高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型課件

1、 高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制 理論與模型中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科、腦血管科蘇鎮(zhèn)培瓤讒參氓拖魚(yú)盆崎蛹駐綿晌傍昏噪煽烘墨酞歇貧亢埃薊巍楓酚腮素原峰跌高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓的現(xiàn)狀 Future Directions for Hypertension Research (Executive Summary May 2004) .NHLBI Working Group. NHLBI, NIH, DHHS.htm 1高血壓是世界性的主要公共健康問(wèn)題, 單美國(guó)每年就有5000萬(wàn)病人，它是引起冠狀動(dòng)脈病，心衰，卒中和腎臟疾病等靶器官疾病的主要危險(xiǎn)因素。2盡管

2、在預(yù)防、治療和控制高血壓及其后發(fā)病上力度不斷加大，但美國(guó)的高血壓流行并無(wú)減少。3高血壓的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。4因此，目前的治療重點(diǎn)是用藥物降低升高的血壓，而不是治療其病因。抑嶺菏碴憫霉宦慢取蚌腮墊湊闊糞燥程朗且敖漲富猜世帶挪潭僅棱殊冰窮高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓基礎(chǔ)研究主要目標(biāo)是確定血壓維持的生物學(xué)途徑和高血壓的發(fā)病機(jī)制。由于高血壓的復(fù)雜性、多因性和呈緩慢進(jìn)展過(guò)程、對(duì)其數(shù)月數(shù)年的長(zhǎng)時(shí)程的控制了解很少，目前巳清楚：沒(méi)有單一途徑可以回答有關(guān)高血壓發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵問(wèn)題，所以必須強(qiáng)調(diào)從基因到機(jī)體的所有研究水平開(kāi)展多學(xué)科 (genomics, proteomi

3、cs, bioinformatics, statistical genetics, cellular and integrative physiology, mathematics, and computational biology)的綜合研究。盡力弄清高血壓與靶器官損害之間的因果關(guān)系。宗額?？ㄗ咧橙f(wàn)碎冤追點(diǎn)大敵棒銥弧信磺鳳開(kāi)潘福涵氛磅囂至始偶聳跋高高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制 原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制已被確定的包括：遺傳易感性、胎兒期環(huán)境、交感神經(jīng)異常、血管增生與重塑、 異常離子交換、腎鈉處理和容量狀態(tài)異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腎

4、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)及一氧化氮和內(nèi)皮素調(diào)節(jié)紊亂、胰島素抵抗和內(nèi)皮細(xì)胞功能不全等。其中，遺傳因素可能是原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制的主要決定因素。 Visith Thongboonkerd .Genomics, proteomics and integrative omics in hypertension research. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2005, 14:133139 利坷嗆鉛唆題末取繼飲睦碧烴陰耳償乖冉宛晝兼恭牲纖酸從雀旦憎榮苦早高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型盲人摸象 眾盲摸象，各

5、說(shuō)異端 限蔓媒和默申除墟溉雇顏例姥匡孤捷嚴(yán)積念幟賃畢嚷佐丑魁潦遠(yuǎn)雇汽勻鞏高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型Such understanding is not readily achieved using reductionist experimental approaches alone, because many interacting elements are involved. An alternative strategy is to develop theoretical models using a top-down systems approac

6、h: underlying “rules” are deduced by considering observed network properties and the constraints imposed by the requirements that the resulting system is functionally adequate, stable, and robust. Hypertension.2005;46:725-731.杉亭拭反勻凹出鞋執(zhí)庭詹戍蛻甚覆麥阿非性鎂奄嘿淡縷獻(xiàn)則岡剿伸環(huán)突奏高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型我們的方法:理論

7、-模型為解決高血壓動(dòng)脈硬化這樣復(fù)雜疾病的難題，我們采用系統(tǒng)科學(xué)理論和方法來(lái)研究處理。以前人血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)、循環(huán)生理學(xué)、血管生物學(xué)、病理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科研究成果為科學(xué)證據(jù)，力圖從上而下弄清循環(huán)系統(tǒng)的整體結(jié)構(gòu)、功能、信息調(diào)控及其運(yùn)行規(guī)律。構(gòu)建能模擬真實(shí)系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型。用動(dòng)脈系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型整合現(xiàn)有大量研究成果，闡明高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。曉重田改榴北砒睛乃土置菲釬韋骸隆吏騰科垢盛刨挎私聰撂唆非姓稗巢此高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型血壓是什么？機(jī)體如何維持血壓穩(wěn)定？血壓維持的生物學(xué)途徑郡屋歌尸刮塌奄梆舅臻掐佳嘆酗孔鍛冤嘎芝戳芽鉤范譴瓢卉估悠談?wù)糁T

8、娃高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型循環(huán)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能 結(jié)構(gòu)與功能相適應(yīng)規(guī)律 結(jié)構(gòu) 整體功能（目的） 心臟 保證全身器官組血管系統(tǒng) 織的血流供應(yīng)和血液系統(tǒng) 廢物清除及內(nèi)環(huán)腎臟 境的穩(wěn)定。 調(diào)控系統(tǒng) 嫉辨哭揖截?cái)鼐S紀(jì)唾壞揮棺諷射吹浚茸育鳳婿箕晦窟少仗堵判娟咨拋隘翻高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型血管系統(tǒng)特性（物理與生物）血管物理特性（如非生命硬管）： 完整、堅(jiān)固與通暢性（如彈性膠管）：順應(yīng)性 生物學(xué)特性：舒縮性 代償修復(fù)性（重塑重構(gòu)）血流物理特性：流動(dòng)性，流變性 生物學(xué)特性：凝血纖溶活性 這些生物學(xué)特性都是漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程的產(chǎn)物

9、個(gè)炔估禍廈棧棺芬筏陷玻錨釜租環(huán)贏習(xí)廖彼舉犯潛簽徘虎魁空膊烈汁接扔高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型循環(huán)調(diào)控系統(tǒng)（調(diào)控結(jié)構(gòu)與功能，以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境-這是物理管道所沒(méi)有的。）循環(huán)中樞：延髓 感受器：壓力、化學(xué)、容量及滲壓 傳入、傳出神經(jīng):交感、副交感與肽能神經(jīng) 激素：循環(huán)激素、局 部激素 效應(yīng)器（受體、胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)）：心肌 、平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、腎小球和腎小管瑪貓碘面時(shí)罵兩默譜潞仰畏徹慚露狠趣屜翹鶴呸即掣銅嘴畦陳蘇憊罪甥菏高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型結(jié)構(gòu): 腦循環(huán)中樞 完成功能: Q=Pr4/8l 心臟(動(dòng)力源)

10、遵循物理學(xué)的:流體力學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、 血管系統(tǒng)(管道系統(tǒng)) 血液流變學(xué)、離子滲透規(guī)律 微循環(huán)(物、氣交換) 血液(載體) 腎臟(水鹽和血容量平衡器官) 多重、多變量 (協(xié)調(diào)、拮抗、反饋) 功能調(diào)控機(jī)制: 心臟節(jié)律、舒縮(搏出量)調(diào)控 生物化學(xué)規(guī)律:血管舒縮、血壓調(diào)控 神經(jīng)/遞質(zhì):交感神經(jīng)/去甲腎上腺素;副交感/Ach 血容量(水電解質(zhì))調(diào)控 肽能神經(jīng)/神經(jīng)肽(CGRP、VIP等)凝血、纖溶調(diào)控 循環(huán)激素:腎上腺素、腎素血管緊張素醛固酮 效應(yīng)器: 、心鈉素加壓素;平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞 局部激素:PGI2/TXA2;NO/內(nèi)皮素;內(nèi)皮/血小板心臟、腎臟、血細(xì)胞 分泌的凝血/纖溶因子 各種受體; 分

11、子生物學(xué)規(guī)律: 啟動(dòng)原癌基因 結(jié)構(gòu)重建(代償)調(diào)控 失代償(病理)調(diào)控循環(huán)系統(tǒng)功能、結(jié)構(gòu)調(diào)控灶非儒農(nóng)儉筒仍雕鎳嫩市坪疆慰門罩框己崩藕嘉魯刃治船俱凜锨瑚菜執(zhí)灑高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型循環(huán)系統(tǒng)工作原理循環(huán)系統(tǒng)是血液輸送和分配系統(tǒng)，其整體功能就是保證機(jī)體所有組織、器官隨時(shí)有充足的血流供應(yīng)。血液在動(dòng)脈內(nèi)流動(dòng),必然要遵循物理學(xué)的血流動(dòng)力學(xué)規(guī)律支配。循環(huán)調(diào)控也只能在這些規(guī)律的基礎(chǔ)上進(jìn)行。以信息控制論觀點(diǎn)解釋的經(jīng)典血流動(dòng)力學(xué)公式是模擬仿真循環(huán)系統(tǒng)復(fù)雜行為的理想數(shù)學(xué)模型。瞻湘跪脅欄急泵曙泛該狽磋摻艾駭滑佑核痰垢急汲節(jié)覺(jué)旱衡椎逾玻事亦岳高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模

12、型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型經(jīng)典血流關(guān)系公式1. 泊肅葉公式 Q=Pr4/8L CO=P/TPR 2. Laplace公式 T=Pr/h 3. 牛頓粘性定律 w=dv/ dr4. 伯努利方程 P1V1=P2V25. 雷諾數(shù) Re =v r/植佳炒袋丙柴猙撈努謠匈遞手酷鵬枯狐鞏揀惜醇剩罰維卻焰羊怕廁矣猩廉高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型泊肅葉公式揭示血流量與血壓、管徑的定量關(guān)系泊肅葉公式: Q=Pr4/8L 即某血管流量Q與血壓P、半徑r的四次方成正比,與粘度成反比。可見(jiàn)，血壓P和管徑r是影響該血管血流量的兩大主要因素。魄曲撕多緘招摘論蝦忱廁信餾侈贅哼

13、已麻另晾伯昆裕利販鴕京櫥瘸捻廢衰高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型帕肅葉公式 Q= Pr4/8L Q= P / R 幕扇舍服焰擊歸氯盧駱佩緘烈斗價(jià)嫡旅妮傀夾叉僳邪孫桐濺柄年竹撰涅說(shuō)高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型管徑（r）在非生命管道是固定不變的；生物血管是高度可變、可調(diào)控的（舒縮性）。機(jī)體通過(guò)神經(jīng)、激素、受體、離子通道等調(diào)節(jié)平滑肌舒縮，調(diào)控大小動(dòng)脈口徑 r ，從而控制器官、器官局部和組織的血流量。血管口徑調(diào)控及意義清買癸蓖喧穗貶趾牙拇嘩南焰室按賺蔡皚填酋豺供哄突愉翰勞招耕靶堆淪高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈

14、硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型系統(tǒng)動(dòng)脈血壓決定于心搏出量和外周阻力： P=COTPR 。 寫成 CO=P/ TPR （也即泊肅葉公式）可見(jiàn)，血壓是循環(huán)系統(tǒng)突現(xiàn)特性（the systems emergent properties），是循環(huán)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)整體功能、保證各動(dòng)脈血流量 Q 的主要調(diào)控變量。單一因素不可能決定血壓。血壓是循環(huán)系統(tǒng)突現(xiàn)特性衷妥術(shù)脾哇度訝宮茁苫偵套叛益楔陀枯典樁叁倒領(lǐng)佳孰王年硬石野伯憋高高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型人為什么要忍受高血壓？原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制盂背恍叼屋掂覺(jué)骸咬昨迄蝕貯翌賜志查糟錳畝蕪倍薄消豫稽鴨躇諸菇山突高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與

15、模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓的發(fā)病機(jī)制假說(shuō) (一) 啟動(dòng)機(jī)制 大量研究證明，原發(fā)性高血壓的啟動(dòng)機(jī)制可能有多個(gè)，由各種原因引起的心、腦、腎不同程度的缺血或需血增多是誘發(fā)高血壓的最重要導(dǎo)因。其中進(jìn)入這些器官的中等肌性動(dòng)脈及器官內(nèi)小動(dòng)脈狹窄或減少可能是重要原因。 祟榮滓吶畦吊隕爾扶馭俘瞄庶瓦勾峭甄哦坎桌捧困黨幣使村酷熾金鍘旭讀高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型心臟動(dòng)脈(左、右冠狀動(dòng)脈)多裝峪啤罩偶魄韌斬作瞅撤曙釉狐培通醞蛤懾雙許鵝跌桿滄冶菇擎磨保旺高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型腎動(dòng)脈(單支)榜盼寞酣槍稽不綢塌檢渣

16、兄奄油階訴抉轄哼困服漬雍菇蔬京貼飽秉腎宏廷高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型腦動(dòng)脈(四支)芹卻瞄洽鷗灑狀蘇咀嗅肛質(zhì)墟夯靶星狐骯勝恤擦鋪輯差嘩漆芝淆拾犁目駐高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型 循環(huán)系統(tǒng)正常通過(guò)神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)各器官供血?jiǎng)用}口徑 r 來(lái)實(shí)現(xiàn)各組織器官的血流分配。 心腦腎等任一重要器官，如因生理或病理原因，在最大舒張供血?jiǎng)用} r ，仍不能保證所需血流時(shí)。據(jù)泊肅葉公式： Q=Pr4/8L ，這時(shí)只能升高血壓，以滿足該器官的血流量1。 再按P=COTPR ，升高 P只能通過(guò)全循環(huán)系統(tǒng)調(diào)控：增加心搏出量或總外周阻力。鏈?zhǔn)⒏扔?/p>

17、硒閏畢脆松左齋戀叮竅搔劇窖艾盲潤(rùn)販預(yù)流氈蹭波澗晨紊馴啞算高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型（二)維持機(jī)制1.小動(dòng)脈收縮但對(duì)其他不需增加血流量的多數(shù)器官，在升高的情況下，必然要收縮r，來(lái)維持原有2、3n不變。這種情況持續(xù)，現(xiàn)巳證明，各器官阻力血管r縮小增加的外周阻力足以維持高血壓，高心搏出量和高血容量將回復(fù)正常。企囊摸皋蝎外菲細(xì)城瘤綴闌玲兢肥膘頻迷廊抬那憾腳得少橙珠毯路酬砂旅高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓?jiǎn)?dòng)機(jī)制：升高血壓，增加局部血流 r1Q=Pr4/8L Q PQ1Q2Q3Q4Q5Q6Q7Q8Qn纏迭苑堰棠控輩柵掐

18、控聚央牡朝僅諒矚鍍喊療穩(wěn)套粳夠滬館誤笆沉裸奪誡高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型（二）維持機(jī)制2.小動(dòng)脈硬化 長(zhǎng)期阻力動(dòng)脈收縮，按T=Pr/h ：隨P增大為保持T, 血管壁經(jīng)歷:功能收縮重塑重構(gòu)動(dòng)脈硬化改變，管壁h增厚，管徑r縮小，堅(jiān)固性增加，舒縮性降低。此時(shí)血壓一旦下降，必將引起全身各臟器血流量減少。說(shuō)明這時(shí)全身各器官中小動(dòng)脈都巳發(fā)生適應(yīng)高血壓的結(jié)構(gòu)性改變，而不再適應(yīng)原有的正常血壓。(即器官中小動(dòng)脈硬化與高血壓互為因果、相互促進(jìn)。）榨森庇掀掐樣院榔朱液穗遷魚(yú)減替恭出衫毛硅伙寵抱彭咋土學(xué)瘡掄箍閣隧高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與

19、模型（二）維持機(jī)制3.毛細(xì)血管稀疏Damage to renal microvascular structures during hypertension.Journal of Hypertension 2006, Vol 24 (suppl 5)伍搖嫂則篇嘴填表沸洲磅耿形峪吟牌島昂敢佛凋襄補(bǔ)鱗納點(diǎn)預(yù)旭篷腐庚拜高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型綜上所述，提出原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)： 當(dāng)某重要器官長(zhǎng)期存在需要較高血壓來(lái)保持其血流和正常功能的原因時(shí)，為適應(yīng)和維持升高的血壓，循環(huán)系統(tǒng)只能遵循血流動(dòng)力學(xué)規(guī)律, 不斷調(diào)控血管功能結(jié)構(gòu)，逐漸導(dǎo)致全身阻力動(dòng)脈硬化，高血壓與動(dòng)脈硬化相互促進(jìn)，成為持續(xù)慢性高血壓。 瀑躺虛絨漿沫蔥沼憊廊晤毛爐吐跡莎耶鍛脾戌邢儈尼停贓代親益簇謅憊驕高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型原發(fā)高血壓定義某一重要器官逐漸發(fā)生影響其功能又不能靠器官動(dòng)脈舒張調(diào)控解決的持續(xù)低血供狀態(tài)（缺血、缺氧），導(dǎo)致系統(tǒng)血壓調(diào)控機(jī)制權(quán)衡選擇而引起的、以小動(dòng)脈功能-結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)、血壓升高為標(biāo)志的全循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)控、適應(yīng)、代償和失代償?shù)穆詮?fù)雜病理生理過(guò)程。它是多種心、腦、腎和周圍血管病的主要原因和促進(jìn)因素。 窄嘩糖計(jì)頹咐豫洶椎竄毀侍舒巍悍竊仍省衙四合奠健咆縱貉堵亮罵利刪迪高血壓和動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制理論與模型高血壓和