藥物效應(yīng)動力學總論藥物的基本作用和藥理效用

1、藥物效應(yīng)動力學總論 Pharmacodynamics 第 一 節(jié) 藥物的基本作用和藥理效用 Basic Effects of Drugs第二章血管收縮 心率加快 血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect)藥物作用: 對機體細胞的初始作用 特異性 (Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小藥理效應(yīng)：引起的機體反應(yīng) 興奮 (Excitation)：功能增強 抑制 (Inhibition)：功能降低阿托品 MGlands EyeSmooth muscle Heart Blood vessel CNSBlock選 擇 性(

2、Selectivity)(Atropine)藥物作用 副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)對因治療 對癥治療 補充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對機體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(yīng)(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用 1. 副反應(yīng) (Side reaction)特點：可預(yù)知 可與治療作用互相轉(zhuǎn)化 不可避免 部分副反應(yīng)可預(yù)防口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine)M受體阻斷藥2. 毒性反應(yīng) (Toxic reactio

3、n, Toxicity)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸急性毒性 (Acute toxicity)，LD50慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis) 3. 變態(tài)反應(yīng)（Allergy）機理 D + P DP （半抗原） （全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同 僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。4. 繼發(fā)反應(yīng) (治療矛盾) （Secondary reaction）藥物治療作用引起的不良后果如：二重感染 葡萄球菌 偽膜性腸炎 白色念珠菌 腸炎、鵝口瘡 苯巴比妥催

4、眠 次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月 5. 后遺效應(yīng)（After effect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng) 6. 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳 (Rebound reaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高 7. 特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷 酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺 后可致溶血 第 二 節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系 與量效關(guān)系 Structure-effect Relationship & Dose-effect Relations

5、hip第二章一、藥物的構(gòu)-效關(guān)系 Structure-effect Relationship 特異性藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系：1. 結(jié)構(gòu)相似，作用相似或相反。如作用于同一受體的激動藥與拮抗藥；2. 光學異構(gòu)體的作用不同。如奎寧(左旋)與奎尼丁(右旋)。二、藥物的量-效關(guān)系 Dose-effect Relationship藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強弱劑量達閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng) 達最大效應(yīng)后增加劑量不再增強效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximum effect)藥物濃度效應(yīng)強度100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng) 所需

6、藥物濃度頻數(shù)圖質(zhì)反應(yīng)量效曲線效能(maximum efficacy)藥物濃度效應(yīng)強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力 反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量 藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較效應(yīng)強度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量 (EC50或ED50) 引起50%陽性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量半數(shù)中毒量（TD50或TC50） 產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50%半數(shù)致死量（LD50或LC50） 引起死亡劑量的50%Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Pract

7、ically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化鈉 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘(殺蟲藥) 50 Extremely toxic 13Rat 對硫磷(殺蟲藥) 5 Supertoxic 3Rat 華法林 0.4Duck 黃曲霉素B1治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)安全范圍 (Safety range): ED95和TD5之間的范圍。安全指數(shù)(Safety index): LD5

8、/ED95安全界限(Safety margin): (LD1-ED99)/ED99 x 100%治療窗(Therapeutic Window) 產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。 適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。第 三 節(jié)藥物作用機制 Mechanisms of Drug Action第二章改變理化條件 影響細胞物質(zhì)代謝 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、遞質(zhì)釋放、激素分泌 改變酶的活性 影響細胞膜離子通透 影響核酸代謝 影響免疫功能 非特異性作用 作用于受體藥物通過下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）End of 1st session 第 四 節(jié)受體理論 藥物與受體Interaction of Drug and Re

9、ceptor第二章Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effectDefinition of Receptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細胞上的大分子 一、受體概念Drug binding to receptorD + RD-R ComplexResponse內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應(yīng)二、受體的特性功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi) 可識別微量化學物質(zhì) 介導細胞信號傳導藥物和特異性受體結(jié)合方式: (1) 離子鍵（ ionic bonds ）(2) 氫鍵（ hydrogen bonds ） (3

10、) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共價鍵（ covalent bonds ）Receptor 藥物高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織) 高特異性（Specificity） 高選擇性 (Selectivity) 高親和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng) 可飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān) 可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-fe

11、mto,f (10-15)-atto,a (10-18)三、受體與藥物的相互作用 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E= 受體總量RT = R + LR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解離常數(shù)) =反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合量（DR / RT）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax） E DR D Emax RT KD+D=KD值為EC50時的藥物濃度值D = 0 效應(yīng)為0 D KD DR / RT = 100%,達最大效應(yīng) DR / RT = 50% 即EC50時，KD = D 36與受體結(jié)合的能力 作用強度 KD反映親和力大小 KD與親和力成反比 pD2 (=-lo

12、gKD) 與親和力成正比親和力 (Affinity)DRRTE Emax=100% 0內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, )激活受體的能力 效能 激動藥（Agonist） = 100部分激動藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥 （Antagonist） = 0 四、作用于受體的藥物分類 降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥 (Competitive antagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+ anta

13、gonist激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥 劑量比對數(shù)濃度（激動藥 ）最大效應(yīng)（%）劑量比 (Dose ratio)增加后的激動藥劑量（D） 原激動藥劑量（D）劑量比為2時（ D/D = 2 ）競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù) 反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在

14、活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥機制：拮抗藥與受體成強鍵結(jié)合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了部分受體 拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響儲備受體 (Spare receptors ) 通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax 高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體 酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應(yīng)意義：提高激動藥 的敏感性Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of respon

15、se IS NOT proportional to receptor occupancy五、受體類型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity 門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G 蛋白耦聯(lián)受體)(細胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)1. 門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-Gated Channels）

16、 配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化2. G-蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白參與肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜 氨基酸組成不同導致配體特異性 細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)G-蛋白 (鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)： 細胞膜內(nèi)側(cè)，由、 亞單位組成 Gs：激活A(yù)C cAMP Gi： 抑制AC cAMP3. 具酪氨酸激酶活性的受體 （Receptors with tyrosine kinase activity） 細胞外段，與配體結(jié)

17、合區(qū) 中間段，穿透細胞膜 細胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學效應(yīng)4. 細胞內(nèi)受體 （Intracellular Receptor）配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Intracellular Mechanism: SteroidEffect六、第二信使 (Second Messengers)細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用1. cAMP3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-Established Second Messengers2. cGMP促濾泡素黃體生成素促甲狀腺素甲狀旁腺素thyrotropin-r