藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)

1、(最新整理)藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)2021/7/261藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)2021/7/262臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）的定義 （藥品臨床管理規(guī)范GCP) 任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥的作用，不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與安全性。2021/7/263研究的范圍新藥臨床評(píng)價(jià)老藥再評(píng)價(jià)新的臨床用藥方案研究2021/7/264新藥臨床研究要求臨床試驗(yàn)：分、期（1、2類新藥）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：（3、4類新藥）生物等效性試驗(yàn)：（5類新藥、仿制藥）2021/7/265臨床試驗(yàn)分期試驗(yàn)?zāi)康?觀察人體對(duì)于新藥的

2、耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù) 初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥方案提供依據(jù)2021/7/266 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù) 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段 以、 期臨床試驗(yàn)方案最具代表性2021/7/267藥品臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件完成臨床前研究，對(duì)被試新藥的有效性和安全性提供充分資料并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批同意臨床試驗(yàn)。必須在國(guó)家確認(rèn)的臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，研究者要具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力、并經(jīng)培訓(xùn)。具有完整的、詳細(xì)的臨床研究

3、計(jì)劃。申辦者準(zhǔn)備和提供臨床試驗(yàn)用藥品，并應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及受試者簽署知情同意書(shū)2021/7/268 目 的 保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠。 保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全性。2021/7/269臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)四性原則 代表性（Representativeness): 受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中的樣本抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。重復(fù)性(Replication):能重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果可靠。隨機(jī)性（Randomization): 試驗(yàn)中各組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性（Rationality): 試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。 2021/7

4、/2610臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的幾個(gè)重要問(wèn)題2021/7/2611一、目標(biāo)適應(yīng)癥的選擇與確定目標(biāo)適應(yīng)癥（樣本抽樣）必須符合總體規(guī)律（該藥品的主要藥理作用特點(diǎn)及病情輕重）例：廣譜抗菌藥呼吸、泌尿系統(tǒng)感染口服藥：輕、中度靜滴藥：中、重度 降壓藥：原發(fā)性高血壓（輕、中度）2021/7/2612二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法平行試驗(yàn) 交叉試驗(yàn) 配對(duì)試驗(yàn) 雙盲 單盲 開(kāi)放 隨機(jī)化方法 單中心 多中心2021/7/2613平行試驗(yàn) 試驗(yàn)組 干預(yù)1 結(jié)果1病人 對(duì)照組 干預(yù)2 結(jié)果2 隨機(jī)2021/7/2614 交叉設(shè)計(jì)一組 A藥 A 藥 隨機(jī)二組 B藥 B藥2021/7/2615 配對(duì)試驗(yàn)異體配對(duì)： 年齡、性別、分期、分類等“

5、門(mén)當(dāng)戶對(duì)”。自身配對(duì)：時(shí)間先后配對(duì) 部位左右配對(duì)2021/7/2616常用的藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)平行、隨機(jī)、雙（單）盲、對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)2021/7/2617三、隨機(jī)化分組目的： 排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素。方法： 隨機(jī)數(shù)字表，計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。 分層分段均衡隨機(jī)法2021/7/2618分層分段均衡隨機(jī)的樣例分層均衡 分段隨機(jī)（每6例為一段，以下號(hào)碼是就診序號(hào)）病情性別區(qū)號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24輕男 1- AABABB，A A B B B A， A B B B A A， B

6、 B A B A A癥女 2- BAABBA，B A B A A B ，A B B A A B， A A B B B A重男 3- AABBAB， A B B A B A，B B A B A A ，B A A B B A癥女 4- ABBABA， B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B 分層應(yīng)注意對(duì)預(yù)后有影響的因素2021/7/2619四、對(duì)照組設(shè)置 陽(yáng)性對(duì)照劑 安慰劑對(duì)照劑制劑特點(diǎn) 已知有效藥 無(wú)活性物質(zhì)（乳糖）目的 避免因檢查或判 排除非藥物引起的 斷指標(biāo)不敏感 效應(yīng)（精神因素、病情 造成假陰性 變動(dòng)）避免假陽(yáng)性用途 急性、慢性試驗(yàn) 適于慢性（特別疼痛）

7、或藥效較弱或療效不 確切的藥物2021/7/2620陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品藥理作用及其機(jī)制與受試藥相同或相似者藥品應(yīng)為該藥的主導(dǎo)產(chǎn)品一類新藥最好以當(dāng)前公認(rèn)的療效確切，安全性好的代表藥為對(duì)照。目的：保證成功地建立對(duì)治療效果的推論2021/7/2621五、盲法及其選擇不盲：開(kāi)放性試驗(yàn)，受試者和研究者均知道分組 情況。單盲：受試者或研究者一方被盲（常為受試者）。雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況。三盲：在雙盲基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分 組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。雙盲雙模擬法.2021/7/2622六、多中心研究 目的：避免中心特異性，結(jié)果更具有人群普遍性1.試驗(yàn)方案

8、由各中心的主要參加者制定。2.各中心同期進(jìn)行試驗(yàn)。3.各中心樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。4.相同程序管理藥品等。5.建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法。2021/7/26236.同一方案培訓(xùn)研究者。7.制定統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 （SOP）8.數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析。9.保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案。10.加強(qiáng)監(jiān)查員職能。11.試驗(yàn)中召開(kāi)中期會(huì)議。12.起草總結(jié)報(bào)告。2021/7/2624多中心研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。當(dāng)主要指標(biāo)可能受影響時(shí)，必要時(shí)需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。中心效應(yīng)：CMH方法。2021/7/2625試驗(yàn)方案（Protocol）研究者與申辦者

9、共同商定(主要項(xiàng)目及設(shè)計(jì)要求)2021/7/2626一、研究目的：臨床試驗(yàn)包括廣泛的研究?jī)?nèi)容，一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究?jī)H能解決1-2個(gè)主要問(wèn)題。不同類新藥的不同期試驗(yàn)研究的目的不同。必須明確本次臨床試驗(yàn)要解決的問(wèn)題，研究結(jié)束時(shí)能對(duì)問(wèn)題作出回答。2021/7/2627二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：1.適應(yīng)癥： 選擇及確認(rèn)目標(biāo)適應(yīng)癥 適應(yīng)癥常選2-3種。2021/7/26282.受試者選擇（1）、入選標(biāo)準(zhǔn)：在、期試驗(yàn)中，目標(biāo)適應(yīng)癥患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)學(xué)科公認(rèn)的（會(huì)議決議、 教材等）診斷標(biāo)準(zhǔn)，藥品臨 床研究指導(dǎo)原則?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”方法2021/7/2629（2）排除標(biāo)準(zhǔn)： 主要是干擾藥物反應(yīng)的機(jī)體因素及環(huán)境因素機(jī)體因素：生

10、理（體質(zhì)、年齡、性別等） 病理因素（消化道、心血管 系統(tǒng)及肝腎功能障礙等）、 遺傳因素。環(huán)境因素：藥物相互作用、吸煙等。目的： 排除影響研究藥物療效和安全性評(píng)估的因素。2021/7/2630（3）退出標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要終止試驗(yàn)。（重要器官功能異常、過(guò)敏反應(yīng)、病情加重、不良反應(yīng)等）。受試者要求停止參加試驗(yàn)（自愿原則）。2021/7/26313.剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合“入選標(biāo)準(zhǔn)”的受試者未用藥或用藥極少（如10%）退出者，剔除病例不列入療效分析中，因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入不良反應(yīng)的分析中。2021/7/26324.試驗(yàn)方法：（分組方法）。5.病例數(shù)：治療組、對(duì)照組（按統(tǒng)計(jì) 學(xué)要求、國(guó)家有關(guān)

11、規(guī)定）。6.對(duì)照藥選擇及理由。7.藥品來(lái)源。受試藥物： 來(lái)源、規(guī)格、批號(hào)、保存條件2021/7/26338.給藥方案根據(jù)期及期臨床研究結(jié)果，確定藥物給藥途徑、劑量及療程。給藥途徑對(duì)照藥及試驗(yàn)藥一致（2類新藥除外）。需要基礎(chǔ)治療者，對(duì)照組與試驗(yàn)組基礎(chǔ)治療方案必需一致（如抗癌藥、輔助治療藥等）。2021/7/26349.觀察項(xiàng)目及指標(biāo)主要觀察指標(biāo)與試驗(yàn)?zāi)康闹苯酉嚓P(guān)。次要觀察指標(biāo)復(fù)合觀察指標(biāo)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)替代指標(biāo)主要指標(biāo)無(wú)法直接測(cè)量， 用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。2021/7/2635選擇檢查項(xiàng)目的原則關(guān)聯(lián)性：與試驗(yàn)?zāi)康囊恢?。普遍性：能觀察所有受試者的變化。真實(shí)性：能無(wú)偏地反映各種現(xiàn)象， 而且靈敏

12、。依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員樂(lè)意接受。2021/7/263610.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)具有臨床意義的療效分析標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究指導(dǎo)原則公認(rèn) 國(guó)際 國(guó)內(nèi)2021/7/2637不良事件與藥物不良反應(yīng)不良事件： 試驗(yàn)過(guò)程中，出現(xiàn)任何有害或非期望的反應(yīng)，不一定與研究藥品有關(guān)，但要及時(shí)記錄、處理，嚴(yán)重者應(yīng)向有關(guān)部門(mén)反映。2021/7/2638藥品不良反應(yīng)的判斷與確認(rèn)根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)（5項(xiàng)問(wèn)題）進(jìn)行分析、判斷?？隙?、很可能和可能三級(jí)、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。2021/7/263911.試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析： 試驗(yàn)前由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員擬定，并與主要研究者商定內(nèi)容：統(tǒng)計(jì)分析集、統(tǒng)計(jì)分析方法等。2021/7/2640ITT（intent-to-treat）分析 對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)分組進(jìn)入研究并開(kāi)始進(jìn)行治療的病例進(jìn)行分析評(píng)價(jià)總效果。 PP(per-protocol)分析（符合方案集） 只對(duì)依從性好，基本完成治療計(jì)劃的病例進(jìn)行分析。 評(píng)價(jià)“治療”的效能2021/7/2641比較的類型優(yōu)效性（supe