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1、藥物化學(xué)Medicinal ChemistryTuesday 10:40 am-12:15 pm Friday 03:50-06:15 pmRm. IV-A510, 03033902-02014年9月22日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用,用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Central Nervous System Drugs第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第3章 精神神經(jīng)疾病治療藥 第4章 鎮(zhèn)痛藥內(nèi)容包括:第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第一部分 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics鎮(zhèn)靜藥:可使病人的緊張,煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、
2、安寧的藥物。催眠藥:能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能,使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限,而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,中等劑量時引起睡眠。 簡 介 分 類巴比妥類:苯巴比妥,硫噴妥鈉,等苯并二氮類:地西泮,奧沙西泮,等非苯二氮氮類GABAA受體激動劑:唑吡坦,等鎮(zhèn)靜催眠藥(Sedative-hypnotics)(一)基本結(jié)構(gòu)通式: 巴比妥酸的5,5-雙取代衍生物 環(huán)狀丙二酰脲本身并無治療作用,只有其5位次甲基上的兩個氫原子被其它基團(tuán)取代后才呈現(xiàn)活性。 一、巴比妥類巴比妥酸(丙二酰脲)巴比妥類藥物5,5-雙取代1903年1912年環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代(一)基本結(jié)構(gòu)通式:結(jié)構(gòu)
3、特征:具有5,5-二取代基的環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu) 長時 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時 異戊巴比妥 環(huán)己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時 海索巴比妥 硫噴妥鈉 t1/2 數(shù)分鐘 催眠、靜脈麻醉(二)常見巴比妥類藥物(分類)1. 長時 612h鎮(zhèn)靜 催眠 抗癲癇(二)常見巴比妥類藥物(分類)鎮(zhèn)靜 催眠 麻醉前給藥2. 中時 46h(二)常見巴比妥類藥物(分類)催眠 靜脈麻醉藥3. 短時 23h(二)常見巴比妥類藥物(分類)催眠 靜脈麻醉藥4. 超短時 1h左右
4、(二)常見巴比妥類藥物(分類)(三) 構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)(pKa)脂水分配系數(shù)(lgP)作用時間的長短體內(nèi)的代謝過程1)解離度與藥效的關(guān)系:在生理pH下,pKa越大,分子離子比越大,藥物越易吸收;藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度1)解離度與藥效的關(guān)系:為什么巴比妥酸無活性? 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 。進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.055-苯巴比妥酸 3.75 0.021)解離度與藥效的關(guān)系:為什么5,5-雙取代巴比妥酸才可能有活性?分子態(tài)易于吸收
5、及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用苯巴比妥、海索比妥未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥海索比妥什么是脂水分配系數(shù)?脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相(常用正辛醇)和水相中分配平衡后P = C0/Cw2)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系:2)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系:應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細(xì)胞膜水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn),又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位 藥物固體制劑藥物溶液(水液)藥物溶液(血漿)崩解、溶解脂質(zhì)膜5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用
6、碳數(shù)超過8,可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用2)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系:2)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系:硫噴妥(Thiopental Sodium)將C-2上的氧以硫代替,脂溶性增加 硫噴妥,起效快 速效、短效全麻藥代謝難易與藥物持續(xù)作用時間代謝途徑:5位取代基的氧化易氧化 藥物作用時間短 不易氧化 藥物作用時間長3)5位取代基對藥效的影響:飽和直鏈烷烴或芳烴時,作用時間長支鏈或不飽和時,作用時間短(三) 構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)(pKa)脂水分配系數(shù)(lgP)作用時間的長短5位上的兩個取代基在體內(nèi)的代謝快慢構(gòu)效關(guān)系小結(jié)作用強(qiáng)弱和快慢與藥
7、物的理化性質(zhì)(pKa,lgP)有關(guān)作用時間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基) 有關(guān) 1)5位雙取代基為H,無活性,碳原子總數(shù)以4-8最好;2)氧以硫代替,脂溶性增加起效快;3)5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時不易被氧化消除,作用時間長; 為支鏈烷烴或不飽和烴基時,氧化代謝迅速作用時間短。 1、弱酸性: 烯醇互變 ,顯弱酸性,與鈉成鹽,溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液; 例:異戊巴比妥 弱酸性,不溶于水;異戊比妥鈉 堿性,溶于水,可作注射用藥;(四)化學(xué)性質(zhì)2、水解性:酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān) :10%溶液于35貯存時,在一個月內(nèi)分解達(dá)22% 如于1貯存,二個月基本無變化pH,水解(四)化學(xué)性質(zhì)(五) 巴比妥類藥物的合成通法以丙二酸二乙酯為原料R1,R2不同時,先引入較大取代基(五) 巴比妥類藥物的合成通法R1,R2不同時,
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