FDA檢查員指導手冊：735002F中文版

1、Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導手冊：7356.002F56002FActive Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F-原料藥生產(chǎn)檢查(藥品質(zhì)量保證)總20頁 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark2 o Current Document 現(xiàn)場檢查報告要求 55第I部分背景 56第II部分實施 57第III部分檢查 58第IV部分分析 63第V

2、部分法規(guī)/行政策略 65第VI部分參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式 68第VII部分中心的職責 69附件A 69附件B 72總20頁現(xiàn)場檢查報告要求工藝專論報告在API檢查時，要使用下列的分類進行報告所檢查的工藝情況Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN化學合成非無菌原料CSNSterile API by Chemical Synthesis CSS化學合成無菌原料藥CSSNon Sterile API by Fermentation CFN發(fā)酵生產(chǎn)的非無菌原料CFNSterile API by Fermentation CFS發(fā)酵生產(chǎn)的無菌原料CFSP

3、lant/Animal Extraction API CEX植物/動物提取原料藥CEXBiotechnology API CBI生物技術生產(chǎn)的原料藥CBI總20頁第I部分一一背景至八十年代后期以來，美國食品與藥品管理局以強化了其對原料藥（API）生產(chǎn)企業(yè)的檢查內(nèi)容。從部分方面來說，這歸咎于對原料藥質(zhì)量在制劑的質(zhì)量、效力、和安全方 面所起的重要作用認識的提高。例如，在配制成固體口服制劑，混懸劑和局部用藥時原 料藥的化學特性會對制劑的溶出度/生物利用度產(chǎn)生不利影響。另外，原料中的少量沒有 鑒別出的雜質(zhì)或其特性未知的雜質(zhì)會給病人造成的嚴重不良反應。FDA長期以來一直認為，收載在制劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

4、范規(guī)定（21 CFR 210 and211）中的CGMP概念對原料藥生產(chǎn)工藝同樣有效。 這些概念包括，與其他一起，產(chǎn)品質(zhì) 量是生產(chǎn)出來的，雇傭能夠勝任和經(jīng)過培訓的員工，建立適宜的書面程序和管理規(guī)定， 建立一套在線測試和產(chǎn)品測試系統(tǒng)，工藝驗證，和保證原料藥在預期的使用期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn) 定。FDA在1991年出版的化學原料藥檢查指南，在 1994年經(jīng)過少量的編輯變化，包 含有原料藥生產(chǎn)的GMP/驗證概念應用和范圍方面的基本指南，并包含了 FDA對雜質(zhì)和 雜質(zhì)專論方面的要求。在對國內(nèi)和國外原料藥進行檢查時均必須使用該指南，以促進檢 查的一致性和均一性。目前，F(xiàn)DA希望生產(chǎn)企業(yè)在API生產(chǎn)的全過程實施CGM

5、P,即從起始原料的使用 開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關鍵工藝步驟的驗證。該方法認為所需的控制 方法完全依賴于實際的生產(chǎn)工藝且隨著合成步驟從早期的中間階段向最終分離和純化 步驟的延伸控制水平也在不斷加強。該方法允許依據(jù)工藝本身（即，化學合成工藝和發(fā) 酵工藝）及特殊工藝步驟的風險性和關鍵性采取適宜水平的控制方法。該“控制所有步驟，驗證關鍵工藝步驟” 方法包含在FDA的原料藥制造，加工 和儲存指南草案內(nèi)，其在1996年9月20日公布供公眾討論。后者可以從 CDER的網(wǎng) 站下載： HYPERLINK /cder/api.htm /cder/api.htm.?？?0頁第II部分實施目的：該符合性

6、程序的主要目的是為對國內(nèi)和國外各類原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查提供 一份綜合性的CGMP檢查指南。程序的管理指導：該程序僅適用于用于制劑的原料藥。原料的定義是任何用于制劑中的物質(zhì)且當用于 制劑生產(chǎn)，加工或包裝時，它成為其中的一種有效成分。雖然,FDA一直用“bulk pharmaceutical chemica超和 “bulk drug substanceS來描述這些原料，F(xiàn)DA現(xiàn)已意識至U active pharmaceutical ingredient這個詞匯在國際上得到認同。從這點上來看為了更清晰，F(xiàn)DA在 本符合性程序中采用“active pharmaceutical ingredient這個

7、詞。國內(nèi)所有藥品生產(chǎn)設施的擁有者或經(jīng)營者，包括APIs,無一例外的誰都要遵守聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案510(g)部分的管制，作為補充，或者按照21 CFR 207.10勺要求 進行注冊并呈報所進行商業(yè)化銷售的所有藥品清單。對外國的藥品生產(chǎn)商不要求進行注冊，雖然也要求他們列出所進口的或向美國進口的藥品的清單。在對外國藥品制造商列 出藥品清單的其他信息請參閱21 CFR 207.40。雖然，現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)規(guī)定，21 CFR 210和211,不適用與 API,原料藥必須符合聯(lián)邦大法典501(a)(2)(B)部分的要求，即所有的藥品均應按照現(xiàn)行 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)。在符

8、合聯(lián)邦大法典方面，原料藥和制劑沒有區(qū)別，其中任 一個不符合CGMP要求都被視為違背聯(lián)邦大法典。因此，在本文件中，CGMP指的是后者，而不是21 CFR 210和211。例外：本程序不適用于無菌原料藥的滅菌和無菌加工過程，這些過程受符合性程序 7356.002A,無菌工藝檢查的管理。FDA一直將無菌原料藥視同制劑管理，并要求其遵 守制劑的CGMP規(guī)定(21 CFR 210和211),理由是他們在不需進一步純化和處理的情況 下，在無菌條件下進行分裝以后就成了制劑?？?0頁第III部分檢查對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論是國內(nèi)還是國外，都應該由在發(fā)酵，化學合成， DNA重組和其它生物技術生產(chǎn)方法受過專門

9、教育和 /或培訓的有經(jīng)驗的檢查員來進行。 建議在API檢查中配備化學家或微生物學家，特別是在評估實驗室操作（如，分析方法 評估，分析數(shù)據(jù)，實驗室檢測方法和儀器方面），建立雜質(zhì)專論的分析方法分析，發(fā)酵 生產(chǎn)工藝，復雜的多步驟化學合成工藝。從事API檢查的檢查員應指導原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有本質(zhì)的區(qū)別。API通常通過化學合成，DNA重組技術，發(fā)酵，酶促反應，由天然材料中提取，或上述方法的結(jié)合而 生產(chǎn)出來的。API的生產(chǎn)典型的特征是通過不同的化學，物理和生物處理步驟使起始原 料和中間體發(fā)生重大改變。純化是其最終目的。與此相反，制劑是由原料藥配制而成的， 其中的原料藥通常受到制劑廠家某種程度的質(zhì)量控制。

10、最重要的一點是，制劑生產(chǎn)工藝 不包括典型的純化步驟。因此，原料生產(chǎn)中所用到的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及他們在整個工 藝過程中的應用（即，控制的嚴格程度，書面指令，過程控制，取樣，測試，監(jiān)測和在 早期步驟及分離和純化階段用到的文件）與在制劑生產(chǎn)廠所見到的是有很多不同的。然 而，這種不同只是僅僅反應出生產(chǎn)工藝的不同，而不是說這兩類產(chǎn)品在執(zhí)行GMP的重要性方面的固有區(qū)別。因為，原料藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常被制劑生產(chǎn)者引用，每一次檢查都應盡可能多的覆蓋 API的生產(chǎn)工藝。這一策略會最大效率的利用 FDA的資源并可避免對同一個生產(chǎn)廠重復 檢查，這樣可以覆蓋在隨后的申請中所引用的不同的 API類型。因次，隨著本符合性程 序

11、的修訂版的生效，對所有API生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論它們是如何生產(chǎn)的，都應是“對 符合GMP情況進行確認的檢查”。檢查應覆蓋所指定的特殊的 API檢查及在過去兩年沒 有檢查到的API。對外國API企業(yè)來說，檢查員應僅檢查準備在美國上市或已經(jīng)在美國上 市的原料藥部分。所選擇的API范圍應包括在制劑申請中引用的那些原料，他們應是有重要治療價值 的，將用于注射劑中的，難以生產(chǎn)的，或那些有符合性方面問題記錄的。然而，這并不 阻止選擇治療價值較低的原料藥來評估特殊的 API工藝，也不限定對該企業(yè)的檢查深度。進行API檢查的檢查員應該知道本程序第II部分所述的通用檢查策略。考慮到API 企業(yè)的大小不同，操作的

12、多樣性，及質(zhì)量保證系統(tǒng)，檢查員應該仔細的計劃對每個企業(yè) 的檢查計劃。應特別關注位于發(fā)展中國家的API生產(chǎn)企業(yè)。API生產(chǎn)中存在于組分，工藝 用水和溶劑中的雜質(zhì)和污染或被帶到原料藥中去，而且不論是由API生產(chǎn)者還是制劑生產(chǎn)者進行的測試均不能檢測到。在檢查中，檢查員應評估用于提取和純化工序的工藝用總20頁 水和溶劑質(zhì)量，該企業(yè)防止API污染/交叉污染的方法，控制雜質(zhì)的方法，和為每一個API 工藝建立完整的雜質(zhì)專論的程序和測試方法。這些內(nèi)容的詳細部分在 FDA1991年9月出 版的化學原料藥檢查指南及其附件 A中。在檢查中，檢查員應審查去年所生產(chǎn)的批以確定不僅那些被放行的，還應有所有的被拒絕批的情況

13、。還應檢查該企業(yè)關于 API再加工和重新加工的政策。有些批號一開始 是藥用級，后來又變成技術級。這可能預示著已驗證的工藝存在問題。另外，也因?qū)υO 備清潔驗證進行審核以確保企業(yè)能把雜質(zhì)，微生物污染，和內(nèi)毒素去除到用該原料所做 的制劑是注射劑或液體口服制劑時可以接受的水平。對批準前的檢查來說，可以參閱CP 7346.83以提供的指南，批準前檢查/調(diào)查，并 評估制劑申請和DMF中數(shù)據(jù)的真實性和準確性。按照引用兩個符合性程序中的適宜程序 分配代碼（PACs）報告檢查時間，同時應以每個程序的覆蓋范圍為基礎。國外藥品檢查程序中的變更從97年開始，為使得符合性檢查過程合理化，CDER同意對國外藥品檢查程序做

14、幾處變更。緊急和調(diào)查行動處（ORO/DEIO）將繼續(xù)同外國政府一起制定國外檢查計劃，為 檢查組做旅行安排，解決后勤方面的問題。然而，新的程序?qū)μ幚硗鈬髽I(yè)對FD-483的回復，呈報現(xiàn)場檢查報告，和評論外國 企業(yè)對FD-483的回復是有效的。檢查員應指導外國企業(yè)將FD-483的書面回復原件直接交給CDER的符合性辦公室， 同時給檢查組組長一份復印件。文件的回復應交到以下地址：Food and Drug AdministrationForeign Inspection Team, HFD-322Division of Manufacturing and Product QualityCenter

15、for Drug Evaluation and Research7520 Standish PlaceRockville, Maryland 20855-2737檢查員和分析員應該將關于外國企業(yè)對 FD-483回復的評論直接交到CDER的國外 檢查組（FIT）。在相關的地區(qū)辦公室審查并認可后，所有的國外檢查現(xiàn)場報告（EIRs）將立即送至FIT供評審和最后分類。FIT將繼續(xù)向外國企業(yè)簽發(fā)警告信，無標題信件和其它信 件。FIT也會建議自動延遲外國企業(yè)/產(chǎn)品，向評審單位提供建議，適宜時，并要求跟蹤 檢查?？?0頁檢查參閱1991年9月FDA的化學原料藥檢查指南，（1994年修訂）以熟悉進行API檢查

16、時 應考慮不同的區(qū)域和原料藥品。本符合性程序的附件 A是對API檢查中所覆蓋的區(qū)域總 結(jié)。請將該附件復印在檢查中帶著。同時獲取一份該制劑申請和 /或藥品主文件（DMF） 的復印件，在可以時，在開始檢查前審閱這些文件。根據(jù)規(guī)定（見21 CFR 314.440）,需要該申請的第三份復印件，增補材料和年度報告， 國內(nèi)企業(yè)可直接將這些復印件呈報給起所屬地區(qū)的 FDAS辦公室。要求外國申請人將這 些申請材料復印件呈報給接收第一和第二份復印件的 FDA總部的同一個部門。這使得在 開始對外國企業(yè)檢查前從DEIO處能找到這些文件。檢查人應審核所有獲得的資料，包括前次檢查資料，F(xiàn)D-483和回復，所有的警告信，

17、 該企業(yè)符合性歷史，樣品分析結(jié)果，顧客投訴，產(chǎn)品召回等，為檢查做好準備。對國內(nèi) 檢查而言，可以從每個區(qū)域辦公室的批準前監(jiān)督處（PAMs）獲得這類信息。對國外檢查而 言，可以從DEIO或FIT處獲得該資料。檢查員和化學家應熟悉其它建議的參考資料包括：行業(yè)指南草案-原料藥的生產(chǎn)， 加工和儲存；USP 法定物質(zhì)中的雜質(zhì)；在測試外來物質(zhì)和雜質(zhì)方法上最近的變更。 另外，化學家還應與法律化學中心（FCC）接洽以確定應抽取那種API樣品，以避免在不同 次的檢查間抽取重復的樣品。檢查員還應向CDER的案例辦公室咨詢以澄清所分配的任務以確保了解該企業(yè)以 前的不足之處。在檢查中，應確認該企業(yè)在糾正問題方面所做的承

18、諾和改進是有效的。 假如在檢查中，已確定該企業(yè)已經(jīng)解決了所有不足之處，應將該信息輸進CARS計算機系統(tǒng)。應對每個原料藥生產(chǎn)企業(yè)所進行的檢查中，要進行的產(chǎn)品和工藝”對符合GMP情況進行確認的檢查”。.另外，應盡可能的包括過去兩年沒有檢查到的 API過程。而且， 一旦區(qū)域分局接到關于某企業(yè)生產(chǎn)有關 API質(zhì)量的負面信息，應進行深入的檢查，包括 對相關系統(tǒng)和工藝的檢查。將現(xiàn)在的運行情況與前次檢查的現(xiàn)場檢查報告 （EIR）相比較，以確定該企業(yè)是否對 工藝進行了變更。并且將現(xiàn)在的運行情況與DMF中或制劑申請中所陳述的相比較以確定 該企業(yè)是否遵守了對FDA的承諾。在檢查中，以下這些發(fā)現(xiàn)是擴大檢查范圍的充分

19、理由：a.由于API工藝或生產(chǎn)線的改變，產(chǎn)生了輕的交叉污染的可能。包括在同一設備和總20頁 或設施內(nèi)加工數(shù)種治療作用不同的 API。b.新技術，新設備，或新設施的運用。c.在DMF或申請中沒有引用的，最近在起始原料，中間體，設備，設施，支持系 統(tǒng)，加工步驟，包裝材料，和計算機軟件方面的變更。.確認最大批量沒有超過該企業(yè)混合機的最大工作容積。.審核該企業(yè)的顧客投訴文檔和類型；企業(yè)內(nèi)部拒絕或返工 /重加工的API批的記 錄是否是否有問題；查找該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)和管理方面的弱點。.調(diào)查各種原因的API退貨。確定該企業(yè)是否對退貨進行了調(diào)查，以找出這些 API 是否是不符合質(zhì)量標準或受到了污染。而且，確

20、定退貨最終的處理方法，即，是否是再 加工了還是報廢了。.如果所開展的檢查是由于該企業(yè)被一份制劑申請（NDA, ANDA, AADA ）引用為 API供應商，應結(jié)合申請中的和/或DMF文件中的承諾評估運行情況。而且，要確認申請 中的和/或DMF文件中的數(shù)據(jù)的真實性和準確性。.獲取一份所檢查的原料藥工藝的雜質(zhì)專論復印件，并將其與 DMF中所呈報的雜 質(zhì)專論相比較。API現(xiàn)場檢查報告必須包括：.該企業(yè)和任何附屬公司的歷史.接收FDA信件責任人的名字，頭銜和完整的郵件投寄地址。.所生產(chǎn)的API目錄，包括每種原料的生產(chǎn)工藝類別（如，非無菌化學合成，發(fā)酵, 自然產(chǎn)物中提取等）。.對外國API生產(chǎn)者，該企業(yè)

21、美國代理和/或進口商/經(jīng)銷商的名稱，頭銜，完整的郵 件投寄地址，電話和傳真號碼。.對外國API生產(chǎn)者，應報告過去三年進口到美國的所有原料藥，它們的經(jīng)銷人， 向這些經(jīng)銷人運送的數(shù)量和頻次的估計值.對所檢查的區(qū)域/工藝的描述（即，檢查了那些區(qū)域，系統(tǒng)和工藝，與誰見了面， 在檢查時正在進行什么生產(chǎn)活動）。.對該企業(yè)所有非藥品生產(chǎn)活動的描述，如，在處理殺蟲劑或其它有毒的化學物質(zhì)。 如果在同一廠房內(nèi)和/或設備內(nèi)加工了非藥品，報告該企業(yè)所采取的防止或減少交叉污染 可能措施。.對所有API微粉或粉碎操作的描述，不論是企業(yè)自己進行的還是由合同微粉商進總20頁 行的。全面描述該企業(yè)采取的防止或減少潛在的交叉污染

22、的措施。在對合同微粉商檢查 時，要獲得一份完整的所有微粉化原料藥的清單并報告這些原料的來源（擁有者）。.該公司經(jīng)過驗證的工藝驗證方案的復印件。報告所有驗證努力的狀況。如果沒 有完成，應獲取并上報顯示何時工藝驗證能夠完成的書面時間表。.按照調(diào)查運行手冊的要求報告所有的不良發(fā)現(xiàn)。取樣1.應收集原料藥的樣品供法律化學中心 FCC （HFR-MA500）和東北區(qū)域?qū)嶒炇遥∟RL） 檢驗。這些樣品不應與制劑批準前的符合性檢查程序CP 7346.83縱得的原料藥相混淆。取3個批次，每批次各兩份。根據(jù)成本，每份應有25 - 50g,。隨樣品應附有下列文 件：API生產(chǎn)流程圖和生產(chǎn)工藝的簡要描述。該原料藥的物

23、料安全數(shù)據(jù)表每批應有一份檢驗證書（COA）,另外，還要對生成該檢驗證書的計算機系統(tǒng)的 描述以及該企業(yè)采取的能避免員工誤操作保證計算機數(shù)據(jù)完整性的預防措施。一份可能的/已確定的雜質(zhì)專論及所采用的方法。分析方法（如果檢查牽涉到一個新的化學單體的話）。.在進行國外檢查階段，對檢查員來說采集所需的樣品通常是很難的。如果采集 不到樣品，檢查員應指定所要采集的樣品批號，并要求生產(chǎn)商取樣后將樣品和附帶的記 錄直接寄給FCC。FCC會出一份帶注釋的采集報告并將副本和記錄復印件交給 NRL。也 會給檢查組組長發(fā)一份上訴信息的復印件。.當收集用于分析的樣品時，應保護其免受微量的污染。在所有情況下，均避免使 用金屬

24、取樣匙。用一個塑料容器和封口材料取樣并提交一個空的容器作為空白樣，如果 使用了塑料取樣匙，也上交一個未用過的取樣匙作為空白樣。用樣品編號，產(chǎn)品名稱和 批號，生產(chǎn)者，日期和取樣人標識樣品。在取樣過程中要戴一次性的沒有滑石粉的聚乙 烯手套。最佳的取樣方法是直接取樣，并在取完一個樣品時更換手套。.應建立一個貼簽/容器法律數(shù)據(jù)庫，在對外國企業(yè)檢查時應獲得下列信息。用企業(yè) 的名稱，中心檔案號（CF Number）,和街道地址并將其送至*FDA/FCC, Bulk Drug Group, HFR-MA500, 1141 Central Pkwy., Cincinnati, Ohio 45202.*a.電話

25、和傳真號碼b.聯(lián)系人與頭銜總20頁第10頁c.編號/批號系統(tǒng)的解釋d.列出過去三年所生產(chǎn)的每批API的實際數(shù)量。解釋批號（batch numbe。和編號（lot number-）之間的任何不同之處。該記錄應能反應出所生產(chǎn)的總產(chǎn)量和運到美國的批量。e.描述準備銷往美國的原料藥的包裝系統(tǒng)，如果易得的話應呈交樣品。因為各國問 的包裝是不同的。1）描述容器的尺寸或給其拍照。如果容器是塑料的，列出其顏色。該容器的底和蓋 是什么成分的。2）描述封口系統(tǒng)的尺寸或給其拍照。如果蓋子是用封條密封的嗎？如果是，簡要公 司代碼描述簡要描述蓋子，且其是否由獨特的標識符號。某些公司在鉛封上有可見的產(chǎn) 品和/或公司代碼。

26、3）簡要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。4）如果容易得到的話，對每一種出口的 API提供一份實際標簽的樣張。自1991年以 來該標簽設計有變更嗎？如果有變更，簡要描述。該貼簽或包裝含有任何獨特的標識嗎（即內(nèi)含的水?。┳ⅲ涸跈z查時應對條款（4.） （a - d）進行確認。然而，除非該企業(yè)已準備了 （4.） （e）所需 的資料的總結(jié)報告，否則，在檢查結(jié)束前是不可能獲得該數(shù)據(jù)的。對條款（4.） （f）和其他條款可能都一樣。如果是這樣，給該企業(yè)一份附件 B的復印件，并要求其負責人承諾什 么時候能將該資料交給FCC。建議使用特快專遞。.收集在檢查中遇到的任何可疑的劣藥和標識貼

27、錯的樣品已對其加以證實。收集被懷疑鑒別，含量，分解，污染和/或貼簽方面存在問題的實物樣品。.在對國外企業(yè)的檢查中，收集API生產(chǎn)商所用的非美國藥典方法的檢驗方法的復 印件。我們還沒有接受其他國家的藥典標準。.如果懷疑受到交叉污染，采集該API樣品及懷疑是污染物的物料的樣品。 隨同樣 品采集報告（C/R）附上對懷疑的污染途徑、污染可能發(fā)生的機理描述。在采集和結(jié)束后應 采取措施，保護用于支持交叉污染的證據(jù)樣品免受污染。第IV部分分析分析實驗室.常規(guī)的化學分析，對在 PACs 56002F, 52R806, 56008A,和56008H要求采集的 樣品，按照適用的符合性程序中的支持性實驗室指南和OR

28、A工作計劃進行。.常規(guī)的微生物監(jiān)測，對在56002F和56008A規(guī)定下采集的樣品，按照適用的符合第11頁總20頁 性程序中的支持性實驗室指南和 ORA工作計劃進行。目前的實驗室是ATL, MIN, NYK, DEN 和 SAN.*.質(zhì)譜化學交叉污染分析NRL, DAL, SRL, DET,DEN,和LOS。無質(zhì)譜的實驗室 應要求其自己的地方質(zhì)譜實驗室和/或現(xiàn)場科學處(HFC-140)確定用于測定該污染的適宜 的MS實驗室。.抗生素分析a.用平板法測定青霉素：段落2所列的所有實驗室(微生物測試)b.其它基于微生物法的抗生素分析c.化學分析.生物測定法(如胰島素和肝磷脂測試)：研究和測試處 (H

29、FD-470). API專論分析：藥品的質(zhì)量檢驗(PAC 56008A)和在國內(nèi)生產(chǎn)商處采集的進口原料樣品質(zhì)量檢驗(PAC 56008H)*Northeast Regional Lab (NRL): NMR, MS, UV, IR*850 3rd Ave.Brooklyn, NY 11232-1593*Contact: Alfred C. KingTel: (718) 340-7000 (Extension 5067)FAX: (718) 340-7003劣藥分析(PAC 56008A)和在國內(nèi)生產(chǎn)商處采集的用于指紋分析的進口原料樣品 (PAC 56008H)。Forensic Chemist

30、ry Center (FCC)1141 Central Pkwy.Cincinnati, Ohio 45202*Contact: Either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181)Tel: (513) 684-3505FAX: (513) 684-6082分析.檢查樣品符合適宜指標的情況。應使用法定的方法進行分析測試，當沒有現(xiàn)有的 法定方法時，使用經(jīng)過驗證的分析方法。見符合性政策指南(CPG) 7152.01。.采用另一種方法確認存在交叉污染，如質(zhì)譜(MS),紫外可見(Uvvisible),或總20頁第12頁 紅外（infra

31、red）。如果開始所用的是色譜法，倘若分離機理不同，也可采用另一種色譜 方法（如,HPLC,GC, TLC,等）。.微生物監(jiān)測應按照美國藥典（USP 23）的適宜章節(jié)， 第7版，和A.O.A.C.第17章進 行。. USPM試方法對檢測外國生產(chǎn)的原料合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)可能不適合。因此， 外國生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)的限度測定應以其自己的合成路線為基礎。如果缺乏這類資料， 可以和現(xiàn)場科學處（DFS） （301-443-3007）接洽尋求幫助。HV部分-法規(guī)/行政策略有關國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的CGMP方面的所有警告信應經(jīng)過CDER審核和批準。見 199人8月的FDA執(zhí)法程序指南81頁，第4章，和1994年

32、10月出版的ORA警告信參考指 南第15頁第一章。將對警告信的建議送交到CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處（HFD-320）,符合性辦公室。對外國原料藥生產(chǎn)企業(yè)的警告信應由 CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處（HFD-320）簽發(fā)。當建議采取法律行動時，應牢記CGMP規(guī)定（21 CFR 210和211）不適用于的原料藥 的生產(chǎn)。但是，在聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案中藥物（drug）的定義包含原料藥（APIs） 而且該法案的501（a）（2）（B）部分要求所有藥品均應按照現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進 行生產(chǎn)，加工、包裝和儲存。在對原料藥與制劑的要求方面該法案沒有區(qū)別，其中任何 一項不能符合CGMP都被視為是違背該

33、法案。因為缺少專門用于原料藥的GMP規(guī)則，任何基于不符合CGMP所采取的法律行動應 與產(chǎn)品的實際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié) 合起來。另外，當建議采取法律行動時，應考慮該原料的關鍵屬性、具治療方面的重要 性，用其配制的制劑類型。下列所列為CDER認為可以簽發(fā)警告信，撤銷原批準，或其它適宜的法律行動的有 代表性的例子：.原料藥受到污物、致病菌，毒性化學物質(zhì)，其他化學物質(zhì)，藥物殘留物的污染， 或明顯的潛在污染（有經(jīng)證明的污染途徑）如空氣傳播物質(zhì)的污染或產(chǎn)品接觸了不潔凈 的設備。.不能表明API批能符合既定的指標，如NDA, USP,客戶的指標和標稱值。見符合性

34、政策指南（CPG） 7132.05.不符合在藥物申請，包括藥物主文件（DMFs）中的承諾。這些文件應該是現(xiàn)行的總20頁第13頁 和準確反應出現(xiàn)行的合成工藝，雜質(zhì)專論，和與該原料藥生產(chǎn)相關的其它指標和程序。.銷售了不符合既定質(zhì)量標準的原料藥。.沒有確定產(chǎn)量和在生產(chǎn)，加工，包裝或儲存階段結(jié)束時的收率。.為達到稀釋和隱匿熱原或其他有毒的污染目的而故意進行的混合，或?qū)⒉环蠘藴实呐c一個符合標準的批混合以得到一個符合最低指標的批。.不能證明原料藥生產(chǎn)中，所用的工藝用水適宜于預期的用途而且不可逆轉(zhuǎn)的影響 了藥品質(zhì)量。.沒有驗證用于原料藥的最后分離、純化的工藝用水的反滲透，超濾，去離子水 和蒸儲水系統(tǒng)。.

35、缺少正式的原料藥生產(chǎn)工藝驗證書面程序或沒有按驗證計劃執(zhí)行。FDA希望API生產(chǎn)企業(yè)切實執(zhí)行所有原料藥的驗證計劃并按照驗證方案中制定的時間表和對FDA的承諾以快捷的方式完成工藝驗證。因此，在企業(yè)現(xiàn)已有一個適宜的API驗證計劃，包括合理的時間安排，并正在執(zhí)行該計劃時，就不必采取法律行動。當出現(xiàn)下列情況時應采取法律行動：1)該企業(yè)沒有建立或沒有按照計劃對原料藥進行工藝驗證；2)有證據(jù)表明API生產(chǎn)工藝不再有效一一即由于生產(chǎn)工藝的可變性，有反復的批失敗(產(chǎn)品不合格)，并證明這些并不是由于設備故障或操作人員失誤造成的。.當工藝已發(fā)生重大變化時；當該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時；或有證據(jù)表明反復 的批失敗是由工

36、藝變化造成時；對現(xiàn)有工藝進行了回顧性驗證?？山邮艿幕仡櫺则炞C：生一產(chǎn)品的關鍵屬性和關鍵工藝步驟已經(jīng)得到確認并有書面記錄。生一已確認了關鍵工藝的控制指標和控制方法并有書面記錄。生一影響API關鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)原料，設備或工藝沒有發(fā)生重大變更，或影響產(chǎn) 品質(zhì)量屬性的關鍵工藝參數(shù)沒有發(fā)生重大變更。生一幾乎沒有因工藝變化而造成的產(chǎn)品失敗。已對現(xiàn)有的API工藝制定了完整的雜質(zhì)專論。生一過程和產(chǎn)品試驗數(shù)據(jù)表明批與批之間有一致性。.沒有對API最終混合操作過程進行驗證，來證明該混合操作對產(chǎn)品均勻性沒有影 響。從而也不能對制劑生產(chǎn)中的混合提供均勻性指導。因原料藥的粒度分布，表面積， 或其它物理特性對制劑的溶解

37、性和生物利用度是非常關鍵的。.沒有對每一個API工藝制定雜質(zhì)專論。FDA希望作為工藝驗證的一部分，原料藥第14頁總20頁生產(chǎn)企業(yè)要為每一種API建立雜質(zhì)專論這包括收集下列數(shù)據(jù)(1)在API的合成、純化和儲存過程中可能產(chǎn)生的實際或潛在的有機雜質(zhì)；(2)在API工藝中可能產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；(3)已知在生產(chǎn)過程中會帶到API.中去的有機和無機溶劑。在對每一批或一定數(shù)量批后進行雜質(zhì)分析，可能會檢測出因故意或非故意改變API生產(chǎn)工藝而出現(xiàn)的新雜質(zhì)。.如果進行了原料藥的返工(reprocessing),而且制造者又缺少能證明對原料藥返 工能使該產(chǎn)品符合既定標準，指標和特性的數(shù)據(jù)。.沒有用適當靈敏的分析方法檢

38、測在生產(chǎn)過程中可能帶到原料藥中去的有機/無機溶劑殘留量。.沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進行評價可能會影響 APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房 設施、支持系統(tǒng)、設備、加工步驟和包裝材料方面的變更。.批記錄沒有下列內(nèi)容，包括：生產(chǎn)日期廠單批號測試結(jié)果與日期貼簽記錄和所用的標簽樣張負責完成關鍵操作步驟的人員簽名，包括：確定產(chǎn)率檢查貼簽容器上標簽的正確性為確認符合指標而進行的測試混合，如需要確保符合既定的生產(chǎn)程序評審生產(chǎn)和檢測記錄并批準產(chǎn)品放行銷售。.沒有按批號記錄銷售情況，以便可以及時召回。.穩(wěn)定性研究資料不完善，從而不能確保產(chǎn)品在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的要求；或 沒有對原料藥進行強降解試驗，以便對原料藥在貯存

39、過程中可能產(chǎn)生的潛在降解物進行 分離，鑒別。除抗生素，放射性藥品和有效期為二年或小于兩年的原料藥外，是不要求 有效期的?？?0頁第15頁.實驗室使用了不正確的或沒有經(jīng)過驗證的檢驗方法。.如果存在USP標準品，沒有對每一批制備的工作品(第二對照品)在使用前用 USPfe準品標定。.在包裝和貼簽操作中，存在嚴重的錯貼標簽的風險。.沒有向FDA呈報包括原料在內(nèi)的所有商業(yè)銷售的藥品清單。對外國藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，沒有列出出口到美國的或意欲出口到美國的所有藥品清單。有關外國企業(yè)藥品 清單要求的附加信息請參閱21 CFR 207.400第VI部分-參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式參考資料或指南FDA化學原料藥檢

40、查指南，199的5月重新編排并作了少量的更改，1991年9月。FDA無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢查指南，199的7月。FDA生物技術檢查指南，1994年11月。FDA關于原料藥申請呈報支持性文件指南，1987年2月。FDA執(zhí)法程序指南，8-10章FDA法律事務辦公室警告信索引指南，1994年10月GWQAP手冊，第十五章，1991年修訂。藥品生產(chǎn)檢查符合性程序，CP 7356.002“上市批準前藥品工藝驗證要求”，符合性政策指南7132C.08和7125.38, 1993 年8月30日。對藥典所列產(chǎn)品，藥典要求測試的執(zhí)行，符合性政策指南7132.05, 1980年10月發(fā)布美國藥典/國家藥局方(USP

41、 23/NF 18),包括增補本。行業(yè)指南草案-原料藥的生產(chǎn),加工和儲存,1996年9月20日發(fā)布供討論?？?0頁第16頁Office of Regional Operations (ORO)地方運作辦公室(ORO)*Division of Emergency and Investigational Operations, Drug Group (HFC-130), ORO/DEIOTelephone: (301) 827-5653FAX: (301) 443-6919*Division of Field Science (HFC-140), ORO/DFSTelephone: (301) 4

42、43-3007執(zhí)行辦公室(OE)1. Medical Products Quality Assurance Staff (HFC-240), OE/MPQASTelephone: (301) 443-3590Center for Drug Evaluation and Research (CDER)藥物評價與研究中心(CDER)1.對有關產(chǎn)品質(zhì)量，CGMP實施，和原料藥生產(chǎn)工藝驗證的事宜接洽：Foreign Inspection Team, HFD-322Division of Manufacturing and Product Quality, Office of ComplianceTel

43、ephone: (301) 594-0095FAX: (301) 594-2202 or (301) 827-0145法律事務辦公室(ORA)1.有關API取樣方面的問題，接洽：Food and Drug AdministrationForensic Chemistry Center (HFR-MA500)Telephone: (513) 684-3505, FAX: (513) 684-6082Contact either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181)*VII部分一中心的職責見藥品工藝檢查符合性程序,7356.002。附件A這份1991年9月出版的化學原料藥檢查指南列出了在進行原料藥檢查中應檢查的各 種標題/范疇，具體包括以下內(nèi)容：A.檢查總20頁第17頁.建筑