藥物制劑的設(shè)計-精品醫(yī)學課件

1、 藥物制劑的設(shè)計第一節(jié) 創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計藥物作用的效果不僅取決于藥物本身的活性，而且還與其進入體內(nèi)的形式和作用過程密切相關(guān)。創(chuàng)新藥物的研究往往針對的是全新的化合物或者全新的作用機制，因而存在著巨大的不確定性，需要經(jīng)過從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)，再到臨床應(yīng)用研究等一系列復雜而精密的程序。包括藥物候選化合物的篩選和優(yōu)化過程在藥物候選化合物的篩選和優(yōu)化過程，即先導化合物的優(yōu)化（lead optimization)以及確定候選化合物（candidate selection)階段，就應(yīng)該及時引入制劑設(shè)計理念。在考察化合物的活性、特異性以及毒性等藥理學性質(zhì)的同時，還應(yīng)該對其一些重要的物理化學特性進行表征，并結(jié)合

2、臨床用藥需求進行選擇。進入制劑開發(fā)階段后，根據(jù)臨床用藥的需求設(shè)計適宜的給藥途徑和劑型，更是藥品成功的關(guān)鍵之一。確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的

3、處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).確定給藥途徑和劑型后，進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學研究的主要內(nèi)容。合理的

4、處方和工藝設(shè)計，是藥物產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by design, QbD).體內(nèi)過程反過來指導制劑的設(shè)計例如:胰島素等蛋白多肽類藥物在胃腸道中受到酶破壞而被分解,適合制備注射劑;紅霉素在胃酸中分解并對胃刺激較大,適合制備腸溶制劑;難溶性藥物口服后不易吸收,可利用固體分散技術(shù)、包合技術(shù)等提高藥物的溶出速度，促進藥物的吸收一、制劑的設(shè)計目的藥物制劑的設(shè)計的目的是根據(jù)疾病的性質(zhì)、臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型，選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。無論是新化合物還是制劑

5、新產(chǎn)品，都需要有明確的制劑設(shè)計依據(jù)。第二節(jié) 制劑設(shè)計的基礎(chǔ)藥物制劑設(shè)計的五個基本原則是：藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性（safety)、有效性(effectiveness)、可控性 (controllability)、穩(wěn)定性(stability)和順應(yīng)性(compliance)的重要環(huán)節(jié)。第二節(jié) 制劑設(shè)計的基礎(chǔ)1.安全性（safety)藥物的毒副反應(yīng)主要來源于化學結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計有關(guān)。藥物制劑的設(shè)計應(yīng)能提高藥物治療的安全性。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計成控緩釋制劑，以減少峰谷波動，維持較穩(wěn)定的血藥

6、濃度水平，降低毒副作用。對機體本身具有較強刺激性的，可通過調(diào)整制劑處方和設(shè)計適合的劑型降低刺激性。有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計不當，有可能在體內(nèi)無效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會有很大的不同。藥物制劑的設(shè)計可從藥物本身特點或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點，充分發(fā)揮其作用，增強藥物的有效性。2.有效性（effectiveness）例如:治療心絞痛的藥物硝酸甘油的各類制劑,舌下片的起效時間很快,只需2-5分鐘,但是藥效持續(xù)時間也只有10-30分鐘,而透皮貼劑起效慢,需要30-60分鐘,但是藥效持

7、續(xù)時間較長,緩控釋貼劑可以達24小時以上。2.有效性（effectiveness）制劑設(shè)計必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。質(zhì)量控制也是新藥審批的基本要求之一?？煽匦灾饕w現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重現(xiàn)性。按已建立的工藝技術(shù)制備的合格制劑，應(yīng)完全符合質(zhì)量標準的要求。重現(xiàn)性指的是質(zhì)量的穩(wěn)定性，即不同批次生產(chǎn)的制劑應(yīng)達到質(zhì)量標準的要求，不應(yīng)有大的變異。3.可控性（controllability）穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性。在組方時不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過程中對藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對新制劑的制備工藝研究過程要進行影響因素考察，考

8、察處方及制備工藝對藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。還要考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。4.穩(wěn)定性（stability）順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。5.順應(yīng)性（compliance）疾病的種類和特點不同的給藥途徑不同的用藥部位對吸收快慢要求的不同因此,應(yīng)根據(jù)藥物開發(fā)的目標確定具體的給藥途徑二、制劑的給藥途徑對制劑有不同的要求1.口服給藥（oral administration） 自然、方便、安全、患者順應(yīng)性好等優(yōu)點起效慢，藥物吸收易受食物以及患

9、者生理條件的影響而產(chǎn)生較大波動避免胃腸道的刺激作用；克服首過效應(yīng)； 不適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。起效快、生物利用度高。特別適合用于急救病人、失去知覺或不能吞咽的病人。對于在胃腸道內(nèi)容易降解以及口服吸收非常困難的藥物，首選注射給藥2. 注射給藥皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時無明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3. 皮膚或粘膜部位給藥質(zhì)量源

10、于設(shè)計（Quality by Design）理念的主旨是，藥品的制劑處方和工藝參數(shù)的合理設(shè)計是其質(zhì)量的根本保障，而成品的測試只是質(zhì)量的驗證。藥物產(chǎn)品開發(fā)的第一步是確定目標產(chǎn)品特征以及相關(guān)的目標產(chǎn)品質(zhì)量特征，為后繼的制劑設(shè)計和優(yōu)化設(shè)定一個明確的框架。主要包括：三、質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）1.分析臨床用藥需求2.確定關(guān)鍵質(zhì)量指標3.系統(tǒng)研究各種處方和工藝因素對于關(guān)鍵質(zhì)量指標的影響和機制4.根據(jù)實驗數(shù)據(jù)選擇能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的各個處方和工藝參數(shù)的范圍，作為產(chǎn)品的設(shè)計空間，并應(yīng)用一系列先進的在線檢測技術(shù)保證處方和工藝在設(shè)計空間中正常運行。三、質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）1.成本2.知識產(chǎn)權(quán)3. 是否節(jié)能環(huán)保。四

11、、影響藥物制劑設(shè)計的其他因素第三節(jié) 處方前研究處方前研究：對候選化合物的化學、物理以及生物學性質(zhì)等進行一系列的研究。目的：為后期研制穩(wěn)定且具有適宜生物學特性的劑型提供依據(jù)。藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進行藥物制劑設(shè)計時，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。找出制劑研發(fā)的重點選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝（一）解離常數(shù)pKa藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性藥物pH=pKa + logA-/HA 弱堿性藥物pH=pKa + logB/BH+ 一、藥物的理

12、化性質(zhì)測定 Handerson-Hasselbach公式可解決的問題：1.根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值。2.如果已知HA或B和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）。3.有助于選擇藥物的合適鹽。4.預(yù)測鹽的溶解度和pH值得關(guān)系。PKa和溶解度的測定: pKa通常用酸堿滴定法。 溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 藥物的溶

13、解度可用飽和溶液法測定解離性藥物的溶解度與溶液的pH及其解離狀態(tài)密切相關(guān)。將非解離型分子的溶解度定義為固有溶解度，在特定pH下藥物的溶解度為其固有溶解度與解離型分子的溶解度之和。固有溶解度可以通過抑制化合物的解離來測得。(二）溶解度（三）油水分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學研究中主要用于預(yù)見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。 分配系數(shù)（partition coefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P =在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度 分配系數(shù)的測定：用V2ml有機溶劑提取V1ml的藥物飽和溶液，測得平衡時V2的濃度為C2，水相中剩余藥量M

14、=C1V1-C2V2，則： P=C2V2/M如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有機溶劑。測定方法或溶劑不同，P值差別很大。溶出是指固體藥物加入到溶劑后，藥物分子離開固體表面而逐漸進入溶劑的動態(tài)過程溶出速率描述了溶出的快慢程度。影響因素：取決于其在水或者其他水性溶劑中的溶解度，同時也受到包括粒度、晶形、pH、以及緩沖溶液濃度、溶液黏度、粉末的可潤濕性等多個因素的影響（四）固有溶出速率溶解速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）藥物溶解速度的表示方法當Cs C

15、時 (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不變dC/dt=此時的溶出條件稱為漏槽條件（sink condition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。 為特性速度常數(shù)，是指單位時間單位面積藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的小于1時，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。二、原料藥的固態(tài)性質(zhì)（一）鹽型常見鈉鹽、鉀鹽、羧酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽等 （二）多晶形多晶型（polymorphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著兩種或兩種以上的晶型。（二）多晶型多晶型物質(zhì)的化學成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，

16、因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學穩(wěn)定性等。 具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時間。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。 藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效，如果忽略多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。研究多晶型藥物的常用方法：溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、差示掃描量熱法和差示熱分析法、熱臺顯微鏡法?？拱滩∷幬锢心琼f，在產(chǎn)品開發(fā)

17、過程中該藥物被認為只有一種晶型，因此便制成了普通的膠囊劑投入市場。但兩年后，在市場銷售的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了一種非常難溶的新晶型，幾乎沒有任何療效。為此，廠家召回并停產(chǎn)，直到研制出需要冷藏的混懸液制劑和軟膠囊制劑，避免重結(jié)晶和晶型轉(zhuǎn)換。（三）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的性質(zhì)稱吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（relative humidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇適宜的包裝材

18、料及密封容器。 （四）粉體學性質(zhì)藥物的粉體學性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。這些性質(zhì)互相之間均有一定的關(guān)系。粉體學研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過程理論等。 粉體學性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。 三、穩(wěn)定性和配伍研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物化合物的穩(wěn)定性1.固體制劑的配伍研究通常將

19、少量藥物和輔料混合，放入小瓶 中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進入），貯存于室溫以及55（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析。除了以上樣品外，還需對藥物和輔料在相同條件下單獨進行對比實驗。（二）輔料的配伍研究2.液體制劑的配伍研究(1) pH-反應(yīng)速度圖對液體進行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對于藥物溶液和懸濁液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。 對注射劑的配伍，一

20、般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進行研究，通常是含重金屬（同時含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對氧化、曝光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計提供依據(jù)。對口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過這類研究可測得溶液中主藥降解反應(yīng)的活化能。(2) 液體制劑四、處方前生物藥劑學研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄特性是決定其體內(nèi)作用過程和效果的重要因素。不同劑型在體內(nèi)的過程不同，吸收程度與速度也不同。所以在制劑設(shè)計之初就必須對藥物的生物藥劑學性質(zhì)加以考察，并根據(jù)考察的結(jié)果，合理設(shè)計給藥途徑、給藥頻次、劑量等參

21、數(shù)。 （一）藥物的吸收1. 固體制劑與藥物吸收固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)藥物溶出或釋放快跨膜轉(zhuǎn)運限速藥物溶出或釋放慢溶出或釋放限速藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進而影響藥物的吸收。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。固體制劑與藥物吸收液體制劑不存在崩解、分散過程，溶液型制劑沒有溶出過程，相對吸收快。靜脈注射劑不存在吸收

22、過程，藥物直接進入體循環(huán)；肌肉注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速；對于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑。2. 液體制劑與吸收混懸劑與乳劑中的藥物存在溶出過程，吸收比一般溶液劑慢，但粒子越小，藥物溶出越快，吸收也越快，乳劑粒子小到一定程度，可被胃腸道的巨噬細胞吞噬，使其吸收量大大增加。液體制劑的粘度影響藥物的吸收，多數(shù)使藥物的吸收變慢，但眼科用藥，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，都要穿越細胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似的吸收機理，但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強疏水結(jié)構(gòu)，對藥物的穿越造成更大的屏障。藥物穿透生物膜是被動擴散，與藥物脂溶性有密切的關(guān)系。藥物的被動吸收

23、速率與藥物的擴散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴散阻力大，擴散速率慢。3. 皮膚、粘膜給藥與吸收研究方法:簡單而粗略的方法是, 根據(jù)候選化合物的結(jié)構(gòu)來估算口服吸收的效率。即研究口服吸收效率的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性研究。代表性的是Lipinsky五原則在此基礎(chǔ)上，Amidon教授等建立了GastroPlus軟件（二）生物藥劑學分類系統(tǒng)通過長期對口服吸收效率的研究，研究者發(fā)現(xiàn)，根據(jù)藥物在水溶液中的溶解度（solubility）及經(jīng)胃腸道壁的透過性（permeability）大小，將口服吸收藥物分為四類，即生物藥劑學分類系統(tǒng)（bioavailability classification system， BC

24、S）（三）候選化合物的藥物動力學研究處方前工作，主要涉及藥物自身的體內(nèi)動力學性質(zhì)和參數(shù)的測定，以便在后期研究中，針對藥物自身的體內(nèi)分布、代謝、排泄特性，結(jié)合其理化性質(zhì)，設(shè)計合適的給藥途徑和劑型。藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。有些藥物即使是同一藥物、同一劑量、同一種劑型，也不一定藥效完全一樣。（三）候選化合物的藥物動力學研究新劑型、新制劑的設(shè)計過程中，都必須進行生物利用度和體內(nèi)動力學研究，以保證用藥的安全性和有效性。第四節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計一、制劑處方和工藝的設(shè)計和優(yōu)化基于QbD的理念，藥物制劑的處方和工藝研究的目的不僅僅是為了確定一個特定產(chǎn)品的處方和工藝流程，更是為

25、了系統(tǒng)性地考察影響藥品質(zhì)量的各種處方和工藝因素，獲得完整的數(shù)據(jù)，從而科學地制定出能夠確保產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)計空間。第四節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計優(yōu)化藥物制劑的處方時，首先需要明確藥品質(zhì)量的關(guān)鍵指標(CQA)。包括一系列體外質(zhì)量指標和體內(nèi)檢測指標。通過系統(tǒng)的實驗設(shè)計，評價各處方和工藝參數(shù)對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標的影響，從中挑選對質(zhì)量影響重大的 關(guān)鍵原料指標（critical material attribute, CMA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter, CPP)第四節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計這些由多個關(guān)鍵指標和參數(shù)的可變化區(qū)間組成的多維空間被稱為設(shè)計空間。二、優(yōu)化法處方優(yōu)化設(shè)

26、計方法主要有，正交試驗設(shè)計、均勻設(shè)計、單純形優(yōu)化法、效應(yīng)面優(yōu)化法和拉氏優(yōu)化法等，目前以前兩種應(yīng)用最為廣泛。這些設(shè)計的宗旨就是利用較少的實驗，發(fā)現(xiàn)最大量的信息，關(guān)于這些設(shè)計的方法學及原理在數(shù)理統(tǒng)計教材及著作中都有論述，我們的工作是如何把握因素及水平，安排設(shè)計，準確無誤地分析處理結(jié)果，得到正確的結(jié)論。 他克莫司納米粒的制備1制備方法乳化溶劑蒸發(fā)法。將MPEG-PLA和他克莫司溶于二甲基甲酰胺溶液作為有機相，去離子水作為水相，將有機相加入到水相中，混合后超聲乳化30min。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)30min除去有機溶劑，得到納米粒子溶液。將得到的液體在30000rpm下離心，得到納米粒。將所得到的納米粒重新溶解

27、，冷凍干燥保存。 2處方因素考察21 MPEG-PLA 濃度的影響分別配置1% 2% 3% 5% 的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺的溶液作為有機相，去離子水作為水相，同法制備納米粒，測定粒徑和載藥量。22 油/水相比例的影響以去離子水作為水相，4.5%的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液作為有機相。 將1 ml mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液用1ml 的醫(yī)用注射器緩緩注入到水中, 水的體積分別為5ml, 10ml, 15ml, 20ml?；旌虾蟪暼榛?0min。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)30min除去有機溶劑，得到納米粒子溶液。將得到的液體在30000rpm下離心，得到納米粒。將所得到的納米粒重新溶解，冷凍干燥保存。 23 他克莫司投藥量的影響首先配制4.5%的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液作為有機相。于有機相中加入他克莫司,投藥量分別為mPEG-PLA的10%,15% 20%和30%，應(yīng)用乳化溶劑蒸發(fā)法制備他克莫司MPEG-PLA納米粒。