反流性哮喘綜合征發(fā)病機(jī)制

1、反流性哮喘綜合征發(fā)病機(jī)制摘要胃食管反流?。℅ERD）是消化內(nèi)科常見(jiàn)疾病之一，十分常見(jiàn)。2006年蒙特利爾定義已 將反流性哮喘綜合征認(rèn)為是GERD的食管外并發(fā)癥之一。GERD加重哮喘的機(jī)制可能與反流 物的直接吸入或間接作用、迷走反射及氣道高反應(yīng)性有關(guān)。但同時(shí)也有學(xué)者提出不同見(jiàn)解。 本文就反流性哮喘綜合征的有關(guān)發(fā)病機(jī)制做一綜述。關(guān)鍵詞胃食管反流?。幌?；內(nèi)臟高敏感；胃食管反流?。╣astro esophageal reflux disease, GERD）是指胃，十二指腸內(nèi)容物反流入食 管，引起反酸、反食、燒心等反流癥狀或組織損害，可引起反流性食管炎（reflux esophagitis， RE）

2、、咽、喉、氣管及肺組織損害。近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，由于消化、呼吸兩系統(tǒng)同源于內(nèi)胚 層，食道反應(yīng)和支氣管反應(yīng)性相互影響，GERD與多種肺疾患特別是哮喘密切相關(guān)。1反流性哮喘綜合征定義2006年蒙特利爾定義1認(rèn)為，反流性哮喘綜合征（reflux asthma syndrome）屬于胃食管反流 病的食管外表現(xiàn)之一。當(dāng)時(shí)達(dá)成的共識(shí)包括：（1）哮喘與GERD相互影響；（2）哮喘常為多因素 的疾病過(guò)程，GERD可為其加重因素；（3）GERD較少成為哮喘的單一發(fā)病因素；（4）哮喘可能對(duì) GERD產(chǎn)生直接或間接影響；（5）若無(wú)燒心或反流癥狀，不明原因的哮喘可能與GERD無(wú)關(guān)；（6） 針對(duì)GERD的藥物及外科治療

3、方法，對(duì)于假定的反流性哮喘綜合征療效并不確定。2胃食管反流加重哮喘的機(jī)制2.1迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的食管-支氣管反射食管和支氣管樹有共同胚胎起源和自主神經(jīng)支配。其建立在胃腸道（包括胃和食管）和 支氣管發(fā)育共同起源胚胎前腸基礎(chǔ)上。食管和肺的傳入神經(jīng)通路由起源于中腦孤束核的迷走 神經(jīng)支配，而其中間神經(jīng)元在延髓腹外側(cè)疑核區(qū)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相聯(lián)系，反流物及酸刺激食管內(nèi) 各種機(jī)械感受器和化學(xué)感受器后再通過(guò)迷走神經(jīng)反射影響氣管。胃食管反流食物及液體（以 酸性為主）吸人支氣管內(nèi)是造成哮喘的重要原因。經(jīng)常反流可引起明顯咽后壁炎癥，酸性反 流物刺激食管粘膜內(nèi)因炎癥而暴露的酸敏感受體，通過(guò)迷走神經(jīng)反應(yīng)提高氣道反應(yīng)性，支氣 管

4、平滑肌緊張度增高，導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作。因此，對(duì)久治不愈的慢性咳嗽及哮喘患者，必須 考慮是否存在GERD。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，健康狗食管內(nèi)注入酸后肺功能明顯降低，而切 斷其兩側(cè)頸背根迷走神經(jīng)后肺功能無(wú)明顯變化。因此，迷走神經(jīng)反射可能在反流物和酸觸發(fā) 支氣管收縮機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。2.2微量或大量酸反流作用由于GERD，支氣管和肺的效應(yīng)細(xì)胞-靶細(xì)胞吸入酸性微粒，致支氣管及肺血管通透性增 加，出現(xiàn)肺水腫，支氣管內(nèi)分泌物增加，支氣管痙攣，氣道阻塞，哮喘發(fā)作。有作者認(rèn)為胃 酸的反流吸入氣管直接刺激氣管粘膜是引起哮喘、嗆咳的主要機(jī)制。由于食管和氣管的特殊 解剖關(guān)系，反流物可直接經(jīng)食管進(jìn)入氣管，使氣管內(nèi)pH值

5、下降，通過(guò)軸索反射引起支氣管 痙攣，肺阻力增加；同時(shí)，進(jìn)入氣道的酸性胃內(nèi)容物刺激并損傷呼吸道黏膜，產(chǎn)生化學(xué)性炎 癥。另外，胃腸內(nèi)細(xì)菌可隨食物進(jìn)入呼吸道，引起呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性炎癥。然而，這些流經(jīng)氣 管的反流物通常很難被證實(shí)，使用胃食管閃爍顯像法或锝掃描來(lái)監(jiān)測(cè)反流發(fā)作雖具有較高的 特異性，但敏感性較低。Daoui等4通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較為詳細(xì)的闡述了酸引發(fā)氣管神經(jīng)纖維末梢 釋放速激肽(包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B)引起氣管微血管擴(kuò)張、血漿滲出的機(jī)制。 在健康豬和兔的食管中滴注稀鹽酸后，氣管血漿滲出量分別是未滴注酸的對(duì)照組的3倍和5 倍，而使用神經(jīng)激肽(neuro kinin,NK)受體拮抗劑后，氣管

6、血漿滲出量并不增加。由此可證 實(shí)酸刺激氣管引起微血管擴(kuò)張、血漿滲出主要是通過(guò)釋放速激肽來(lái)實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)神經(jīng)激肽 1(NK1)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體也參與了這一復(fù)雜過(guò)程。另有研究發(fā)現(xiàn)囪，氣道酸暴露導(dǎo)致 支氣管收縮的同時(shí)，釋放氣管保護(hù)性物質(zhì)一氧化氮(NO)，而預(yù)先使用NO合成酶抑制劑N(G)- 硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAM E)則使支氣管收縮明顯增強(qiáng)。因此，NO也可能在其間發(fā)揮著 重要作用。目前，盡管已有多種假設(shè)理論來(lái)解釋酸反流物引起氣道收縮，但其確切機(jī)制仍不 清楚，有待進(jìn)一步深入研究。2.3支氣管高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性是哮喘的主要特征。其主要的形成機(jī)制是：1酸性返流物刺激食管粘膜內(nèi)因 炎癥而

7、暴露的酸敏感受體，通過(guò)迷走神經(jīng)反應(yīng)提高氣道反應(yīng)性。2返流物被吸入肺部，直接刺 激，損傷氣道粘膜，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，氣道反應(yīng)性增高，增強(qiáng)了哮喘患者對(duì)各種觸發(fā)因素的敏 感性。李芹子等研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)目標(biāo)豚鼠中下段食管灌注鹽酸14天后，應(yīng)用氧化乙酰膽 堿靜脈注射進(jìn)行氣管激發(fā)試驗(yàn)，隨著乙酰膽堿的成倍增加，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組有顯著差異。通 過(guò)多次鹽酸灌注豚鼠食管發(fā)現(xiàn)，隨著乙酰膽堿成倍增加，氣道阻力明顯增加。Stein等7研究 認(rèn)為氣道高反應(yīng)性是GERD引發(fā)支氣管哮喘的最終通路。當(dāng)氣道受到反流物的刺激后，多種 炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與，以及氣道上皮的損害和上皮下神經(jīng)末梢的裸露等均 可誘導(dǎo)迷走神經(jīng)反射和神

8、經(jīng)源性炎癥而導(dǎo)致AHR及呼吸道癥狀。肖旭冏通過(guò)西沙比利改善胃 食道返流并觀察治療前后肺功能的改變顯示，隨著胃食道返流癥狀的改善，肺功能也有所改 善，兩者呈正相關(guān)，說(shuō)明胃食道返流對(duì)氣管高反應(yīng)性是有所影響的。推測(cè)胃食道返流物通過(guò) 會(huì)厭進(jìn)入氣道，可能加重了氣道慢性炎癥過(guò)程，提示：物理、化學(xué)、生物因素對(duì)氣道高反應(yīng) 性的影響是不容忽視的。2.4氣道炎癥人體氣道分布著致密的神經(jīng)纖維，在一系列傷害性刺激作用下，外周神經(jīng)末梢可通過(guò)軸 索反射釋放出速激膚和緩激膚，這些神經(jīng)遞質(zhì)可直接或間接刺激氣管壁上的神經(jīng)激膚受體， 引發(fā)炎癥反應(yīng)。在炎癥作用下，氣道出現(xiàn)一系列防御反射如支氣管痙攣、黏液過(guò)度分泌、血 管擴(kuò)張、血漿滲

9、出等。另外，變應(yīng)原的激發(fā)可致鼻腔內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF) 增加，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則表明NGF可導(dǎo)致氣道A型纖維轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮及外周 神經(jīng)源性炎癥的速激肽表達(dá)纖維。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)氫離子濃度增加和滲透壓的改變可誘 發(fā)神經(jīng)源性炎癥。也有研究者證實(shí)在豚鼠模型中，食管內(nèi)酸可激活局部的軸索反射，即食管 內(nèi)酸通過(guò)局部神經(jīng)反射引起支氣管粘膜釋放炎癥性介質(zhì)(如P物質(zhì)等)，從而導(dǎo)致氣道水腫。來(lái) 運(yùn)剛9等研究發(fā)現(xiàn)，GERD源性“哮喘”氣道炎癥以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和IL-8升高為主要特點(diǎn)， 不同于哮喘以嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、IL-5升高為主的氣道炎癥狀態(tài)。當(dāng)合并哮喘時(shí)，GE

10、RD可通過(guò) 上述細(xì)胞因子的作用促進(jìn)哮喘既有的氣道炎癥，進(jìn)而加重其病程?？梢?jiàn)氣道炎癥反應(yīng)在胃食 管返流導(dǎo)致哮喘的機(jī)制中亦扮有重要角色，這為激肽和緩激肽拮抗劑用于治療伴有胃食管返 流哮喘患者提供了理論依據(jù)。2.5內(nèi)臟高敏感非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)是一種常見(jiàn)的疾病，占胃食管反流病 (GERD)的65%-70%。NERD病患者與正常人相比，此類人群對(duì)疼痛感覺(jué)閾值偏低，其對(duì)機(jī)械 擴(kuò)張、化學(xué)刺激及溫度刺激的敏感性均較正常志愿者高。這種對(duì)腔內(nèi)機(jī)械性的刺激化學(xué)刺激 的反應(yīng)性增強(qiáng)，從而產(chǎn)生不適感，稱為內(nèi)臟高敏感ft(visceral hypersensi

11、tivity),可能是NERD 引起哮喘的重要機(jī)制之一。部分患者24小時(shí)食管pH監(jiān)測(cè)正常，而胃食管反流癥狀指數(shù)陽(yáng)性， 說(shuō)明生理水平酸反流可導(dǎo)致燒心。這些患者對(duì)胃酸有高敏感性且試驗(yàn)結(jié)果顯示食管黏膜在 暴露于鹽酸以后出現(xiàn)了中樞致敏現(xiàn)象，進(jìn)一步證實(shí)內(nèi)臟高敏感性可能是原因之一。2.6其他此外，食管細(xì)菌定植學(xué)說(shuō)是對(duì)上述主流學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充。GERD患者由于反流造成食管微環(huán) 境改變，食管和口咽可有較多產(chǎn)酸菌如鏈球菌類及乳酸菌類定植，可通過(guò)自身的質(zhì)子泵產(chǎn)酸， 即使沒(méi)有胃食管反流，這些細(xì)菌自身產(chǎn)生的氫離子亦可通過(guò)上述途徑刺激咳嗽中樞，引起咳 嗽或哮喘UH。2.7哮喘對(duì)GERD影響大多研究已證實(shí)GERD可通過(guò)多種途徑

12、加重哮喘，也有部分研究表明，氣道阻塞、肺充 氣過(guò)度、自主神經(jīng)功能失調(diào)及抗哮喘藥物的使用均可導(dǎo)致呼吸力學(xué)的改變，引發(fā)并加重 GERD。據(jù)報(bào)道，哮喘病人中胃食管返流發(fā)生率約50%左右，明顯高于一般人群。Scarupa等 12研究認(rèn)為在哮喘合并GERD患者中由于氣道迷走神經(jīng)高反應(yīng)及自主神經(jīng)功能紊亂失調(diào)，導(dǎo) 致LES 一過(guò)性或持續(xù)性的松弛Lazenby等回通過(guò)利用雙重食管酸度探針監(jiān)測(cè)哮喘合并GERD 患者酸反流頻率及食管廓清率表明，口服糖皮質(zhì)激素控制哮喘發(fā)作會(huì)增加食管酸同時(shí)，也可 經(jīng)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)誘發(fā)上述呼吸道癥狀。此外，哮喘的嚴(yán)重程度，可能對(duì)GERD的存在產(chǎn) 生進(jìn)一步影響，但哮喘的藥物治療，對(duì)GE

13、RD的癥狀則無(wú)緩解U4。3存在爭(zhēng)議蒙特利爾定義認(rèn)為，反流性哮喘綜合征應(yīng)有燒心和反流癥狀才考慮診斷。但目前有認(rèn)為 “無(wú)癥狀反流”(silent gerd)，也可合并哮喘發(fā)作。Brent P等回認(rèn)為，酸反流在哮喘病人中較 為常見(jiàn)，但常常缺乏反流明顯癥狀如燒心等。而既往針對(duì)難以控制的哮喘發(fā)作，即使沒(méi)有反 流癥狀，也常常推薦抑酸治療。而通過(guò)對(duì)412名哮喘未完全控制的患者研究發(fā)現(xiàn)，治療無(wú)癥 狀反流，并不能有效控制哮喘，改善肺功能，而且應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(pronton pump inhibitor) 并無(wú)有效改善食管內(nèi)pH值。Dimango16等通過(guò)對(duì)304名哮喘合并GERD患者研究發(fā)現(xiàn)，食管 上段反流(

14、proximal GERD)相比食管下段反流(distal GERD)，往往具有更差的生活質(zhì)量，但哮 喘癥狀并無(wú)明顯加重，肺功能無(wú)明顯惡化。此外，近期R Takenaka等第一次通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查 方式(frequency scale for the symptoms of gerd，F(xiàn)SSG)對(duì)哮喘患者患者研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并有 GERD癥狀患者，往往咳嗽咳痰情況更為嚴(yán)重。其中，反流癥狀和咳嗽的嚴(yán)重度密切相關(guān)。綜上所述，反流性哮喘綜合癥的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，尚無(wú)完美的治療方法，但隨著 其病理機(jī)理的進(jìn)一步研究和臨床實(shí)踐的深入開展，相信在不久的未來(lái)，對(duì)哮喘和反流相互作 用機(jī)制的研究將產(chǎn)生突破性進(jìn)展，從

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