二維混合機(jī)清潔再驗(yàn)證方案-01(共9頁)

1、濟(jì)寧市安康制藥有限責(zé)任公司 二維混合機(jī)清潔再驗(yàn)證方案 第 PAGE 10 頁 共 NUMPAGES 10 頁 起草人2014年 月 日審核人2014年 月 日批準(zhǔn)人2014年 月 日生效日期2014年 月 日文件標(biāo)題二維運(yùn)動混合機(jī)清潔再驗(yàn)證方案文件編碼QJ-YZ/AKST000版本號00起草人起草日期2014年月 日審核人審核日期 2014年月 日批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期 2014年月日生效日期 2014年月日頁 數(shù)共 10頁1.主題(zht)內(nèi)容與適用范圍 本方案(fng n)規(guī)定了二維運(yùn)動(yndng)混合機(jī)清潔再驗(yàn)證的要求和內(nèi)容。通過再驗(yàn)證確保設(shè)備清潔規(guī)程的適用性和清潔方法的可行性，從而保證設(shè)備清

2、潔后符合工藝要求。 本方案適用于二維運(yùn)動混合機(jī)清潔的再驗(yàn)證。2. 引用標(biāo)準(zhǔn)藥品GMP指南 質(zhì)量管理體系分冊驗(yàn)證管理制度 （文件編碼：YZ/AK-SMP-001）驗(yàn)證總計(jì)劃 （文件編碼：YZ/AK-SMP-002）清潔驗(yàn)證管理制度（文件編碼：YZ/AK-SMP-007）3. 職責(zé)3.1 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核和批準(zhǔn)。3.2 馬麗負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案的編寫、培訓(xùn)，并負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)果的匯總分析。3.3 趙峰為驗(yàn)證小組組長負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施，對不符合項(xiàng)的整改。全面協(xié)調(diào)驗(yàn)證進(jìn)度。3.4 王召寧、王振宣負(fù)責(zé)設(shè)備清潔的操作及符合項(xiàng)的整改。3.5吳仁敏、徐利成、張淑琴等負(fù)責(zé)取樣，部分指標(biāo)的檢測，驗(yàn)證過程中操作

3、正確性的監(jiān)督及驗(yàn)證過程中偏差、變更的處理。4.驗(yàn)證目的通過(tnggu)目檢、活性成分(chng fn)殘留和微生物限度(xind)檢測等手段，確認(rèn)按所制定的該設(shè)備清潔操作規(guī)程清潔設(shè)備后，再次使用該設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品時沒有來自上批產(chǎn)品及清潔過程所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證即將生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量，確保藥品安全有效。5. 概述5.1根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、規(guī)格、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清潔規(guī)程對所有設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進(jìn)行清潔或消毒。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中占有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清潔是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。設(shè)備清潔驗(yàn)證是指采用化學(xué)和微生物試驗(yàn)等手段來證明設(shè)備按規(guī)定的清潔程序清潔

4、后，設(shè)備上殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，消除了即將生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清潔過程中所帶來的污染物污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而給患者提供安全、有效的藥品。二維運(yùn)動混合機(jī)用于生產(chǎn)以下產(chǎn)品：谷維素片、復(fù)方地西泮片、糠甾醇片三個品種。其中谷維素片、糠甾醇片為常年連續(xù)生產(chǎn)品種，故在清潔驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)計(jì)和參照產(chǎn)品選擇時，只考慮谷維素片、糠甾醇片兩個品種。5.2參照產(chǎn)品的選擇及殘留量的計(jì)算：5.2.1參照產(chǎn)品的選擇：依據(jù)兩產(chǎn)品活性成分溶解度確定，溶解度差的確定為參照產(chǎn)品。我們對兩產(chǎn)品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度進(jìn)行了分析、比較：序號產(chǎn)品名稱主要活性成份在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1谷維素片谷維素不溶于水溶

5、于乙醇，易溶于堿性乙醇2糠甾醇片糠甾醇不溶于水微溶于冷乙醇，易溶于熱乙醇。從上表可以看出，糠甾醇較難溶解。所以在清潔驗(yàn)證時選擇糠甾醇片作為參照產(chǎn)品，檢測活性成分殘留。棉簽濕潤劑選擇熱乙醇。5.2.2 殘留量限度的計(jì)算5.2.2.1標(biāo)準(zhǔn)殘留限度（A標(biāo)）的計(jì)算：依據(jù)：以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算單位面積設(shè)備表面殘留限度值A(chǔ)標(biāo)（mg/cm2） = EQ F (MACO B最小批產(chǎn)量, Sa) 其中：MACO 10mg/kg-為可接受的最大允許殘留； B最小批產(chǎn)量(chnling)-為下一產(chǎn)品(chnpn)的最小生產(chǎn)批量 150kg； Sa -為接觸(jich)產(chǎn)品的設(shè)備表面積。以糠甾醇片換產(chǎn)谷維素片進(jìn)

6、行殘留量限度計(jì)算。因接觸藥品的部位表面積是定值，下一品種的批量值應(yīng)取最小批量，以取得最差情況下的表面殘留物限度。5.2.2.2產(chǎn)品與設(shè)備接觸內(nèi)表面積Sa(cm2)轉(zhuǎn)筒內(nèi)表面積+加料口內(nèi)表面積+出料口內(nèi)表面積75000 cm26000 cm23600 cm284600cm25.2.2.3標(biāo)準(zhǔn)殘留量值A(chǔ)標(biāo)（mg/cm2）：A標(biāo)（mg/cm2） EQ F (MACO B最小批產(chǎn)量, Sa)= EQ F (10 150, 84600) =0.0177（mg/cm2）5.3 最難清潔部位的確定：根據(jù)二維混合機(jī)與物料接觸的部位及該設(shè)備的構(gòu)造，確定二維混合機(jī)的加料口內(nèi)表面、出料口內(nèi)表面、轉(zhuǎn)筒內(nèi)壁(取兩個點(diǎn))

7、為最難清洗部位。清潔驗(yàn)證時對以上部位進(jìn)行取樣。5.4 驗(yàn)證時間的安排本設(shè)備清潔驗(yàn)證將于2014年 月進(jìn)行。清潔驗(yàn)證是在生產(chǎn)結(jié)束對設(shè)備清潔后連續(xù)進(jìn)行三批，以確認(rèn)清潔操作的持續(xù)有效性，由于連續(xù)生產(chǎn)，設(shè)備清潔有效期的驗(yàn)證只針對第三批實(shí)施，檢測項(xiàng)目是微生物限度測定。6. 驗(yàn)證的內(nèi)容和方法6.1 風(fēng)險(xiǎn)評估6.1.1 評估范圍評估包括壓片機(jī)清潔所涉及的物料、控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制和人員操作。6.1.2 評估方法6.1.2.3 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估使用FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），其中FMEA技術(shù)包括以下幾點(diǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)識別：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評定(p

8、ngdng)：包括評估先前確認(rèn)(qurn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可探測性上。 判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點(diǎn)和便于確切的評定等級，本次評估將嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為3級。6.1.2.4 嚴(yán)重程度的評定等級表（S）等級嚴(yán)重程度1由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。2由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。3由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。6.1.2.5 發(fā)

9、生的可能性的評定等級表（P）等級發(fā)生的可能性1發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗。2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。3極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。6.1.2.6 可探測性的評定等級表（D）等級發(fā)生的可能性1可檢測效果明顯2通過管理手段可檢測3幾乎無法檢測6.1.2.7 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)（ RPN）是事件發(fā)生的可能性、嚴(yán)重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的缺陷，以便采取可能的預(yù)防措施。RPN = (嚴(yán)重程度(chngd) (發(fā)生(fshng)的可能性) (可探測(tnc)性)6.1.2.8 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級判定 RPN4為可接受 4RPN8為合理可行降

10、低（D） RPN8為不可接受6.1.3 對影響清潔驗(yàn)證效果的工藝參數(shù)FMEA 分析評估 序號風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目潛在失效影響嚴(yán)重程度（S）潛在失效原因發(fā)生的可能性（P）可探測性（D）RPN實(shí)施措施1設(shè)備難于清潔的部位過多21.SOP中關(guān)于最難點(diǎn)的清潔規(guī)定不合理2.未按SOP操作2281.修訂SOP2.加強(qiáng)員工培訓(xùn)，實(shí)行隨時監(jiān)控。2人員人員清潔操作失敗。2未按SOP操作。214加強(qiáng)員工培訓(xùn)，實(shí)行隨時監(jiān)控。人員取樣失敗。2未在最難清潔部位取樣。214加強(qiáng)員工培訓(xùn)，在文件及方案中明確需在最難清潔部位取樣。3原輔料產(chǎn)品活性成分殘留量超標(biāo)。21.清潔劑選擇不合理；2.人員操作失敗。1241.事先做好清潔劑選擇準(zhǔn)備工

11、作，合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉?.加強(qiáng)員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作。清潔劑殘留量超標(biāo)。1清潔劑的選用不恰當(dāng)，清潔性能差、殘留量高。326合理選擇專屬性強(qiáng)、低殘留的清潔劑。4環(huán)境環(huán)境潔凈度超標(biāo)導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗。3空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)失效導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失敗。126加強(qiáng)HVAC、水系統(tǒng)的維護(hù)保養(yǎng)工作，驗(yàn)證前予以確認(rèn)，確保清潔驗(yàn)證的順利進(jìn)行。微生物污染導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗。3126在設(shè)備最后一次使用、清潔之前污染情況過于嚴(yán)重導(dǎo)致可能失敗。3在設(shè)備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（待清潔放置時間）太長。126通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)待清潔放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。在清潔后放置過程中設(shè)備被污染。3連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已

12、清潔設(shè)備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，再次被污染。126通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。5標(biāo)準(zhǔn)取樣標(biāo)準(zhǔn)不具有代表性。3取樣標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一。113取樣標(biāo)準(zhǔn)藥品實(shí)施指南制定，加強(qiáng)員工培訓(xùn)。殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)錯誤。31.殘留量標(biāo)準(zhǔn)制定不合理；2.殘留量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法錯誤。1131.殘留量標(biāo)準(zhǔn)按無菌藥品指南制定；2.QC需采用經(jīng)驗(yàn)證的殘留量檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。6.1.4 評估(pn )完成填寫“清潔(qngji)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估記錄” (編碼(bin m)：YZ/AK-JL-000) 。6.2 驗(yàn)證前準(zhǔn)備：6.2.1 人員培訓(xùn)：驗(yàn)證(ynzhng)

13、方案起草人員負(fù)責(zé)培訓(xùn)所有參加驗(yàn)證的人員，并將培訓(xùn)結(jié)果填入“驗(yàn)證(ynzhng)培訓(xùn)(pixn)簽字表” (編碼：YZ/AK-JL-000) 。6.2.2 文件確認(rèn)：檢查所需的文件并填寫“文件確認(rèn)記錄” (編碼：YZ/AK-JL-000) 。6.2.3 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)6.2.3.1 目檢：目檢無可見的殘留物；用棉簽擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，應(yīng)無污、粉痕。6.2.3.2 微生物限度：50個/棉簽6.2.3.3 活性成分殘留量：若A 測A標(biāo)，則清潔符合要求。若A 殘留A標(biāo)，則清潔不符合要求，應(yīng)重新進(jìn)行清潔，重新驗(yàn)證。6.3 二維混合機(jī)清潔方法6.3.1 可以拆卸的與藥品直接接觸設(shè)備零部件，生產(chǎn)結(jié)束拆卸后，運(yùn)至容

14、器具清洗間，先用飲用水沖洗至目檢無殘留后，再用純化水沖洗一遍，再用消毒劑進(jìn)行消毒，用黃色絲光毛巾擦干后，放在清潔的容器具架上，置于潔凈環(huán)境中。6.3.2 混合筒先用飲用水沖洗兩遍，再用純化水進(jìn)行沖洗一遍，再用消毒劑進(jìn)行消毒。6.3.3 清潔完成后由質(zhì)檢員檢查并“設(shè)備表面清潔檢查記錄” （編碼：YZ/AK-JL-000)，合格方可進(jìn)行取樣，否則應(yīng)重新進(jìn)行清潔。6.4 取樣6.4.1 微生物取樣：采用棉簽擦拭取樣，事先對鑷子棉簽進(jìn)行消毒滅菌，用鑷子取棉簽在無菌鹽水中濕潤，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗(yàn)證管理制度的要求將

15、樣品標(biāo)注清晰送質(zhì)控中心檢測。6.4.2微生物取樣應(yīng)在化學(xué)檢驗(yàn)取樣之前進(jìn)行，而且應(yīng)在另外一處類似難清洗(qngx)部位取樣，以避免造成取樣過程的污染及影響殘留量的準(zhǔn)確性。6.4.3 活性成份(chng fn)殘留(cnli)取樣：用熱的95%乙醇潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓，以除去多余的溶劑，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗(yàn)證管理制度的要求將樣品標(biāo)注清晰送質(zhì)控中心檢測。6.5 檢驗(yàn)6.5.1 微生物檢驗(yàn)：取擦拭后棉球，加滅菌緩沖液適量，照微生物限度法測定。6.5.2活性成份殘留檢驗(yàn)按清潔驗(yàn)證糠甾醇?xì)埩魴z測操作規(guī)程的

16、方法測定。計(jì)算出測定殘留值與標(biāo)準(zhǔn)殘留值比較，判斷清潔結(jié)果的符合性。6.5.3 檢驗(yàn)批數(shù)：共檢驗(yàn)3批。第3批的取樣增加在清潔24小時后、48小時后、72小時后、96小時后及第7天后進(jìn)行，以驗(yàn)證設(shè)備清潔的有效期(即清潔后最長存放時間)。6.6 最終驗(yàn)證結(jié)果評價(jià)驗(yàn)證結(jié)束后，風(fēng)險(xiǎn)小組人員根據(jù)驗(yàn)證過程及檢測報(bào)告，填寫“風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果表”，并按照以下方法判定設(shè)備清潔方法是否符合生產(chǎn)工藝的需要：當(dāng)按照二維混合機(jī)清潔操作規(guī)程的操作內(nèi)容對設(shè)備進(jìn)行清潔消毒，檢測活性成分殘留、微生物限度全部合格，即可判定該設(shè)備清潔合格，判定二維混合機(jī)清潔操作規(guī)程的操作內(nèi)容符合谷維素片、糠甾醇片工藝生產(chǎn)需要。如果檢測不合格應(yīng)采取新的清

17、潔方法，并進(jìn)行再驗(yàn)證。6.7 變更控制嚴(yán)格按照規(guī)定對變更進(jìn)行控制。驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)列出驗(yàn)證期間對本方案內(nèi)容所作的任何變更，列出對此修改的主要內(nèi)容，做好“驗(yàn)證期間變更主要說明”6.8 再驗(yàn)證已驗(yàn)證過的清潔程序通過變更管理進(jìn)行控制。當(dāng)發(fā)生下列情況時需進(jìn)行再驗(yàn)證：6.8.1 清潔規(guī)程修改（如清潔劑的配方發(fā)生變化，或引入新清潔劑，或清潔參數(shù)發(fā)生變化時）并可能影響(yngxing)清潔效果時；6.8.2 當(dāng)設(shè)備發(fā)生變更并可能影響到清潔(qngji)效果時；6.8.3當(dāng)分組或最差條件發(fā)生變化并可能(knng)影響到驗(yàn)證結(jié)論時（如引入新產(chǎn)品或新設(shè)備而形成了新的“最差條件”時）；6.8.4 當(dāng)日常監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果時；6.8.5 定期兩年后再驗(yàn)證。對日常清潔規(guī)程監(jiān)測結(jié)果的回顧可以作為周期性再驗(yàn)證。7. 發(fā)放范圍總經(jīng)理1份、生產(chǎn)副總1份、質(zhì)量副總1份、生產(chǎn)部1份、