單基因疾病的遺傳方式和常見(jiàn)疾病

1、單基因疾病的遺傳方式和常見(jiàn)疾病 1掌握單基因疾病的遺傳方式。2掌握各種單基因疾病遺傳方式的特征。3掌握影響單基因遺傳的因素。4熟悉系譜與系譜分析法。5了解常見(jiàn)的幾種單基因遺傳疾病。 單基因遺傳病 人類基因病分類 多基因遺傳病單基因遺傳?。╯ingle-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德?tīng)栠z傳律。單基因遺傳病分類： 常染色體遺傳 常染色體顯性遺 常染色體隱性遺傳 X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳第一節(jié) 系譜與系譜分析法系譜 從先證者（proband）入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親

2、屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者（proband） 是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。 第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病的遺傳一、常染色體顯性遺傳典型系譜二、婚配婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 三、常染色體完全顯性遺傳的特征 由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；系譜中可見(jiàn)本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生

3、新的基因突變）。四、常染色體顯性遺傳病舉例家族性高膽固醇血癥急性間歇性卟啉癥成骨不全神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉珠蛋白生成障礙性貧血肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良Marfan綜合征成骨不全癥主要是由肢體的骨折發(fā)生畸形愈合,骨折處發(fā)生成角和重疊.藍(lán)鞏膜軍盔頭Marfan綜合征 Marfan綜合征又稱蜘蛛腳樣指（趾）綜合征，臨床特征：患者身體瘦高、肢長(zhǎng)。軀體上半與下半的比例降低；兩臂伸長(zhǎng)的長(zhǎng)度大于身高，四肢細(xì)長(zhǎng)，手指如蜘蛛樣指；顱骨長(zhǎng)而細(xì)，常見(jiàn)雞胸或漏斗胸；眼部典型損害為晶狀體脫位。也可出現(xiàn)高度近視眼、視網(wǎng)膜剝離等。該病患者6080有心血管疾病，最常見(jiàn)是二尖瓣的功能障礙。心血管畸形常引起病人過(guò)早死亡。該病基因

4、定位于15q21.l. 蜘蛛樣指趾綜合征主動(dòng)脈畸形例如：蜘蛛樣指趾綜合征例如：短指癥軟骨發(fā)育不全p36圖軟骨發(fā)育不全癥慢性進(jìn)行性舞蹈病（Huntingtons chorea）此病為染色體顯性遺傳病，致病基因位于4p16。雜合子（Aa）在20歲時(shí)只有1發(fā)病，40歲有38發(fā)病，60歲有94發(fā)病。共濟(jì)失調(diào)強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 先天性無(wú)虹膜 遺傳性震顫 銀屑病結(jié)節(jié)性硬化病 例如：神經(jīng)纖維瘤第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病的遺傳 一、常染色體隱性遺傳典型系譜二、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)三、常染色體完全隱性遺傳的特征由于基因位于常染色體上，所以發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中患者的分布往往是散發(fā)

5、的，通常看不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。四、常染色體隱性遺傳病舉例鐮狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病) 粘多糖貯積癥I型白化病、 垂體性侏儒 、著色性干皮病、先天性聾啞、先天性肌弛緩、嚴(yán)重幼年近視等都屬于此種遺傳方式。例如：嬰兒

6、黑朦性癡呆 患者眼底病變例如：肝豆?fàn)詈俗冃员奖虬Y 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委?，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。 著色性干皮病臨床表現(xiàn)：患者皮膚對(duì)陽(yáng)光過(guò)敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過(guò)度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。粘多糖貯積癥I型發(fā)病機(jī)制：粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時(shí)需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積

7、于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺 陷 的 酶基因遺傳主要癥狀MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發(fā)育遲緩, 骨骼異常MPSB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相似MPS軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相似但癥狀MPS-葡

8、糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似遺傳學(xué)垂體性侏儒進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良（肩帶型）糖原貯積癥I型發(fā)病機(jī)制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生酸中毒。糖原貯積癥的幾種類型病 名OMIM缺陷的酶基因定位癥 狀GSD 0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200葡萄糖-6-磷酸酶AR, 17q21低血糖血癥GSD b232220微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)AR, 11q23巨舌，肌張力減退GSD c232240微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運(yùn)AR, 11q23GSD 232300-1，4-葡糖苷

9、酶AR, 17q25.2GSD b300257-1，4-葡糖苷酶XR, Xq24GSD 232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR, 1p21與I型相似GSD 232500淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶AR, 3p12肝脾腫大，肝硬化GSD 232600肌磷酸化酶AR, 11q13肌無(wú)力，肌痙攣GSD 232700肝磷酸化酶AR, 14q21低血糖癥生長(zhǎng)遲緩GSD 232800肌磷酸果糖激酶AR, 12q13.3肌痙攣肌無(wú)力肌痛GSD 306000磷酸化酶激酶XR, Xp22.2輕型低血糖癥白內(nèi)障GSD c604549AR第四節(jié) X連鎖顯性遺傳病的遺傳 一、X連鎖顯性遺傳病典型系譜典型例證-抗

10、VD佝僂病抗維生素D性佝僂?。╒DRR）又稱低磷酸血癥性佝僂病。病因：腎小管對(duì)磷酸鹽再吸收障礙。主要臨床特征：2歲前開(kāi)始發(fā)病，體矮，下肢進(jìn)行性彎曲（O形腿）。顱骨變形，出牙晚。血磷低，血清磷下降50，血鈣正常，尿鈣低，尿磷增高。單用維生素D制劑不能提高血磷。抗維生素D佝僂病二、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解三、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常女性患者（雜合子）的子女中各有50的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。 四、X連鎖顯性遺傳病舉例口面指綜合征型

11、高氨血癥型(鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥例如：色素失調(diào)例如：口面指綜合征第五節(jié) X連鎖隱性遺傳病的遺傳一、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜（血友病A）二、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XaXXaY三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。 四、X連鎖隱性遺傳病舉例色盲魚(yú)鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白

12、化病Hunter綜合征無(wú)丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Wiskott-Aldrich綜合征G-6-PD缺乏癥腎性尿崩癥慢性肉芽腫病血友病B 假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良 假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良又稱Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）。為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中最常見(jiàn)類型。臨床癥狀：多在一歲后起病，進(jìn)行性加重，表現(xiàn)為雙側(cè)下肢無(wú)力，多數(shù)患兒有腓腸肌假性肥大，即并非肌肉發(fā)達(dá)而是有脂肪組織浸潤(rùn)。上樓梯和起立困難，走路搖幌，呈鴨行步狀態(tài)，易摔跤。仰臥位起立出現(xiàn)Gower征，即患兒從仰臥位站起時(shí)需先轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手必須支撐腿、膝等部位才能站起?；純旱?2歲前即下肢癱瘓，有心肌受損，20歲前死于呼吸及心臟衰竭

13、。約30患兒有不同程度的智力低下。魚(yú)鱗病先天性外胚層發(fā)育不良 自毀容貌綜合征 第六節(jié) Y連鎖遺傳病的遺傳 一、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜（外耳道多毛癥） 二、Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn)：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。三、Y連鎖遺傳病的遺傳舉例例如：外耳道多毛第七節(jié) 影響單基因遺傳病分析的因素 一、表現(xiàn)度 (expressivity) 表現(xiàn)度是基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或者說(shuō)具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。 例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。二、外顯率 ( p

14、enetrance) 是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。 外顯率等于100時(shí)為完全外顯（complete penetrance）；低于100時(shí)則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。 以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。 三、擬表型 (phenocopy) 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 例如：先天性聾啞/

15、藥物致聾啞四、基因多效性 ( genetic pleiotropy) 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變五、遺傳異質(zhì)性 ( genetic heterogeneity) 一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。 例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥六、遺傳早顯 ( anticipation) 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。例如：七、延遲顯性 ( delayed dominance

16、) 雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：Huntington舞蹈病常于3040歲間發(fā)病。八、從性遺傳 (sex-conditioned inheritance) 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 例如：禿發(fā)九、限性遺傳 (sex-limited inheritance) 常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。 十、不完全顯性遺傳 (in

17、complete dominace) 也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。例如：PTC嘗味能力 TT Tt tt PTC嘗味者 雜合嘗味者 味盲1/7500001/3000000 1/50000 1/24000十一、不規(guī)則顯性遺傳 (irregular dominance) 遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。十二、共顯性（codominance） 是一對(duì)等位基因之間，沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在

18、雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來(lái)。例如：ABO血型(IA與 IB共顯性）血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii十三、遺傳印跡 (genetic imprinting) 越來(lái)越多的研究顯示一個(gè)個(gè)體的同源染色體（或相應(yīng)的一對(duì)等位基因）因分別來(lái)自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當(dāng)當(dāng)它們其一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記（genomic imprinting）、親代印記（parental imprinting）。 例如： Huntington舞蹈病 母親傳遞 不呈早發(fā)現(xiàn)象 父親傳遞 呈早發(fā)

19、現(xiàn)象十四、X染色體失活 (X inactivation) 即Lyon假說(shuō)，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機(jī)失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。 十五、生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism） 是一個(gè)個(gè)體的生殖腺細(xì)胞不是純合的而是嵌合體。產(chǎn)生的原因是異源嵌合體，即兩個(gè)精子分別與兩個(gè)卵細(xì)胞受精后發(fā)生了融合，結(jié)果導(dǎo)致該個(gè)體的生殖腺成為由兩種不同基因型的細(xì)胞群組成的嵌合體；生殖腺細(xì)胞突變也可導(dǎo)致生殖腺嵌合的產(chǎn)生，即在胚胎發(fā)育過(guò)程中，某個(gè)未來(lái)的生殖腺細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致該個(gè)體的生殖腺細(xì)胞成為嵌合體。 十六、同一基因可產(chǎn)生不同突變 同一基因的不同突變可引起顯性

20、或隱性遺傳病。例如：珠蛋白基因突變導(dǎo)致地中海貧血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海貧血AD26谷氨酸賴氨酸，+-E-地中海貧血, AR同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變的例子 遺傳病名稱 基因名稱 常染色體顯性病例 常染色體隱性病例全身性甲狀腺 甲狀腺素受體-1（THR1；）全身性甲狀腺素抗性 全身性甲狀腺素抗性素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外顯子4-10缺失）營(yíng)養(yǎng)不良型大 膠原蛋VII型（COL7A1；）顯性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性 隱性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性皰性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040絲） （COL7A1，甲硫-賴）聯(lián)合垂體激素 垂體特異性轉(zhuǎn)錄因

21、子（PIT1；3p11） 垂體激素缺乏癥 聯(lián)合垂體激素缺乏癥缺乏癥聯(lián)合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172終止）視網(wǎng)膜色素 視紫質(zhì)（RHO；3q21-q24） 變性視網(wǎng)膜色素變性-4 視網(wǎng)膜色素變性 （視紫質(zhì)相關(guān)視網(wǎng)膜 （RHO，內(nèi)含子4給 色素變性，RHO，脯23組）（RHO，內(nèi)含子4給 位，+1，G-T）先天性肌強(qiáng)直 氯離子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌強(qiáng)直Thomsen型 先天性肌強(qiáng)直Becker型 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱)-地中海貧血 珠蛋白(HBB；11p15.5) -Houston-地中海貧血 -E-地中海貧血 （HBB，谷

22、氨酰胺127脯） （HBB，谷26賴）Von Willebrand病 VWF（） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,蘇28甲硫）Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 綜合征常染色體顯性 Bernard-Soulier綜合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343終止）孤立型生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)激素-1(GH-1；17q22-q24) 生長(zhǎng)激素缺乏癥 生長(zhǎng)激素缺乏癥 (IGHDII；GH1， (GH1，2bp的缺失) 內(nèi)含子4給

23、位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰膽堿受體多肽 肌無(wú)力綜合征先天性慢通 先天性慢通道肌無(wú)力綜合征 （ CHRNE；17號(hào)染色體） 道肌無(wú)力綜合征 SCCMS（CHRNE，蘇245脯） SCCMS（CHRNE,精64終止）胰島素抗性糖尿 胰島素受體（INSR；）胰島素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰島素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病 （INSR，甘996纈） （INSR，精735絲）1在世代間連續(xù)傳代并無(wú)性別分布差異的遺傳病為 AAR BAD CXR DXD EY連鎖遺傳2在世代間不連續(xù)傳代并無(wú)性別分布差異的遺傳病為 AAR BAD CXR DXD EY連鎖遺傳3在世代間間斷傳代并且男性發(fā)病率高于女性的遺傳病為 AAR BAD CXR DXD EY連鎖遺傳4在世代間連續(xù)傳代并且女性發(fā)病率高于男性的遺傳病為 AAR BAD CXR D