凝華法林-鋼絲上舞蹈的抗凝藥

1、“凝”，未必都如樹脂成琥珀、水滴變雪花般美好，有時，它也會來得不合時宜，比如血液在血管內(nèi)凝成血栓。因此，我們需要與之對抗的藥物，也就是抗凝藥。華法林是抗凝藥中重要的一員。它出身不算顯赫，但療效卓越，經(jīng)久不衰。它既便捷又麻煩，吃起來省事，劑量卻必須小心翼翼，如同在鋼絲上舞蹈。關(guān)于它，有很多有趣的故事。牧草中走出的“耗子藥”1921年，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固，一些平素看起來不足以威脅生命的操作，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去。奇怪的是，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們

2、百思不得其解。為揪出離奇事件的元兇，加拿大獸醫(yī)病理學家弗蘭克斯科菲爾德（FrankSchofield）對此進行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖，以至于農(nóng)場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測這些發(fā)霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙。斯科菲爾德把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，由此證實了自己的猜想。1940年，化學家卡爾保羅林克（KarlPaulLink）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu)。這是一種雙香豆素類的物質(zhì)，由兩分子香豆素類物質(zhì)結(jié)合而成。香豆素類物質(zhì)在植物中非常常

3、見，草木犀的甜美香氣就來自這些物質(zhì)（這也是它被稱為“SweetClover（香甜的三葉草）的原因，這種植物其實嘗起來是苦的）。單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙，而當兩分子結(jié)合在一起形成雙香豆素結(jié)構(gòu)時（這也是牧草發(fā)霉之后會發(fā)生的反應(yīng)），這種作用就出現(xiàn)了。此后幾年中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種分子結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。不出所料，它們都具有抗凝血的作用。這種物質(zhì)發(fā)現(xiàn)以后的最初幾年，人們并沒有想到把它當做藥物使用，倒是把它做成了老鼠藥。這或許是因為牧場里牛羊慘死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象。為了讓老鼠藥的藥勁更大，林克對雙香豆素進行結(jié)構(gòu)改造，于1948年得到了一種更強效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華

4、法林。至此，本文的主角正式登場。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類吃過某種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物，這使得如何讓老鼠藥長期有效變成了一個難題。不過，據(jù)說老鼠吃下華法林后并不會立刻死掉，使健忘的同類難以將華法林和弟兄的死直接掛鉤，于是這種鼠藥就能保持更長時間有效。因此，在很長時間內(nèi)，華法林都是頗受歡迎的鼠藥，直到現(xiàn)在仍有使用。老鼠藥一類的東西總免不了和自殺扯上點關(guān)系，華法林也不例外。1951年，一名失意的美國士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。不知是他的幸運還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院，經(jīng)過維生素K治療以后就完全康復了（維生素K可以對抗華法林的作用

5、，下文將會提到）。這個意外事件使得人們發(fā)現(xiàn)，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全。而臨床上也確實有不少病人需要抗凝血物質(zhì)來預防血栓形成。于是，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年，華法林被正式批準用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章?？诜鼓?，獨一無二凝血是一個十分復雜的過程，把這個過程全部背下也曾深深困擾過許多學習生理學的學生（包括我=）。這個過程由一系列環(huán)環(huán)相扣的反應(yīng)構(gòu)成，常被形象地成為“凝血瀑布”。凝血的關(guān)鍵在于將凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纖維蛋白凝塊形成。而激活凝血酶就需要多個凝血因子的通力合作。在眾多的凝血因子中，相當一部分需要維生素K的參與才能形成和活化。

6、維生素K在體內(nèi)需要在維生素K環(huán)氧化物還原酶的幫助下不斷循環(huán)利用，而華法林則可以通過搶占維生素K環(huán)氧化物還原酶,妨礙這一循環(huán)。這樣一來,依賴于維生素K的凝血因子們就失去了靠山，量和活性都大大降低，血液就變得不容易凝固了。華法林的臨床地位相當重要，甚至可說是無可替代。許多病人由于疾病的原因，血管內(nèi)容易發(fā)生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位無論哪一種情況都可能很危險，尤其是當它發(fā)生在心臟、腦、肺這樣非常重要的器官時。這時候就需要抗凝藥物幫忙預防血栓。在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì)，至今仍在使用

7、），這種藥物只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便。華法林的出現(xiàn)解決了這個問題，吃幾片藥顯然比天天挨針要容易接受得多。而且，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn)，這也使得它經(jīng)久不衰。雖然近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班、達比加群，將來可能會逐漸替代華法林的位置。但目前來看，華法林價格便宜，臨床使用經(jīng)驗也很多，在未來若干年內(nèi)仍會是主流。鋼絲上的平衡毫無疑問，華法林是非常有效的藥物，只要用上幾毫克就足以預防血栓的形成。但它同時也會帶來一些麻煩。華法林的治療窗比較窄，劑量少了點就達不到預期的效果，而劑量大了點則會增加出血的風險。出血是華法林最常見的

8、副作用，同時也是很危險的副作用，與血栓一樣可以危及生命這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，必須要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標。更麻煩的是，這個平衡的條件并非一成不變。華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不一款名為鋼絲英雄的重力感應(yīng)游戲大概是這種影響最貼切的注解。在游戲中，玩家控制一個走鋼絲的小丑走向鋼絲另一端的終點。在鋼絲上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上還會遇到許多干擾，比如一只停在平衡桿上的小鳥，或者一陣突然吹來的風，這時候就得趕緊調(diào)整才能建立新的平衡。首先，維生素K的攝入量就是一個問題。維生素K可以減弱甚至完全抵消華法林的作用，而一些食物中富含維生素K,比如菠菜（90克烹

9、調(diào)過的菠菜中含維生素K444.2微克，為一般人每日需要量的555%）、羽衣甘藍（67g生羽衣甘藍中含維生素K547.4微克，為每日需要量的684%）等。這樣的食物如果吃得太多，華法林自然不能發(fā)揮作用。除此之外，華法林的藥效還受到很多藥物的影響。許多藥物在人體內(nèi)都要經(jīng)過肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物再排出體外，華法林也是這樣。而藥物代謝酶并不是“一對一服務(wù)”，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當它們與華法林在體內(nèi)并存時，就會與華法林爭搶代謝酶，導致華法林代謝變慢，藥物濃度升高。此外還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加活性升高，這時候反而會使華法林的濃度和藥效降低。這些能影響華法林藥效的藥物數(shù)量相當驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）。除此之外，人與人之間的基因差異也不能小看。近年來，基因差異造成藥效差異的現(xiàn)象逐漸為人們所知，一個新的學科藥物遺傳學也因此得以發(fā)展?？梢杂绊懭A法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等的多種等位基因，攜帶不同等位基因的人對于華法林的敏感性差別相當大，需要的劑量也各有不同。面對這樣那樣數(shù)不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久。幸好我們有“以不變應(yīng)萬變”的解決方法監(jiān)測療效，然后調(diào)整劑量。華法林的療效可以由凝血功能直接反