慢性肺曲霉?。涸\斷和治療理論基礎(chǔ)與臨床指南》主要內(nèi)容解讀課件

1、慢性肺曲霉?。涸\斷和治療的理論基礎(chǔ)及臨床指南主要內(nèi)容解讀廣州市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科 馬志明2015 ESCMID/ERS臨床指南背景自1842年在英國愛丁堡慢性肺曲霉?。–PA）首次被確認(rèn)為致命性疾病以來，CPA的診治逐漸取得進(jìn)展 。早期伊曲康唑的開放性試驗(yàn)沒有標(biāo)準(zhǔn)的療效標(biāo)準(zhǔn)，顯示部分臨床獲益而沒有影像學(xué)改變。 2003年提出了病人診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，后來提出了疾病的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)和分類。 已估計(jì)全球CPA合并肺結(jié)核（患病174萬），合并變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）（CPA患病411000）、結(jié)節(jié)?。–PA患病72000），表明這些CPA全球負(fù)擔(dān)已成為國際性問題。鑒于以上背景，歐洲臨床微生物學(xué)和感染疾病

2、會(huì)(ESCMID)與歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟及歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)合作，制定本指南。CPA定義單純肺曲菌球 非免疫受損的病人，有較少或沒有癥狀，含有真菌球的單發(fā)空洞，具有曲霉菌血清學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)，至少觀察3個(gè)月沒有放射影像學(xué)的進(jìn)展。單純肺曲菌球，在左上葉結(jié)核后疤痕性肺不張內(nèi)形成，伴有囊狀支氣管擴(kuò)張?；颊哂捎诜磸?fù)咯血經(jīng)電視輔助胸腔鏡行外科切除手術(shù)并需要進(jìn)行抗凝治療。CPA定義慢性空洞性肺曲霉?。–CPA） 單發(fā)或多發(fā)的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞內(nèi)可能包含一個(gè)或多個(gè)曲菌球或不規(guī)則的腔內(nèi)物質(zhì)，具有曲霉菌血清學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)，有明顯的肺部和全身癥狀，至少3個(gè)多月的觀察顯示放射影像學(xué)進(jìn)展（新發(fā)空洞，空洞外

3、周浸潤增加及纖維增生增加）。2007 a）與2012b)胸片顯示慢性空洞性肺曲霉病明顯進(jìn)展。2007年以前的胸片（例如1990s）示“上葉纖維化”，但診斷不明確。在兩張胸片中可看到左肺大空洞伴胸膜增厚，2012年胸片示在大空洞下方又發(fā)現(xiàn)了小空洞及左上葉收縮。右側(cè)顯示大空洞分隔形成伴一些胸膜增厚。兩側(cè)空洞均沒有發(fā)現(xiàn)真菌球。 2007年 2012年CPA定義慢性空洞性肺曲霉病患者，有吸煙史，既往有堪薩斯分支桿菌感染，營養(yǎng)不良和肝硬化。病人有幾次大咯血發(fā)作，已經(jīng)動(dòng)脈栓塞以及長期伏立康唑治療。典型雙側(cè)真菌球（(*），左側(cè)真菌球幾乎填滿空洞。右側(cè)空洞壁不規(guī)則（a），顯示曲霉菌在空洞內(nèi)表面生長。真菌球與增

4、厚的胸膜（白色粗箭）及肺泡實(shí)變比較（箭頭），密度降低。注意增粗的體動(dòng)脈（白色細(xì)箭）。CPA定義右上葉慢性空洞性肺曲霉病 可以看到多發(fā)空洞，真菌球位于最大空洞內(nèi)?？斩幢诓荒芘c增厚的胸膜或鄰近肺泡實(shí)變區(qū)分開。胸膜外脂肪密度顯著降低（白箭頭）。*: 擴(kuò)張的食管不能與旁邊空洞相混肴。CPA定義既往行左上肺切除術(shù)病人，示空洞壁不規(guī)則，曲菌球表現(xiàn)為粗糙及不規(guī)則的網(wǎng)狀影。注意空洞壁上方的胸膜增厚，圖a）和CT b）左上肺肺窗軸位。 CPA定義慢性空洞性肺曲霉病中的曲菌球。真菌球表現(xiàn)為左上葉密實(shí)卵圓形團(tuán)塊影，周圍有空氣新月體即空氣半月征環(huán)繞（a），位于厚壁及稍不規(guī)則的空洞內(nèi)。應(yīng)用對比造影劑后，注意曲菌球的非依

5、托位置未強(qiáng)化 b）。CPA定義慢性纖維化性肺曲霉病 （CFPA ） 合并CCPA并至少有兩個(gè)肺葉的嚴(yán)重纖維化性破壞，導(dǎo)致主要肺功能喪失。單發(fā)空洞并一個(gè)肺葉的嚴(yán)重纖維化性破壞，被簡稱為CCPA影響的肺葉。纖維化通常主要表現(xiàn)為肺實(shí)變，但可能看到周圍纖維化的大空洞。 慢性纖維化型肺曲霉病合并慢性空洞性肺曲霉病，患有肺結(jié)核、輕度慢性阻塞性肺疾病。1998年2月至1999年5月，整個(gè)左肺呈渾濁性陰影，1998年2月顯示左上肺空洞伴液平。左肺經(jīng)皮肺活檢顯示慢性炎癥，沒發(fā)現(xiàn)肉芽腫或真菌菌絲。CPA定義慢性纖維化性曲霉病并肺不張及整個(gè)左肺纖維化，繼發(fā)于未治療的慢性空洞性肺曲霉病?？斩磧?nèi)包含曲霉菌絲。 CPA定

6、義曲霉結(jié)節(jié) 單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)（3 cm），可能有或沒有空洞 ，是CPA不常見類型。這些結(jié)節(jié)影可能與結(jié)核、肺癌、肺球孢子菌及其它疾病相似，只能用組織學(xué)才能明確診斷。盡管常出現(xiàn)壞死，但不表現(xiàn)為組織侵襲。肺窗連續(xù)軸位顯示曲霉結(jié)節(jié)，其大小及邊緣均不一致。1例病人既往有中葉支氣管擴(kuò)張和疤痕性肺不張，示真菌球填塞在空洞內(nèi)，空洞壁厚薄不一。 CPA定義右上肺肺窗軸位。右上肺結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)則，有毛刺，手術(shù)切除后已證實(shí)為曲霉結(jié)節(jié)。CPA定義 慢性肺曲霉病表現(xiàn)雙上肺團(tuán)塊影，部分壞死及左肺空洞。a）胸部CT。b）增強(qiáng)后縱膈窗軸位。CPA定義亞急性侵襲性肺曲霉?。⊿AIA) 定義 輕度免疫缺陷的侵襲性肺曲霉病患者，發(fā)生

7、在1-3個(gè)月，具有可變的影像學(xué)特征，包括空洞、結(jié)節(jié)、有“膿腫形成的進(jìn)展性實(shí)變”?；顧z發(fā)現(xiàn)受侵襲肺組織中的菌絲，微生物學(xué)檢查表現(xiàn)侵襲性肺曲霉病的特征，血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)強(qiáng)陽性。解析：曾被稱為慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉病。SAIA 出現(xiàn)在輕度免疫受損的病人或非常虛弱的病人，與CCPA有相似的臨床和影像學(xué)特征，但其疾病進(jìn)展較快。SAIA通常發(fā)生在糖尿病、營養(yǎng)不良、酗酒、高齡、 長期使用糖皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織性疾病、放療、肺結(jié)核分支桿菌感染或HIV感染的病人。在病人血液中很可能檢測到曲霉菌抗原，活檢標(biāo)本顯示菌絲侵襲肺實(shí)質(zhì)。CPA定義亞急性侵襲性曲

8、霉病，肝細(xì)胞癌病人使用索拉菲尼治療。a) 胸片顯示右上肺不規(guī)則大空洞影，在使用索拉菲尼治療期間，患者具有多重癥狀6周以上。b) CT掃描顯示在幾乎正常的肺組織背景下，可看到兩個(gè)空洞，壁稍厚，洞壁外邊緣不規(guī)則以及空洞內(nèi)一些物質(zhì)。CPA定義不同分型CPA之間的相互重疊CPA診斷胸部影像學(xué)（最好是CT）符合CPA的表現(xiàn)。曲霉菌感染的直接依據(jù)或一種對曲霉菌屬的免疫應(yīng)答檢測結(jié)果并排除其它診斷。此外，一般至少發(fā)病3個(gè)月，發(fā)病時(shí)間可以推斷，依據(jù)于癥狀或影像學(xué)異常進(jìn)展?；颊邲]有因HIV感染、腫瘤化療或免疫抑制治療導(dǎo)致的免疫受損。一些病人有不同程度的免疫抑制，建議每天10mg潑尼松龍（或同等量的其它藥物）作為臨

9、床治療的臨界值。如果沒有應(yīng)用抗真菌藥物控制，間歇性高水平的免疫抑制可能加速CPA的進(jìn)展。CPA診斷單純曲菌球影像學(xué)發(fā)現(xiàn) ， 3個(gè)月內(nèi)無影像學(xué)進(jìn)展 。 曲霉菌IgG或沉淀試驗(yàn)陽性 如果抗體檢測陰性，則需要查找曲霉菌感染的其它依據(jù) ?？梢源_診90%以上的病人CPA診斷CCPA影像學(xué)發(fā)現(xiàn)并排除其它診斷，至少觀察3個(gè)月發(fā)現(xiàn)有影像學(xué)進(jìn)展。曲霉菌Ig G或沉淀試驗(yàn)陽性、曲霉菌抗原或呼吸道液體DNA強(qiáng)陽性 。經(jīng)皮或空洞切除活檢標(biāo)本鏡下發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲或曲霉菌屬生長 。呼吸道樣本發(fā)現(xiàn)與曲霉相一致的菌絲和/或曲霉菌屬生長和/或曲霉菌屬PCR檢測陽性。 CPA診斷SAIA 免疫受損病人（或者極度虛弱病人）。 影像學(xué)發(fā)

10、現(xiàn)，1-3月內(nèi)病變有進(jìn)展。血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)、曲霉抗體陽性 。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)菌絲侵犯肺實(shí)質(zhì)。 CPA鑒別診斷慢性空洞性組織胞漿菌病、副球孢子菌病和球孢子菌病影像學(xué)和臨床表現(xiàn)與CPA相似。 1.根據(jù)地理位置和旅游史。 2.抗體/ 抗原檢測 。 3.呼吸道分泌物真菌培養(yǎng) 。CPA鑒別診斷分支桿菌感染（肺結(jié)核、NTM） 1.病史：肺結(jié)核或NTM感染可能在前，其后或偶 爾同時(shí)并發(fā)CPA 。 2.肺標(biāo)本涂片、分支桿菌核酸擴(kuò)增和培養(yǎng)。 3.診斷分支桿菌感染不能排除CPA 。其它：壞死性肺癌、肺梗死、血管炎和類風(fēng)濕小結(jié) 等。CPA常并發(fā)其它細(xì)菌感染如：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄

11、球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌等。所有這些感染幾乎都需要治療，但不能否認(rèn)CPA的診斷。組織學(xué)、顯微鏡檢查、培養(yǎng)和PCR在呼吸道樣本CPA診斷中的作用經(jīng)支氣管鏡檢查標(biāo)本發(fā)現(xiàn)真菌多見于感染而不常見于定植 。從呼吸道痰標(biāo)本分離絲狀真菌的常規(guī)處理程序?qū)τ谇咕鷼獾栏腥驹\斷率較低 。從唾液分離痰栓并150mg等分直接接種到馬玲薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上可使曲霉菌產(chǎn)生量增多 ?？拐婢委熎陂g真菌培養(yǎng)陽性與唑類抗真菌藥耐藥有關(guān)。 組織學(xué)、顯微鏡檢查、培養(yǎng)和PCR在呼吸道樣本CPA診斷中的作用分子檢測方法（如PCR）的敏感性高于培養(yǎng)方法。 在抗真菌感染治療期間檢測到PCR強(qiáng)信號則與抗真菌耐藥顯著相關(guān)。 病變活檢或切除標(biāo)

12、本能區(qū)分亞急性侵襲性曲霉病和CCPA。半乳甘露聚糖抗原對CPA診斷的作用BAL半乳甘露聚糖曲霉菌屬抗原（GM）檢測的敏感性和特異性分別為77.2%和77% 。血清中則分別為66.7%節(jié)63.5% 。BAL而非血清GM應(yīng)該在CPA診斷中得到應(yīng)用。 CPA抗體診斷抗曲霉菌抗體的出現(xiàn)能區(qū)別曲霉感染和定植病人，其診斷感染的陽性預(yù)測值為100%。 所有CPA及SAIA疑似病人都應(yīng)當(dāng)做煙曲霉IgG抗體或沉淀素檢測。 抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系不大。 抗體滴度急劇升高通常是治療失敗或復(fù)發(fā)的跡象，但在開始改變治療前要重復(fù)測定 。CPA治療及療效評估推薦 決定使用口服三唑類藥物治療取決于患者疾病類型或臨床表型

13、以及適合于手術(shù)治療的病人。 門診口服三唑類治療可能對進(jìn)展性和/或有癥狀的CPA患者從治療中獲益。 口服伊曲康唑可能對預(yù)防或治療致死性咯血有效(SoR A和 QoE II)。 CPA治療及療效評估推薦口服三唑類現(xiàn)在被認(rèn)為是CCPA的標(biāo)準(zhǔn)治療。研究發(fā)現(xiàn)，口服伊曲康唑在癥狀改善及影像學(xué)改善及穩(wěn)定方面優(yōu)于保守治療。在幾種研究中發(fā)現(xiàn)口服伏立康唑作為CCPA的原發(fā)治療(SoR A 和 QoE II) 也有效且耐受性好。 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示口服泊沙康唑可能是一個(gè)潛在的替代治療方法(SoR B和QoE II)。CPA治療及療效評估推薦伊曲康唑長期治療在穩(wěn)定CFPA病人一般狀況方面可能受益，但對呼吸困難改善

14、則有限。SAIA治療等同于急性肺曲霉病。一些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)SAIA病人長期口服伊曲康唑有一定療效。一項(xiàng)前瞻性多中心研究證實(shí)，SAIA病人口服伏立康唑療效顯著高于CCPA病人。CPA治療及療效評估推薦CPA抗真菌治療的療程初始推薦最低4-6個(gè)月的口服三唑類治療(SoR A 和 QoE I)。在次期間如果出現(xiàn)病情惡化，被視為治療失敗，要使用另一種治療方案。有輕微療效的病人應(yīng)當(dāng)使初始療程延長到9個(gè)月 。對于有效者，持續(xù)長期治療是必須的，其預(yù)后較好(SoR B和 QoE II)。 病情穩(wěn)定的病人可能不會(huì)從長期治療中獲益 。CPA治療及療效評估推薦CPA靜脈用藥治療方案主要用于病情進(jìn)展、治療失敗、不能忍受

15、三唑類藥物或?qū)θ蝾愃幬锬退幍腃PA病人 。兩性霉素B或棘白霉素類是三唑類的替代藥物及專用靜脈藥物。 CPA病人靜脈應(yīng)用米卡芬凈（micafungin）與靜脈應(yīng)用伏立康唑短療程（2-4周），發(fā)現(xiàn)療效相當(dāng)（60%與53%），但安全性顯著提高。 CPA治療及療效評估推薦CPA靜脈用藥治療方案一個(gè)小雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示卡泊芬凈在改善CPA亞型健康狀況方面與米卡芬凈一樣有相同的療效。在復(fù)合性結(jié)節(jié)病相關(guān)的CPA病人特異性治療方面已提出靜脈應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合口服三唑類維持治療的周期性療程方案。在唑類藥物治療后，CPA病人短療程靜脈應(yīng)用二性霉素B脂質(zhì)體（平均每天劑量3 mgkg1，療程17天）臨床療效達(dá)到65

16、%，盡管出現(xiàn)32%的不可逆的急性腎功能損害。 CPA治療及療效評估推薦CPA空洞局部治療對于沒有咯血傾向的病人可在曲菌球空洞內(nèi)灌注抗真菌藥(SoR C和 QoE II)。 一些臨床研究已報(bào)道，當(dāng)全身應(yīng)用抗真菌藥無效或由于不良反應(yīng)而停止使用時(shí)，可把抗真菌藥物灌注肺空洞內(nèi)以治療真菌球。灌注可經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)通過支氣管內(nèi)導(dǎo)管來完成，用一個(gè)經(jīng)皮穿刺針或?qū)Ч芊胖迷谇蚩斩磧?nèi)。 CPA治療及療效評估推薦CPA空洞局部治療灌注的抗真菌藥物：兩性霉素B（糊狀或溶液）、唑類藥物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化鈉和利霉菌素（兩性霉素B的糊狀制劑）。兩性霉素B是首選藥物（5%葡萄糖溶液20ml 含50mg兩性霉素B）(S

17、oR C和QoE II)，灌注量取決于空洞的可用空間。 藥物灌注成功可使咯血短暫停止、疼痛緩解、曲霉菌痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、曲霉菌抗體滴度降低，偶爾曲菌球會(huì)消失或復(fù)原。并發(fā)癥包括咳嗽、胸痛、氣胸或支氣管內(nèi)回流等。CPA治療及療效評估推薦影像學(xué)追蹤觀察 低劑量CT用于CPA追蹤觀察是最好的手段（SOR B和QoE III）。在抗真菌治療后推薦每3-6個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)追蹤觀察檢查 (SoR B和 QoE III) 。好轉(zhuǎn)的跡象是胸膜增厚減少、空洞內(nèi)物質(zhì)及液體減少、空洞內(nèi)壁變光滑、結(jié)節(jié)變小或空洞外周實(shí)變范圍減少。 治療失敗的特征包括空洞擴(kuò)大、新空洞出現(xiàn)、或空洞融合、曲菌球形成及空洞周圍實(shí)變增加。 治療有效的關(guān)鍵

18、判斷包括評估實(shí)變范圍，空洞壁厚度及大小，真菌球及胸膜增厚。 應(yīng)用軟件進(jìn)行病灶體積定量 。CPA治療及療效評估推薦糖皮質(zhì)激素治療與CPA吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是CPA的主要風(fēng)險(xiǎn)因素及導(dǎo)致其進(jìn)展或播散的風(fēng)險(xiǎn)。 有潛在疾病的患者，如結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、ABPA或哮喘可能依賴包括糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療。 只要給予患者合適的抗真菌治療，才仔細(xì)考慮給予潑尼松龍5-30mg. day-1 或其它免疫抑制劑治療(SoR B和QoE II)。CPA治療及療效評估推薦CPA-干擾素免疫治療CPA病人存在很多種免疫缺陷，但只有-干擾素（IFN-）缺陷能夠被替換。 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 30例CPA病人

19、IFN-及白介素-12（IL-12）產(chǎn)生能力受損。這些發(fā)現(xiàn)打開了CPA病人IFN-替換的大門。 先后有5例CPA病人IFN-輔助治療(5060 g皮下注射，每周3次)后其臨床狀況得到了改善。由于這些文獻(xiàn)報(bào)道的病例有限，缺乏對照研究，故不予推薦。 CPA治療及療效評估推薦CPA病人咯血的治療輕中度咯血：氨甲環(huán)酸（500mg, 每天3次）(SoR A 和 QoE III) 。中重度咯血 ： 支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)作為一種術(shù)前暫時(shí)性措施或作為一種確定性治療 。栓塞術(shù)成功率為50%-90%。 3年以上患者再咯血發(fā)生率為30-50%，但成功的長期抗真菌治療能夠減少這種咯血復(fù)發(fā)。 并發(fā)癥包括胸壁痛、皮質(zhì)盲發(fā)作或

20、視覺損傷、胸壁或脊髓梗塞及腎損害和對造影劑的過敏反應(yīng)。 如果正在靜脈應(yīng)用兩性霉素B，要停藥到支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)后24-48小時(shí)，以避免添加劑中毒性腎損害。CPA治療及療效評估推薦CPA手術(shù)指征 曲菌球: 肺功能良好的病人首選手術(shù)切除(SoR A 和 QoE II)。手術(shù)成功取決于能充分切除曲菌球而沒有把真菌物質(zhì)溢漏在胸膜腔。單純曲菌球很少出現(xiàn)疾病和咯血復(fù)發(fā)，而CCPA成功率則較低。嚴(yán)重咯血患者，術(shù)前支氣管動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞則是搶救生命(SoR B 和 QoE II)。然而，對于極重度咯血患者這種方法很少完全有效，因此支氣管動(dòng)脈栓塞是患者準(zhǔn)備確定性手術(shù)的橋梁。由于高風(fēng)險(xiǎn)而不適合做手術(shù)的患者，應(yīng)該考慮經(jīng)支

21、氣管鏡切除真菌球(SoR B和 QoE III)。 CPA治療及療效評估推薦CPA手術(shù)指征曲菌球切除潛在的并發(fā)癥包括頑固性氣胸、持續(xù)胸腔積液、膿胸、肺炎、傷口感染、支氣管胸膜瘺、呼吸衰竭、大咯血和死亡。 CCPA與單純曲菌球患者比較，圍手術(shù)期或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及死亡率顯著增高。單純曲菌球10年生存率為69%-90%，而CCPA患病率及死亡率顯著增高，10年生存率為63%-80% 。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）可減少住院并發(fā)癥及住院時(shí)間，已建議VATS作為一種替代手術(shù)切除單純曲菌球和沒有肺門滲出的多發(fā)空洞疾病(SoR B 和QoE II)。 CPA治療及療效評估推薦CPA手術(shù)指征當(dāng)不可能完全切除

22、曲菌球時(shí)，要給予抗真菌治療以預(yù)防曲霉菌膿胸或避免疾病復(fù)發(fā) 。被切除的單純曲菌球如果沒有真菌物質(zhì)溢出不需要輔助性抗真菌治療(SoR D和QoE II)。如果因?yàn)槭中g(shù)操作復(fù)雜可能會(huì)導(dǎo)致真菌物質(zhì)溢出而造成感染，則術(shù)前應(yīng)用抗真菌治療數(shù)周(SoR A 和 QoE III)。 在術(shù)中出現(xiàn)真菌物質(zhì)溢出的病例，要使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽或?；抢_洗胸腔(SoR B 和 QoE III)。在這種情況下，抗真菌治療最好持續(xù)在術(shù)后(SoR A 和 QoE III)。CPA治療及療效評估推薦CPA手術(shù)指征 以下情況要給與抗真菌治療：術(shù)中或術(shù)后期間在切除的肺組織（相對于空洞）中真菌培養(yǎng)呈陽性或發(fā)現(xiàn)菌絲 。由于手術(shù)難以切除病變而具有病變延伸到鄰近肺段和/或胸膜的風(fēng)險(xiǎn) 。手術(shù)欠佳（殘留病變）。 在曲菌球完全切除失敗的