合成途徑 在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成 乙酰膽堿Ach 的體內(nèi)作用及循環(huán)神經(jīng)突觸間隙 突觸前神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜乙酰膽堿的作用及失活神經(jīng)沖動(dòng)使乙酰膽堿釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽

4、堿經(jīng)主動(dòng)再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用 乙酰膽堿酯酶擬膽堿藥干擾以上每一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能增強(qiáng)或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果，如合成過程中酶的抑制劑、促釋放劑、膽堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑、膽堿攝取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑等。目前臨床膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物主要包括擬膽堿藥和抗膽堿藥，主要作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶兩個(gè)環(huán)節(jié)之一。擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為一. 膽堿受體激動(dòng)劑二. 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿Ach 的體內(nèi)作用及循環(huán)神經(jīng)突觸間隙 突觸前神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜乙酰膽堿受體是一種神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的離子通道受體，由5個(gè)同源亞基組成：包括2個(gè)亞基，1個(gè)

5、亞基，1個(gè)亞基的和1個(gè)亞基乙酰膽堿的結(jié)合部位位于亞基上。乙酰膽堿受體可以以三種構(gòu)象存在。兩分子乙酰膽堿的結(jié)合可以使之處于通道開放構(gòu)象膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體的分類位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)毒蕈堿較為敏感，稱為毒蕈堿型膽堿受體（M受體）。 分為M1，M2，M3，M4，M5亞型位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的，對(duì)煙堿比較敏感的受體稱為煙堿型膽堿受體（N受體）。分為N1，N2亞型M和N受體M和N受體在分子結(jié)構(gòu)、生理功能、體內(nèi)分布、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面完全不同，但都可直接被ACh所激動(dòng)。ACh作用于M受體和N受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用。膽堿受體激動(dòng)劑應(yīng)包括M受體激動(dòng)劑和N

6、受體激動(dòng)劑，后者只用作實(shí)驗(yàn)室工具藥，故臨床使用的是M受體激動(dòng)劑。 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動(dòng)劑M受體激動(dòng)劑 按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為1.膽堿酯類M受體激動(dòng)劑 2.生物堿類M受體激動(dòng)劑3.選擇性M受體亞型激動(dòng)劑 氯貝膽堿()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-

7、丙銨()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride) 與Ach的結(jié)構(gòu)差異氯貝膽堿的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體 發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿無臨床應(yīng)用價(jià)值由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造而得，乙酰膽堿本身存在以下局限或缺點(diǎn)而不能成為藥物：ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，生物利用度極低化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性化學(xué)結(jié)構(gòu)改造結(jié)果增大穩(wěn)定性增大選擇性得到氯貝膽堿 等膽堿受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)改造的部位乙酰膽堿分子可分解為季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基三

8、個(gè)部分 圍繞以上各部分結(jié)構(gòu)分別進(jìn)行改造 和活性研究季銨基結(jié)構(gòu)的改造帶有正電荷的季銨氮原子是活性必需的。季銨氮上取代基以甲基為最好 氮原子位于相對(duì)剛性的環(huán)系中時(shí)（如吡咯烷、嗎啉等）活性較高，且叔胺鹽類較其相應(yīng)的季銨鹽活性更強(qiáng)將氮原子整合于雜環(huán)內(nèi)，其活性較乙酰膽堿大為降低中間鏈的改造在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個(gè)原子的距離（HCCOCCN），才能獲得最大擬膽堿活性-“五原子規(guī)則”亞乙基橋上的氫原子為一個(gè)甲基取代時(shí)，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯酶所破壞，作用可延長若甲基取代在位，則其N樣作用大于M樣作用。若甲基取代在位，則M樣作用與乙酰膽堿相同，但N樣作用大大減弱，成為選擇性M

9、受體激動(dòng)劑。 乙酰氧基 部分改造丙酰基和丁?；〈?，活性下降 乙酰膽堿作用短暫和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解 氨甲?；捎诘瞎码娮訉?duì)的參與，其羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?，因此不易被化學(xué)和酶促水解氯貝膽堿bethanechol chloride是三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合，能選擇性作用于M受體 該藥物的發(fā)現(xiàn)途徑應(yīng)屬于哪種？氯貝膽堿的臨床應(yīng)用M膽堿受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcho

10、line 醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系合成生物堿類M受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿 (3S-cis)-3-乙基-二氫-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2(3H)-呋喃酮（(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone)別名匹魯卡品 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蕓香科植物毛果蕓香葉子中分離出的一種生物堿pilocarpine的化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿明顯不同，屬

11、叔胺類化合物在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式 Pilocarpine的不穩(wěn)定性差向異構(gòu)化臨床應(yīng)用M膽堿受體激動(dòng)作用對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼 眼部生物利用度較低限制了應(yīng)用 前藥修飾及電子等排體替換內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，生成的羧基和羥基分別酯化，制得脂溶性增強(qiáng)的前藥（A），在眼組織酯酶的作用下，可定量轉(zhuǎn)化回原藥pilocarpine。氨甲酸酯類似物（B）與pilocarpine作用強(qiáng)度相當(dāng)，但因在體內(nèi)水解失活較慢，故作用時(shí)間較長。選擇性M受體亞型激動(dòng)劑M受體亞型多（M1M5），分布廣，功能多M受體激動(dòng)劑作用選擇性不高，

12、副反應(yīng)多開發(fā)選擇性的M受體激動(dòng)劑西維美林呫諾美林西維美林 （M1/M3 ）口腔干燥癥 呫諾美林 （M1 ） 阿爾茨海默病 擬膽堿藥擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑神經(jīng)突觸間隙 突觸前神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿在神經(jīng)突觸間隙積聚，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑又稱為抗膽堿酯酶藥不與膽堿能受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的藥物主要用于抗老年性癡呆。乙酰膽堿的生物合成及降解 乙酰

13、膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 ACh-AChE可逆復(fù)合物 乙?；?廣義堿催化乙?；傅乃?游離酶 酶的復(fù)活酰化膽堿酯酶的復(fù)活 對(duì)酶進(jìn)行?；孽；糠謱?duì)酶的復(fù)活的快慢有決定作用氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更穩(wěn)定，則AChE將較長時(shí)間地處于非活化的?；癄顟B(tài) 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶太穩(wěn)定， AChE長時(shí)間被全部抑制，如有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時(shí)間異常增高，引起支氣管收縮、驚厥甚至導(dǎo)致死亡等不良后果。可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑臨床多用可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

14、，分為： 生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明 叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類溴新斯的明溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨(3-(dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromideNeostigmine Bromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，曾在眼科使用多年，治療青光眼。作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用 Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨具有與Neostigmine相似但較弱的活性

15、 合成Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 neostigmine bromide在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；窩。由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出原酶的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩胍虼藢?dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。同類藥物溴新斯的明溴吡斯的明芐吡溴銨地美溴銨化學(xué)結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系？非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥溴新斯的明等藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥比乙酰膽堿對(duì)AChE具有更高的親和力藥物分子本身不是AChE催化反應(yīng)的底物，只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位仍屬于可逆性

16、AChE抑制劑。 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥他克林多奈哌齊卡巴拉汀 肝毒性較大阿爾茨海默病阿爾茨海默病(AD),亦即老年性癡呆是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 淀粉樣蛋白(A)肽的生成和蓄積是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié) 鹽酸多奈哌齊 2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮鹽酸鹽(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydr

17、ochloride)商品名安理申 代謝臨床應(yīng)用及特點(diǎn)1997年上市，繼他克林之后第二個(gè)上市的用于治療AD癥的AChE抑制劑。強(qiáng)效可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者的臨床癥狀有較好的改善作用，對(duì)血管性癡呆患者也有顯著療效。有改善病人的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。因?qū)χ袠蠥ChE具有高度專一性，對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用較輕，可有惡心、腹瀉、嘔吐等。 合成Knoevenagel反應(yīng)非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥加蘭他敏石杉?jí)A甲美曲膦酯（敵百蟲） 敵敵畏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs 第一節(jié)擬膽堿藥第二節(jié)抗膽堿藥第三

18、節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑 第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑 第五節(jié)局部麻醉藥 第 二 節(jié)抗膽堿藥 anticholinergic drugs 抗膽堿藥阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑通常分為三類1.M受體拮抗劑，臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等2.神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑，用作降壓藥3.神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑，肌松藥，用于輔助麻醉。M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。包括1. 天然茄科生物堿類及其半合成類似物，如硫酸阿托品2. 合成M受體拮抗劑，如

19、溴丙胺太林 茄科生物堿類M受體拮抗劑 阿托品東莨菪堿 山莨菪堿樟柳堿硫酸阿托品Atropine Sulphate a-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1-3-辛酯硫酸鹽一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪醇與莨菪酸形成的酯 托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯托品酸的立體化學(xué) 天然：S-(-)-托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化， 故Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)

20、2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8-50倍，毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 穩(wěn)定性酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定pH3.54.0最穩(wěn)定堿性時(shí)易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。鑒定Vitali反應(yīng)鑒定制備提取法或全合成法制備我國主要從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制備atropine 作用及臨床外周及中樞M受體拮抗作用，對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，抗心率失常，抗休克臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥，盜汗，心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救

21、 做成季銨鹽，難以通過血腦屏障，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要用于消化道和呼吸道解痙 茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基 阿托品東莨菪堿 山莨菪堿樟柳堿以上天然藥物普遍存在選擇性差、毒性大等缺點(diǎn)以天然藥物為先導(dǎo)化合物的新藥開發(fā)過程可待因嗎啡美沙酮Atropine的半合成類似物核心：增大藥物分子的極性，使難以通過血腦屏障。Scopolamine的半合成類似物支氣管胃腸道合成M受體拮抗劑 由阿托品結(jié)構(gòu)改造而來藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能 合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的結(jié)

22、合當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。 合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3、X是酯鍵-COO-， 氨基醇酯類 X是-O-， 氨基醚類 將X去掉且R3為OH， 氨基醇類 將X去掉且R3為H，R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺 氨基酰胺類 格隆溴銨 奧芬那君 丙環(huán)

23、定 托特羅定 托吡卡胺 異丙碘銨 合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系共同特征分子一端有正離子基團(tuán)，另一端為較大的環(huán)狀基團(tuán)二者被一個(gè)一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）連接起來分子中特定位置上存在羥基等，增加與受體的結(jié)合 溴丙胺太林Propantheline Bromide 溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基-2-丙銨(

24、N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami- nium bromide)又名普魯本辛 結(jié)構(gòu)上與乙酰膽堿的聯(lián)系？鑒別呫噸酸：遇硫酸顯亮黃或橙黃色 Synthesis of Propantheline Bromide 發(fā)展方向從atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥 atropine藥理作用廣泛，不良反應(yīng)多。尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥M受體亞型分類（如M1、M2、M3受體）M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平替侖西平M1，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支

25、氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕喜巴辛M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索非那新達(dá)非那新M3 ，尿頻、尿失禁 抗膽堿藥1.M受體拮抗劑，臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等天然茄科生物堿類及其半合成類似物，如硫酸阿托品合成M受體拮抗劑，如溴丙胺太林 2.神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑，用作降壓藥3.神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑，肌松藥，用于輔助麻醉。N受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗、阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉N2受體阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的

26、N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑1.去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 2.非去極化型肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。使用更安全。臨床應(yīng)用多為此類以上二者的區(qū)別？非去極化型肌松藥生物堿類N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨 合成的N2膽堿受體拮抗劑 氯筒箭毒堿

27、化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥作用強(qiáng)，毒副作用大，已少用。箭毒是南美印第安人用數(shù)種植物制成的植物浸膏，涂于箭頭，動(dòng)物中箭后四肢肌肉松弛，便于捕捉。筒箭毒堿(d-tubocurarine)為從箭毒中提出的生物堿。生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu) 兩個(gè)季銨氮原子間相隔10-12個(gè)原子 季銨氮原子上有較大取代基團(tuán) 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 軟藥原理，加速藥物代謝 苯磺阿曲庫銨 2,2-1,5-亞戊基雙氧-(3-氧代-3,1-亞丙基)雙1-(3,4-二甲氧苯基)甲基-1,2,3,4-四氫-6

28、,7-二甲氧基-2-甲基異喹啉鎓二苯磺酸鹽(2,2-1,5-pentanediyl bisoxy(3-oxo-3,1-propanediyl)bis1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-methylisoquinoliniumdibenzenesulfonate)別名卡肌寧 結(jié)構(gòu)特征分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)在其季銨氮原子的位上有吸電子基團(tuán)取代 代謝特點(diǎn)體內(nèi)發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)生成N-甲基四氫罌粟堿和其它代謝產(chǎn)物，均無神經(jīng)肌肉阻斷作用。N-甲基四氫罌粟堿經(jīng)N-脫甲基化生成四氫罌粟堿后，與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物由尿排出atracurium避免了對(duì)肝、