臨床試驗中采用非劣效設(shè)計應(yīng)該關(guān)注的問題

1、發(fā)布日期20061213欄目化藥藥物評價 臨床安全性和有效性評價標(biāo)題臨床試驗中采用非劣效設(shè)計應(yīng)該關(guān)注的問題作者左曉春部門正文內(nèi)容審評四部左曉春關(guān)鍵詞：臨床試驗非劣效設(shè)計、陽性藥、界值、檢測靈敏度非劣效性設(shè)計在國內(nèi)新藥臨床研究中被普遍應(yīng)用，本文就非劣效性試驗的 適應(yīng)條件、設(shè)計中需要關(guān)注的問題進(jìn)行了闡述，提出非劣效性設(shè)計并不是能 夠普遍應(yīng)用的臨床試驗設(shè)計方法的觀點。臨床試驗是探索和確證研究藥物在特定適應(yīng)癥人群安全有效性的重要研 究方法，根據(jù)其研究目的主要有兩種類型的設(shè)計，一種為優(yōu)效性設(shè)計，一種 為非劣效性設(shè)計。優(yōu)效性設(shè)計的臨床試驗的目的是要評估研究藥物的有效性和或安全性，采 用任意一種對照，通過顯

2、示研究藥物優(yōu)于對照藥（安慰劑或者說無治療、研究 藥物的低劑量、陽性藥）來證明研究藥物的療效。非劣效性設(shè)計的臨床試驗?zāi)?的是要評估兩種治療藥物的相對療效、安全性、效益風(fēng)險關(guān)系，采用陽性藥 作為對照，通過顯示研究藥物與已知的有效藥物療效（即陽性藥）不低于一 個事先確定的量（即界值）而證明其有效，陽性藥的已知療效即為研究藥物 的療效。一、非劣效試驗的適應(yīng)條件眾所周知，優(yōu)效性臨床試驗相對于非劣效臨床試驗而言，試驗的設(shè)計、實 施以及結(jié)果的分析都相對簡單和易于操作，是新藥療效探索和確證性試驗中 最為普遍應(yīng)用的設(shè)計。然而在有些情況下，非劣效性設(shè)計可能是需要的。第一種情況是，上市藥物的療效很好，新研究的藥物的

3、療效要超過標(biāo)準(zhǔn)治 療藥物的可能性較小，如新的抗生素類藥物，其臨床研究通常采用非劣效設(shè) 計。第二種情況，與上市藥物比較，預(yù)計其療效相當(dāng)，但研究藥物可能具有其 他特點，如更好的安全性；或者除主要的治療作用外，在其他作用方面給患 者帶來益處，如降低LDL-C的降脂藥，同時能升高HDL，具有更為全面的調(diào) 脂作用；更方便或者依從性更好；其他特點。第三種情況是，出于倫理的考慮，對于危及生命的適應(yīng)癥人群，市場已經(jīng) 有確切的安全有效的藥物或者治療手段，安慰劑的對照試驗不被接受，需要 選擇陽性藥或者標(biāo)準(zhǔn)治療手段來確證研究藥物的療效不劣于前者，同時研究 藥物又具備其他的給患者帶來益處的特點。當(dāng)然這種情況下，非劣效

4、設(shè)計是 否能夠接受，在不同的國家可能有不同的看法，如也有觀點認(rèn)為，對于危及 生命的適應(yīng)癥人群，藥物療效是至關(guān)重要的，新開發(fā)的研究藥物在療效上應(yīng) 該優(yōu)于已上市藥物，非劣效不能接受。其他情況，如比較復(fù)方藥物的療效與復(fù)方中單藥較高劑量的療效等。二、非劣效臨床試驗中應(yīng)該關(guān)注的問題正如前所述，優(yōu)效性設(shè)計具有相對簡單和易于操作的特點，且能確證研究 藥物的絕對療效，其結(jié)果更具有可靠性。非劣效性試驗的一個重要假設(shè)是研究藥物的療效不次于陽性藥或者非藥物 的標(biāo)準(zhǔn)治療手段（鑒于在臨床試驗中比較研究藥物與非藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療手段 不常見，以下內(nèi)容不包括這種情況），而這個假設(shè)的基礎(chǔ)是陽性藥在該臨床 試驗中要顯示一定的療效，

5、因此這種研究設(shè)計增加了許多影響試驗設(shè)計、實 施及結(jié)果分析的因素，因此在藥物臨床試驗中應(yīng)關(guān)注以下幾個關(guān)鍵問題。1、陽性藥選擇由于非劣效性臨床試驗的目的以確證研究藥物的療效不劣于陽性藥，因此 陽性藥的選擇就非常重要。合適的陽性藥應(yīng)該是當(dāng)前普遍使用的藥物，如可能區(qū)分，應(yīng)該是相應(yīng)疾病的 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物；陽性藥的療效得到了設(shè)計良好的臨床試驗所證實，其主要療 效的作用大小在設(shè)計良好的試驗中被證明并且有可靠的資料顯示其結(jié)果，該 資料可獲得；另外陽性藥的療效可以被較好的預(yù)測其具有可重復(fù)性。在非劣效性臨床試驗中，陽性藥的適應(yīng)癥、主要療效指標(biāo)和劑量應(yīng)該正確， 即陽性藥的適應(yīng)癥人群、主要療效指標(biāo)和用法用量在非劣效性試

6、驗和歷史的 以安慰劑為對照的優(yōu)效性試驗中具有可比性，或者說一致性。2、界值的確定選擇陽性藥的同時，要考慮界值的大小。界值是臨床試驗試圖在統(tǒng)計學(xué)上拒絕的研究藥物與陽性藥比較的劣效程度。如果研究藥物與陽性藥的差值可 信限區(qū)間拒絕了大于或者等于界值的劣效程度，就可以宣布研究藥物不劣于 陽性藥并具有療效，如果可信限區(qū)間包含了界值一樣大小的差值，則不能宣 布研究藥物不劣于陽性藥，而且不能認(rèn)為研究藥物有效。合適的界值應(yīng)該保證研究藥物的療效大于零，界值的確定要根據(jù)統(tǒng)計學(xué)推理 和臨床判斷，要反映賴以選定的證據(jù)的不確定性，應(yīng)適當(dāng)保守。界值是臨床上能夠接受的研究藥物與陽性藥療效之間的最大差別，應(yīng)當(dāng)小 于歷史的以安

7、慰劑對照的優(yōu)效性試驗中所觀察到的陽性藥與安慰劑的差值。由于界值的確定是建立在陽性藥歷史對照的優(yōu)效性設(shè)計的基礎(chǔ)上，因此陽 性藥的選擇以及歷史研究結(jié)果文獻(xiàn)的充分支持都是非常關(guān)鍵的，對于歷史研 究文獻(xiàn)的全面收集和分析是必不可少的。如果不能從歷史研究文獻(xiàn)中得到用于界值確定的信息，臨床試驗采用非劣效 設(shè)計就應(yīng)該特別謹(jǐn)慎，因為臨床試驗設(shè)計將有可能無法進(jìn)行，切不可在沒有 充分研究數(shù)據(jù)的支持下杜撰出界值，或者用不是良好對照的可靠的優(yōu)效性設(shè) 計的研究來確定界值。界值的確定還要注意主要療效指標(biāo)，界值的大小是依據(jù)主要療效指標(biāo)的療效 結(jié)果來定義的，切不可移花接木，即如歷史研究文獻(xiàn)中使用的主要療效指標(biāo) 是某個變量，在非

8、劣效性試驗中主要療效指標(biāo)卻選擇另外一個變量，這種信 息的嫁接缺乏科學(xué)依據(jù)。3、試驗的檢測靈敏度和一致性對于非劣效性試驗，需要有檢測靈敏度，陽性藥在試驗中應(yīng)表現(xiàn)出療效， 因為只有這樣，試驗才有能力不會將事實上劣效的研究藥物推斷為不劣于陽 性藥，即有能力區(qū)分無效藥物和有效藥物。對于不包含有安慰劑的兩組試驗 設(shè)計（研究藥物、陽性藥），由于試驗中并不測定陽性藥的真實療效或者說 絕對療效，沒有衡量/保證檢測靈敏度的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，因此試驗是否具有檢測靈 敏度需要根據(jù)以往有關(guān)陽性藥的（歷史性的）經(jīng)驗來進(jìn)行推斷或假設(shè)，以及 試驗確實被良好執(zhí)行的證據(jù)。在非劣效性試驗中，期望得到的結(jié)果是研究藥物與陽性藥物之間的差異不

9、 超過界值，而許多臨床試驗的誤差會縮小研究藥物與陽性藥物之間的差異， 因此增加了將劣效藥物判斷成非劣效藥的可能性。基于此，雖然一項非劣效 性試驗是否有檢測靈敏度通常無法確定，但必須控制不具有這種靈敏度的已 知原因。如非劣效性試驗的設(shè)計和管理需要與歷史的優(yōu)效性試驗一致，如適 應(yīng)癥人群特點、入選標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、評價的時間點選擇等，還有利用 洗脫期以排除未患病或自發(fā)改善的患者以及治療的依從性、伴隨治療等。 值得注意的是，陽性藥的療效雖在歷史的優(yōu)效性試驗中得到了確證，但如果 非劣效性設(shè)計和管理要求與優(yōu)效性試驗有明顯的不同，則仍然不宜在非劣效 性試驗中選擇該陽性藥，或者說以該陽性藥作為對照藥的非劣效

10、性試驗的結(jié) 果不具有說服力，因為不能期望在該非劣效性試驗中陽性藥能表現(xiàn)出療效。在有些情況下，陽性藥的療效不總是能夠預(yù)期或者說重復(fù)，這樣的情況常 見于適應(yīng)癥疾病的狀態(tài)變異性大/安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實質(zhì)性的改善 或者改變/主要療效指標(biāo)客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病 狀態(tài)。因此對于這樣一些適應(yīng)癥的臨床試驗，如進(jìn)行非劣效試驗，建議選擇 包括安慰劑的三臂設(shè)計方法（研究藥物、陽性藥和安慰劑）。非劣效性試驗的假設(shè)是基于研究藥物與陽性藥的比較，因此陽性藥的選擇、 界值的確定以及試驗靈敏度與一致性之間是相互關(guān)聯(lián)的因素，應(yīng)該進(jìn)行全面 的分析作出恰當(dāng)?shù)臎Q策。三、案例分析我國制藥工業(yè)的發(fā)展還處于一

11、個相對落后的狀況，從85年以來，仿制藥一 直占據(jù)著醫(yī)藥市場的主導(dǎo)地位，這樣的研發(fā)狀況造就了一支深深烙印有仿制 藥思維模式和行為的研究及評價隊伍。隨著國家發(fā)展模式和戰(zhàn)略的改變，創(chuàng) 新藥物的研究呈現(xiàn)出增多的趨勢，因此與藥物研發(fā)及評價有關(guān)人員應(yīng)該更新 思維模式，探索適合于創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律的研究方法?；仡櫛救嗽谒帉徶行牡?0年，不管是仿制國外已上市藥物的國內(nèi)臨床試 驗，還是國內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥的國內(nèi)臨床試驗，許許多多的臨床試驗設(shè) 計都是研究藥物與陽性藥的比較試驗，而且大多數(shù)情況下是非劣效試驗設(shè)計。 個人分析其中的原因主要有二，一是研發(fā)者急于獲得研究藥物與陽性藥比較 的臨床試驗結(jié)果，來幫助藥物上市后的市

12、場開拓，表現(xiàn)出與上市藥物決一雌 雄的氣勢；其次是表現(xiàn)出信心不足，研發(fā)者普遍認(rèn)為，選擇安慰劑作為對照， 假如試驗結(jié)果沒有顯示優(yōu)效，研究藥物就不能獲得上市，而如果選擇陽性藥 作為對照，則只要不得出劣于陽性藥的結(jié)果，研究藥物就有生存的希望。但 后一種想法本身的科學(xué)性就存在問題。下面本人將就創(chuàng)新藥審評中遇到的案例進(jìn)行介紹。1、案例1申請用于終末期腎病改善癥狀的藥物，主要療效指標(biāo)是終末期腎病患者血 中血磷濃度降低的程度。試驗設(shè)計是以陽性藥為對照的非劣效臨床試驗。用 于該適應(yīng)癥的已上市藥物不多，在美國也就在近年批準(zhǔn)了兩個。研究者于是 選擇了一個在國內(nèi)早年上市的用于該適應(yīng)癥的陽性藥，在設(shè)計時由于能夠獲 得的

13、研究文獻(xiàn)有限，因此沒有得到陽性藥在設(shè)計良好的優(yōu)效性試驗中的絕對 療效的信息，無法確定試驗的界值，在沒有確定界值的情況下，按照法規(guī)的 最低病例數(shù)設(shè)計了所謂的非劣效性試驗。在這個例子中，試驗設(shè)計存在著無法彌補(bǔ)的缺陷，合理界值不能確定，就 沒有可能計算臨床試驗所需要的病例數(shù)，非劣效性試驗設(shè)計就不成立，其試 驗結(jié)果也就無法評價。當(dāng)信息有限，不能或者很難確定界值時，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇非劣效試驗設(shè)計。2、案例2這是一個國外臨床研究的實例，申請的適應(yīng)癥為預(yù)防房顫后腦梗塞事件， 其作用機(jī)制是抑制血小板的聚集。試驗設(shè)計為非劣效性試驗。申辦人在臨床 試驗設(shè)計時，全面調(diào)研了陽性藥的臨床研究文獻(xiàn)，進(jìn)行了 meta分析，分析

14、了陽性藥在有效性試驗中主要療效指標(biāo)的效果，并據(jù)此確定了非劣效試驗中 的界值。申辦人進(jìn)行了兩個大規(guī)模的非劣效性臨床試驗，由于陽性藥的療效 結(jié)果與其歷史的優(yōu)效性試驗結(jié)果相比，沒有表現(xiàn)出一致性，另外臨床試驗中 界值的確定遭到管理當(dāng)局的質(zhì)疑，以及試驗的其他原因，因此該藥的新藥申 請在某發(fā)達(dá)國家沒有被獲準(zhǔn)。這個例子給我們的啟示是，在非劣效性試驗中，即使陽性藥及其界值的確定過程不存在科學(xué)方面的問題，但試驗的檢測靈敏度依然影響著對研究結(jié)果 的評價，而且界值也不是容易形成共識的問題。3、案例3這個例子也是一個國外的臨床試驗。研究藥物為擬用于哮喘的復(fù)方（A+B），其陽性藥為復(fù)方中的單藥（A，B），試驗為非劣效臨

15、床試驗。在 該項臨床試驗的設(shè)計中，申辦人設(shè)計了以下幾個藥物組：安慰劑、單藥A、 單藥B、復(fù)方A+B。其設(shè)計思路是，由于哮喘的主要療效指標(biāo)是肺功能，其 變異性較大，因此設(shè)計了安慰劑對照，保證在該試驗中有檢測靈敏度的內(nèi)部 標(biāo)準(zhǔn)，保證復(fù)方藥物與單藥比較的非劣效性試驗的結(jié)果更可靠。在審評中其他常見的問題還有，如選擇的陽性藥不是經(jīng)過良好對照的可靠 的臨床試驗證明了療效的藥物，如選擇沒有經(jīng)過系統(tǒng)臨床試驗研究的地標(biāo)升 國標(biāo)藥物，或者沒有充足的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的早年上市藥物；陽性藥被核 準(zhǔn)的適應(yīng)癥不是研究藥物擬申請的適應(yīng)癥，即陽性藥獲得確切療效的適應(yīng)癥 人群與非劣效性試驗中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群明顯不同等等。四、討論非劣效性臨床試驗是建立在研究藥物與陽性藥物比較結(jié)果假設(shè)基礎(chǔ)上的一 種研究方法，進(jìn)行非劣效設(shè)計需要有三個基本條件，首先陽性藥是的療效是 經(jīng)過系統(tǒng)的并被良好執(zhí)行的臨床研究所證實，能夠獲得陽性藥充分的可靠的 臨床研究數(shù)據(jù)文